Етиловий ефір (8-бензил-1-метил-6,7-дигідроімідазо [1,2-f] ксантиніл-3) оцтової кислоти, що має діуретичну та аналептичну активність

Настоящее изобретение относится к новому соединению - этиловому эфиру (8-бензил-1-метил-6,7дигидроимидазо [1.2-т]ксантинил-3) уксусной кислоты (1) формулы обладающему диуретической и аналептической активностью, которое может найти применение в медицине в качестве аналептического и диуретического средства. Аналогом по структуре заявляемого соединения является 1-метил-3-н-гексил-8-фенил-6,7дигидроимидазо [1,2-f]ксантин, обладающий антидиуретической и нейролептической активностью [Авт.св. СССР г± 1405280] По действию заявляемое соединение сравнивалось с эуфиллином и кофеином. Заявляемое соединение от аналога по структуре отличается наличием в положении 3 молекулы не гексильного радикала, а этоксикарбонилметильного и наличием в 8 положении не фенильного, а бензильного радикала. Задачей изобретения является создание новых соединений ксантинового ряда, обладающих диуретической и аналептической активностью при более низкой токсичности и более высокой активности. Указанная задача решается получением этилового эфира (8-бензил-1- метил-6,7-ди-гидроимидазо[1,2f]ксантинил-3) уксусной кислоты путем взаимодействия З-метил-8-6ензил-6,7-дигидроимидазо[1,2-f]ксантина с этиловым эфиром моноиодуксусной кислоты. Исходный 3-метил-8-бензил-6,7-дигидроимидазо[1,2-f]ксантин синтезирован с выходом 67% реакцией 3-метил-7-b-бром-этил-8-бромксантина с избытком бензиламина в кипящем ДМФА в течение 6 часов. Соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в изопропаноле, диоксане, ДМФА, ДМСО. Сравнительная характеристика биологической активности и токсичности заявляемого соединения представлена в таблице. Пример 1. Постадийный синтез заявляемого соединения (1). А. Получение 3Н-1-метил-8-бензил-6,7-дигидроимидазо[1,2-f] ксантина. Смесь 7,0 г (0,02 моля) 8-6ром-7b-бромэтил-3-метил-ксантина, 6,6 мл (0,06 моля) бензиламина кипятят в 60 мл ДМФА в течение 6 часов. Фильтруют в кипящем виде, фильтрат разбавляют водой до 300 мл, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют из н-пропанола. Получают 4,0 г (67%) вещества с т.пл. 273-275°С. Найдено, %: С 60,4; Н 5,3; N 23,3. Брутто-формула - C15H15N5O2. Вычислено, %: С 60,6; Н 5,1; N 23,6. ПМРспектр (растворитель -CF3COOH, стандарт - ГМДС, (d-шкала): 6,83 (СНаром.), 4,20 (СН2-Рh); 3,83 (CH2-N5,8); 3,13 (N1-CH3). Б. Получение этилового эфира (1-метил-8-бензил-6,7-дигидроимидазо [1,2-f]ксантинил-3) уксусной кислоты (1). Смесь 8,9 г (0,03 моля) 3Н-1-метил-8-бензил-6,7-дигидроимидазо[1,2-f]ксантина, 7,2 мл (0,06 моля) этилового эфира моноиодуксусной кислоты, 4,14 г (0,03 моля) безводного К2СО3 кипятят 5 часов в 100 мл ДМФА. В кипящем виде фильтруют, фильтрат разбавляют водой до 500 мл, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют из изопропанола. Получают 9 г (39%) вещества с т.пл.200-202°С. Найдено, %: С 59,25; Н 5,95; N 18,50. Брутто-формула - C19H21N5O4. Вычислено, %: С 59,52; Н 5,52; N 18,27. ПМР-спектр (растворитель - CF3COOH, стандарт - ГДМС, (d-шкала); 7,01 (СНаром.); 4,54 (СН2N3); 4,34 (CH2-Ph); 3,93 (CH2-N5,8); 3,08 (СН2-О); 3,27 (N1-CH3); 0,90 (С-СН3). Пример 2. Биологическая активность соединения 1. В результате первичного фармакологического скрининга в опытах на лабораторных животных установлено, что заявляемое соединение обладает диуретической и аналептической активностью. A. Острую токсичность заявляемого соединения (ЛД50) определяли в опытах на белых мышах массой 2025 г. Соединение вводили внутрибрюшинно в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80. Полученные результаты обрабатывались по методу Кёрбера. ЛД50 заявляемого соединения составляет 232,5±15,3 мг/кг. Б. Влияние описываемого соединения на мочевыделительную функцию почек изучалось в опытах на интактных белых крысах-самцах линии Вистар массой 100-150 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80, в дозе, равной 1/10 ЛД50 (23,3 мг/кг). Эталоном сравнения служил эуфиллин - диуретик ксантинового ряда, который вводили в дозе 100 мг/кг. Исследования показали, что заявляемое соединение в изучаемой дозе увеличивает диурез на 43,2% по сравнению с контролем, эуфиллин - на 17,8% по сравнению с контролем. B. Изучение аналептической активности описываемого соединения проводили на 3-х группах животных (по 7 белых крыс линии Вистар массой 100-150 г в каждой группе). Крысам первой группы внутрибрюшинно вводили этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг (контроль). Крысам второй группы внутрибрюшинно в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80, вводили соединение 1 в дозе 23,3 мг/г (1/10 ЛД50), а спустя 30 минут - этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг. Эталоном сравнения служил кофеин, который вводили крысам 3-й группы в дозе 5 мг/кг. О продолжительности этаминал-натриевого сна белых крыс судили по времени, в течение которого животные находились в боковом положении, т.е. с момента утраты рефлекса переворачивания. Установлено, что в изучаемой дозе заявляемое соединение уменьшает продолжительность сна на 36,3% по сравнению с контролем. Кофеин уменьшает продолжительность сна на 19,9%. Таким образом, заявляемое соединение превосходит эуфиллин по диуретическому действию в 2,4 раза, по аналептическому действию превосходит кофеин в 1,8 раза. Заявляемое соединение менее токсично, чем эуфиллин (194 мг/кг - ЛД50) и кофеин (100 мг/кг – ЛД50). Благодаря своим свойствам, заявляемое соединение может найти применение в практической медицине.