g-диметиламінопропіламід 5-бутил-1,3,4-тіадіазоліл-2-оксамінової кислоти, який проявляє анальгетичну, протизапальну, діуретичну та гіпоглікемічну активність

Изобретение относится к области биологически активных химических соединений, конкретно к gдиметиламинопропиламиду 5-бутил-1,3,4-тиадиазолил-2-оксаминовой кислоты формулы I который обладает анальгетической, противовоспалительной, диуретической и гипогликемической активностью. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения его в качестве средства комплексного действия: анальгетического, противовоспалительного, диуретического и гипогликемического. Целью изобретения является создание веществ, обладающих более широким спектром действия и менее токсичных. Пpимер. g-Диметиламинопропиламид 5-бутил-1,3,4-тиадиазолил-2-оксаминовой кислоты (I). К раствору 2,43г (0,01г-моль) метилового эфира 5-бутил-1,3,4-тиадиазолил-2-оксаминовой кислоты в 15мл этанола прибавляют 1,02г (0,01г-моль) g-диметиламинопропиламина и оставляют на 12 ч при комнатной температуре. Выделившийся осадок отфильтровывают, сушат. Кристаллизуют из этанола. Т.пл. 167 - 168°C. Выход 2,82г (90,1%). Найдено, %: N 22,15; S 10,05, C13H23N5 O2S Вычислено, %: N 22,35, S 10,23; Rf 0,86. ИК-спектр, см -1: 3330, 3020, 2950, 1660, 1585, 1480, 1420, 1240, 1080. Хроматографическая константа Rf определена на пластине Silufol в системе растворителей этанолгексан-хлороформ (1:1:1) и проявлена парами йода. Анальгетическая активность полученного соединения изучена на белых мышах обоего пола массой 18 20г. Всего поставлено 36 опытов. Вещество вводят животным перорально в дозе 44,7мг/кг эквимолекулярной ЭД50 анальгина (ЭД50 анальгина 50мг/кг). Определение анальгетической активности проводят на модели уксусны х корчей. Для этого через 15 мин после введения исследуемого соединения внутрибрюшинно вводят 3%-ный раствор уксусной кислоты в дозе 300мг/кг Соединение формулы I является активным анальгетиком, превышающим по активности анальгин в 1,6 раза, бутадион в 1,9 раза. Противовоспалительную активность соединения формулы І определяли на белых мышах массой 18 - 20г по методике Стрельникова Ю.Е. Воспаление вызывали путем впрыскивания в толщу бедра одной из лопаток 0,1мл 2,5%-ного раствора формалина. Исследуемое вещество вводили внутрижелудочно из расчета 102мг/кг массы животного (доза эквимолекулярна ЭД50, бутадиона 100мг/кг) за 2 ч до инъекции формалина, а затем через 5 и 18 ч после введения флогогенного вещества. О выраженности антиэкссудативного эффекта исследуемого соединения судят по разности в массе воспаленных и невоспаленных лапок опытных групп животных по отношению к контролю. Всего поставлено 72 опыта. Изучение противовоспалительного действия g-диметиламинопропиламида 5-бутил-1,3,4тиадиазолил-2-оксаминовой кислоты проводили в сравнении и параллельно с бутадионом. Последний вводят в дозе 100мг/кг (ЭД50) массы животного также внутрижелудочно. Результаты опытов показали, что противовоспалительная активность нового соединения равна активности бутадиона и даже несколько превосходит ее (см. табл. 1). Мочегонные свойства нового соединения изучали на 12 белых мышах массой 18 - 20г, которым вводили вещество в дозе 177мг/кг (эквимолекулярной дозе диакарба 125мг/кг) внутрижелудочно на фоне водной нагрузки. Одновременно с этим другая группа животных получала диакарб в дозе 125мг/кг с той же водной нагрузкой. В этой дозе диакарб в эксперименте вызывает выраженный диуретический эффект. Объем мочи, выделенный животными за 5 ч, служил показателем мочегонной активности вещества и стандарта. Полученное количество мочи у мышей, как за каждый час, так и за весь опыт пересчитывали на 100г массы животного. Исследования показали, что новое соединение превосходит по активности известных диуретик диакарб на 31% (см. табл. 2). Гипогликемическую активность синтезированного соединения исследовали на кроликах при однократном пероральном введении в сравнении с широко применяемым в медицинской практике бутамидом. Уровень сахара в крови определяли орто-толуидиновым методом через 2, 4, 6, 8, 10 и 24 ч после введения препарата в дозе 58мг/кг, эквимолекулярной дозе бутамида 50мг/кг. Результаты исследований показали, что соединение І в среднем за 24 ч превосходит по активности бутамид и соединение формулы II в 1,3 и 1,9 раза соответственно (см. табл. 2). Остр ую токсичность полученного соединения и стандартных препаратов изучали на белых мышах обоего пола массою 18 - 20г. Исследуемое вещество вводили вн утрижелудочно в дозах 100, 500, 1000, 2000, 2500, 3000 и 5000мг/кг. На каждую дозу брали 6 животных, за которыми вели наблюдение в течение 7 дней. Полученные данные были подвергнуты математическому анализу. Сравниваемые средние величины считали статистически достоверными при P < 0,05. Острая токсичность изученного соединения, рассчитанная по методу пробит-анализа Прозоровского В.Б., меньше, чем у бутадиена, анальгина, бутамида, диакарба и соединения формулы II соответственно в 18; 4; 7; 4,5 и 9 раз. Соединение I обладает несколькими видами активности (анальгетическая, противовоспалительная, диуретическая, гипогликемическая), что значительно расширяет возможности применения его в медицинской практике. Изученное соединение по активности и безвредности значительно превосходит широко применяемые в медицинской практике препараты и структурный аналог соединение формулы II: по анальгетической активности активнее анальгина в 1,6 раза и в 4 раза менее токсичнее его, по анальгетической активности активнее бутадиона в 1,9 раза и в 18 раз менее токсичнее его, противовоспалительная активность равна активности бутадиона и в 18 раз менее токсичнее его, по диуретической активности на 31% активнее диакарба и в 4,5 раза менее токсичнее его, по гипогликемической активности превосходит бутамид и структурный аналог соединение формулы II в 1,3 и 1,9 раза соответственно, являясь менее токсичным в 7 и 9 раз соответственно. Малая токсичность соединения и высокая эффективность как анальгезирующего вещества, обладающего противовоспалительными, диуретическими и гипогликемическими свойствами, делает перспективным создание на его основе безвредного и высокоэффективного ненаркотического анальгетика с противовоспалительной, диуретической и гипогликемической активностью,