2-(2-гідрокси-5-бромбензиліден) – 6-метил-2,3-дигідротіазоло-(3,2-a) пуриндіон-3,5, що має діуретичну та нейролептичну активність

Настоящее изобретение относится к новому соединению - 2-{2-гидрокси-5-бромо-бензилиден)-6-метил2,3-дигидротиазоло-[3,2-а]пуриндиону-3,5 (I) формулы Обладающему диуретической и нейролептической активностью, которое может найти применение в медицине. Аналогом заявляемого соединения по Структуре может служить 8Н-5-гидрокси-2,3-дигидротиазоло [3,2-а]пурин, обладающий противовирусной и иммуномодулирующей активностью (Евр.пат. 0073490, Изобр. в СССР и за рубежом. - 1984. - №1. - С.35) По действию заявляемое соединение сравнивалось с эуфиллином и аминозином. Заявляемое соединение от аналога по структуре отличается наличием заместителей во 2 и 6 положении молекулы. Кроме того, у заявляемого соединения, в отличие от аналога, в 3 и 5 положениях находятся карбонильные группы. Задачей изобретения является создание новых соединений пуринового ряда, обладающих диуретической и нейролептической активностью при более низкой токсичности и более высокой активности. Указанная задача решается получением заявляемого соединения реакцией (6-гидрокси-7-метилпуринил2) тиоуксусной кислоты с 5-бромосалициловым альдегидом в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия и уксусного ангидрида. Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, без запаха, горького вкуса, растворимое в уксусной кислоте и ДМФА. ЛД50 заявляемого соединения 2170,0+ +39,7 мг/кг. Соединение в дозе 108,5 мг/кг увеличивает диурез белых крыс на 36,8% по сравнению с контролем. В дозе 217,0 мг/кг увеличивает продолжительность этаминал-натриевого сна на 65,1% по сравнению с контролем. По активности заявляемое соединение превосходит эуфиллин и амиина-зин - эталоны сравнения. Пример 1. Постадийный синтез заявляемого соединения (1). А. Получение (6-гидрокси-7-метилпури-нил-2)тиоуксусной кислоты. Смесь 9,2 г(0,05 моля) 6-гидрокси-7метил-2-хлорпурина, 5,25 г (0,05 моля) Na2CO3, 3,68 мл (0,053 моля) тиоуксусной кислоты в 50 мл ДМФА кипятят 2,5 часа. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают изо-пропано-лом, растворяют в 100 мл воды, подкисляют концентрированной НСІ до рН-6. Через сутки осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют из воды. Получают 6,0 г (45,8%) вещества с т.пл. 251-253°С. Найдено, %: С 39-68; Η 3,49; N 23,10; S 13,00. Брутто-формула - C8H8N4O3S1. Вычислено, %: С 39,99; Η 3,36; N 23,32; S 13,3. Б. Получение 2-(2-гидрокси-5-бромобен-зилиден)-6-метил-2,3-дигидротиазоло-[3,2-а]-пуриндион-3,5 (I). Смесь 0,6 (0,0025 моля) (6-гидрокси-7-метилпуринил-2-)тиоуксусной кислоты, 0,5 г (0,0025 моля) 5бромосалици-лового альдегида, 1 г ацетата натрия, 10 мл СН3СООН (лед) 5 мл (СН3СО)2 кипятят 20 минут, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют из ДМФА. Получают 0,98 г (96,7%) вещества с т.пл. 304-305°С. Найдено, %: С 44,13; Η 2,50; Вr 19.54; N 13,79; S 7,75. Брутто-формула – C15H9Br1N4O3S1. Вычислено, %: С 44,46; Η 2,24; Вr 19,72; N 13,83; S 7,91. ПМР-спектр (растворитель CF3COOH, стандарт - ГМДС, d-шкала): 8,57 (С7-Н); 8,10 (СН=С) 6,78-7.55 (СНаром.); (Ne-СНз) -3-83 м.д. Пример 2. Биологическая активность соединения 1. В результате проведения первичного фармакологического скрининга в опытах на лабораторных животных установлено, что заявляемое соединение обладает диуретической и нейролептической активностью. A. Острую токсичность заявляемого соединения (ЛДбо) определяли в опытах на белых мышах массой 2025 г. Соединение вводили внутрибрюшинно в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной тви-ном-80. Результаты обрабатывались по методу Кербера. ЛДбо заявляемого соединения составляет 2170,0 + 39,7 мг/кг. Б. Влияние описываемого соединения на мочевыделительную функцию почек изучалось в опытах на интактных белых крысах-самцах линии В иста ρ массой 200-280 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80, в дозе, равной 1/10 ЛД50 и 1/20 ЛД50 - 217 и 108,5 мг/кг двум группам животных (по 7 крыс в каждой). Эталоном сравнения служил эуфиллин -диуретик ксантинового ряда, который вводили в дозе 100 мг/кг третьей группе животных. Четвертая группа животных была контрольной. Исследования показали, что заявляемое соединение в дозе 217,0 мг/кг увеличивает диурез на 4,0% по сравнению с контролем, а в дозе 108,5 мг/кг соединение увеличивает диурез на 36,8% по сравнению с контролем. Эуфиллин увеличивает диурез на 17,5% по сравнению с контролем. B. Изучение нейротропной активности описываемого соединения проводили на 4-х группах животных (по 7 крыс линии Вистар массой 230-270 г в каждой группе). Крысам первой группы внутрибрюшинно вводили этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг (контроль). Крысам 2-1 группы внутрибрюшинно в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80, вводили соединение 1 в дозе217,0 мг/кг, а спустя 30 минут этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг. Аналогично крысам 3-й группы вводили соединение 1 в дозе 108,5 мг/кг, а затем этаминал-натрий. Эталоном сравнения служил аминазин, который вводили крысам 4 группы в дозе 5 мг/кг. О продолжительности этаминал-натриевого сна судили по времени, в течение которого животные находились в боковом положении, т.е. с момента утраты рефлекса переворачивания. Установлено, что в дозе 217,0 мг/кг заявляемое соединение увеличивает продолжительность сна белых крыс на 65,1%, а в дозе 108,5% - увеличивает продолжительность сна на 47,0% по сравнению с контролем. Аминазин удлиняет продолжительность сна на 34,3% по сравнению с контролем. Таким образом, заявляемое соединение превосходит эуфиллин по диуретическому действию в 2,1 раза (доза - 108,5 мг/кг), по нейролептическому действию превосходит аминазин в 1,9 раза (доза 217,0 мг/кг). Кроме того, заявляемое соединение менее токсично, чем эуфиллин (194 мг/кг – ЛД50) и аминазин (ЛД50 - 51 мг/кг). Благодаря своим свойствам, заявляемое соединение расширяет арсенал средств, воздействующих на живой организм, и может найти применение в практической медицине.