Дибензиламід малонової кислоти, який проявляє протисудомну активність

Винахід відноситься до фармації, а саме до нових хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема до дибензиламіду малонової кислоти з протисудомною активністю. Епілепсія - одне з самих розповсюджених проявів патології нервової системи (від 30 до 50 випадків на 10тис населення). Це хронічне захворювання, яке потребує систематичного довгого лікування (роки), що далеко небезпечно для організму. Фармакотерапія епілепсії, незважаючи на вагомі досягнення в останні роки, далека до досконалості. В зв'язку з цим, однією з актуальних проблем є створення нових високоефективних, швидко викликаючих достатньо довгий ефект (24 години і більше), володіючих мінімальною побічною дією, нетоксичних і невикликаючих залежність, діючих при пероральному прийомі і дешевих препаратів. Відомий засіб фенобарбітал, що є за своєю структурою циклічним імідом малонової кислоти, є найближчим аналогом до заявленої сполуки за дією та хімічною структурою (М.Д. Машковский. Лекарственные средства.2002.-Т.1.-С.36-37): H N O С С O С N H С O C2 H5 C6 H5 Фенобарбітал проявляє поряд зі снодійною дією протисудомний ефект. До недоліків фенобарбіталу відносяться загальне пригнічення, тривала сонливість, ністамг, атаксія. Завдання винаходу є синтез нової хімічної сполуки з протисудомною активністю. Завдання вирішується шляхом синтезу дибензиламіда малонової кислоти загальної формули CH2-NH-CO-CH2-CO-NH-CH2 який проявляє протисудомну активність. Заявлену сполуку одержують наступним шляхом: діетиловий ефір малонової кислоти нагрівають з бензиламіном. Потім реакційну суміш охолоджують, виливають в підкислену воду. Перекристалізують без етанолу. Одержують дибензиламід малонової кислоти - безкольорові пластинки з температурою плавлення 139-140°С. Брутто-формула C17H19N2O 2. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. 76мл 0,5моль діетилового ефіру малонової кислоти нагрівали на протязі 6 годин з 125мл 1моль бензиламіна. Потім реакційну суміш охолоджували, виливали в підкислену НСl (рН5) воду. Перекристалізували із етанолу. Ви хід цільового продукту 96%. Приклад 2. Протисудомну активність заявленої сполуки вивчали у досліді на моделі фармакологічного кіндлінга. Кіндлінг є моделлю процесу формування судомної активності в досліді і розшифровується як хронічний вплив шляхом стимуляції електричним током мозкових структур або введенням епілептогенів. Ця модель є найбільш адекватною моделлю епілепсії людини. В досліді кіндлінг формувався шля хом введення епілептогена - бемегріда на протязі 30 днів. Досліди проводили на щурах лінії Вістар вагою 180-200г, тварини були розділені на 4 групи. Дві дослідні групи одержували дибензиламід малонової кислоти дозою 25мг/кг (перша група) і 50мг/кг (друга група). Тварини третьої групи одержували препарат порівняння фенобарбітал у дозі 24мг/кг, четверта гр упа була контрольною. Через 30 хвилин після ін'єкції дибензиламіда малонової кислоти та препарату порівняння фенобарбіталу тваринам дослідних гр уп вводили внутрішньочеревну бемегрід. Контрольній групі вводили тільки бемегрід в дозі 10мг/кг. Інтенсивність судом оцінювали у балах за шкалою: 1 - здригування або кивання головою, 2 - одиночні клонічні судоми всього тіла, 3 - серії клонічних судом всього тіла і клонус передніх лап, 4 - клоніко-тоничні судоми з підйомом на задні лапи (поза кенгуру), 5 - поодинокі клоніко-тонічні судоми з паданням тварини на бік і фазою тонічної екстензії, 6 - повторні серії клоніко-тонічних судом або гибель тварини. Дослід проводили протягом 30 днів. Ступінь протисудомної активності оцінювали щодня за балами. Критерієм протисудомної активності вибрані середні значення балів. Результати досліду приведені в таблиці 1. Таблиця 1 Протисудомна активність дибензиламіда малонової кислоти при бемегрідовому кіндлінзі у порівнянні з фенобарбіталом Тривалість досліду, дні 30 Протисудомна активність, бал Дибензиламід малонової Дибензиламід малонової Фенобарбітал кислоти 25мг/кг кислоти 50мг/кг 24мг/кг 1,8±0,08 1,4±0,08 1,6±0,07 Контроль 2,6±0,06 Як видно із таблиці 1, Дибензиламід малонової кислоти проявляє проти-судомну активність при бемегрідовому кіндлінзі в дозах 25мг/кг та 50мг/кг. У дозі 25мг/кг заявлена сполука проявляє протисудомну активність на рівні препарату порівняння фенобарбіталу, а у дозі 50мг/кг - перевищує протисудомну активність препарату порівняння. Заявлена сполука дибензиламід малоново'! кислоти проявляє виражену протисудомну активність, одержується за доступною технологією, може бути одержана у промислових умовах з використанням стандартного обладнання, доступних екологічно безпечних реактивів, має 96% вихід, у синтезі дибензиламіда малонової кислоти використовуються вітчизняні субстанції.