Заміщені гідразиди 6-метилбензотіазоліл-2-оксамінової кислоти, які мають анальгетичну, жарознижуючу та діуретичну активність

Изобретение относится к новым биологически активным веществам, конкретно к замещенным гидразидам 6-метилбензотиазолил-2-оксаминовой кислоты, проявляющим анальгетическую, жаропонижающую и диуретическую активность, Целью изобретения является выявление в ряду производных бензотиазолил-2-оксаминовой кислоты соединений с новым сочетанием комплексного биологического действия; анальгетического и жаропонижающего с диуретическим эффектом. Пример 1. Получение ацетилгидразида 6-метилбензотиазолил-2-оксаминовой кислоты (соединение 1). К 2,5г (0,01 моль) гидразида 6-метилбензотиазолил-2-оксаминовой кислоты в 40мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 0,8г (0,01 моль) ацетата натрия и постепенно при перемешивании добавляют 0,78г (0,01 моль) ацетилхлорида. Перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем слегка нагревают и оставляют на ночь. Добавляют равный объем воды, осадок отфильтровывают, высушивают. Вы ход 2,66г (91%), Кристаллизуют из ледяной уксусной кислоты. Соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ледяной уксусной кислоте, диметилформамиде (ДМФА), нерастворимое в воде, спирте. Пример 2, Получение о-нитробензилиденгидразида 6-метилбензотиазолил-2-оксаминовой кислоты (соединение 2). 2,5г (0,01 моль) гидразида 6-метилбензотиазолил-2-оксаминовой кислоты растворяют при нагревании в 50мл ДМФА и прибавляют раствор 1,51г (0,01 моль) о-нитробензальдегида в 10мл ДМФА. Нагревают смесь в течение 20 мин. После охлаждения к раствору прибавляют равный объем воды. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Выход 3,42г (89%). Кристаллизуют из водного ДМФА. Аналогично получают п-нитробензилиденгидразид 6-метилбензотиазолил-2-оксаминовой кислоты (соединение 3). Соединения 2 и 3 представляют собой светло-желтые кристаллические вещества, растворимые в диоксане, ДМФА, не растворимые в воде, спирте, эфире, Строение полученных соединений 1-3 подтверждается данными элементного анализа и ИК-спектров, а индивидуальность контролируется методом тонкослойной хроматографии. Физико-химические свойства соединений 1-3 приведены в табл.1. Анальгетическую активность соединений 1-3 определяли на белых мышах обоего пола массой 18 - 20г, Всего было поставлено 24 опыта для соединения 1 и 48 опытов для соединений 2 и 3. Вещества вводили животным перорально в дозе, эквимолярной ЭД50 анальгина (ЭД50) анальгина 55мг/кг/, т.е. соединение 1 в дозе 45,6мг/кг и соединения 2 и 3 в дозе 59,8мг/кг от массы животного. Определение анальгетической активности проводили на модели "уксусных корчей". Для этого через 1 ч после введения исследуемых соединений внутрибрюшинно вводили 3%-ный раствор уксусной кислоты в дозе 300мг/кг, Эффективность соединений оценивали, по способности уменьшать (в %) количество "корчей" подсчет в течение 20 мин по сравнению с контрольными животными. Изучение жаропонижающей активности проводили на крысах линии Вистар массой 190 - 220г. Об активности судили по способности соединения ослаблять гипертермическую реакцию у крыс, вызванную введением пирогенала внутривенно в дозе 500МПД/кг массы тела (МПД - минимальная переносимая доза). Исследуемые вещества вводили перорально: соединение 1 в дозе 126мг/кг и соединения 2 и 3 в дозе 165мг/кг, эквимолярной 100мг (доза, вызывающая максимальный гипотермический эффект) амидопирина, на фоне максимального повышения температуры через 2 ч после введения пирогенала, Температур у тела измеряли ректально ежечасно в течение 3 ч с помощью электротермометра ТПЭМ-1. Контрольным животным вводили физиологический раствор. Мочегонные свойства изучали на 18 белых мышах массой 18 - 20г, которым внутрижелудочно вводили вещество на фоне водной нагрузки 1мл: соединение 1 в дозе 50мг/кг и соединения 2 и 3 в дозе 65мг/кг, эквимолярной дозе дихлотиазида, в которой он проявляет максимальный диуретический эффект (50мг/кг). Одновременно с этим другая гр уппа животных получала ди хлотиазид в дозе 50мг/кг с той же водной нагрузкой. Объем мочи, выделенной животными за 5 ч, служил показателем мочегонной активности вещества и эталона. Полученное количество мочи, как за каждый час, так и за весь опыт, пересчитывали на 100г массы животного. Остр ую токсичность соединений 1-3 и эталонных препаратов изучали на белых мышах обоего пола массой 18 - 20г. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно в дозах 100, 500, 1000, 2000, 2500 и 3000мг/кг. На каждую дозу брали 6 животных, за которыми вели наблюдение в течение 7 дней. Всего было проведено 30 опытов. Полученные данные были подвергнуты математическому анализу. Сравниваемые средние величины считали статически достоверными при p < 0,05 (р - коэффициент достоверности). Результаты испытаний приведены в табл. 2. Как видно из приведенных данных, новые соединения превосходят известные препараты по анальгетической, жаропонижающей и диуретической активности при более низкой токсичности, что делает их перспективными для создания препаратов с комплексным физиологическим действием.