2′-хлоранілід 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти, який проявляє нейролептичну , антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну та діуретичну активність

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до синтезу нових індивідуальних хімічних сполук у ряду дикарбонових кислот з нейролептичною, антигіпоксичною, протизапальною, анальгетичною та діуретичною активністю. Психоседативні засоби широко використовуються у неврологічній практиці, хірургії. Вони регулюють психологічні функції, емоційний стан та поведінку людини. При застосуванні нейролептиків може виникнути безсоння, підвищена збудливість і неспокій, страх, головний біль. Можлива біль у животі, висипи на шкірі. При тривалому прийманні можуть виникати затримка сечі, атонія кишечнику. У період лікування можуть спостерігатися набряки, а також інші ускладнення. Тому розробка нових нейролептичних засобів з багатоспрямованою дією та з мінімальними побічними ефектами є актуальною проблемою сучасної медицини. Відомі лікарські засоби з окремими видами фармакологічної активності: нейролептичний засіб аміназин, засіб з антигіпоксичною дією окси-бутірат натрію, засоби з протизапальною та анальгетичною дією диклофенак натрію і анальгін, засіб з діуретичною активністю гіпотіазід (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1997. - T.1. - С.49, 106, 172, 161, 484). Головним недоліком препаратів порівняння є серйозні побічні ефекти, серед яких безсоння, підвищена збудливість і неспокій, страх, головний біль, біль у животі, висипи на шкірі, затримка сечі, атонія кишечнику, набряки (аміназін), гіпокалімія (оксибутірат натрію, гіпотіазид), ерозійно-виразкові ураження і кровотеча у травному тракті (диклофенак натрію), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін), гіпохлоремія (гіпотіазид) тощо. Найближчим за хімічною структурою до заявленої сполуки є діетиламід 4-хлорбензолсульфанілсукцинамілової кислоти (А.С. СССР №1254690, МКИ С07С143/78, A61K31/18. По заявке №3799509. Заявл. 18.07.84. Зарег.: Госреестре изобретений СССР 1.05.86.), який проявляє нейролептичну та антигіпоксичну активність. Недоліком прототипу є відносно вузький спектр фармакологічної активності, відносно висока токсичність, а також багатостадійний синтез, що впливатиме на його трудомісткість та собівартість. В основу винаходу постановлене завдання створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну та діуретичну активність при низькій токсичності і може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм: розчинів для парентерального використання, таблеток, капсул, м'яких лікарських засобів тощо. Задача, що поставлена, вирішується шляхом одержання індивідуальної хімічної сполуки 2'-хлоранілід 4,6дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти, загальної формули COOH Cl NHCO(CH2) 2CONH Cl Cl , який проявляє нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, альгетичну та діуретичн у активність. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією N-іміду 2-хлорсукцинанілової кислоти та 2-аміно-3,5дихлорсукцинанілової кислоти в еквімолекулярних співвідношеннях в середовищі безводного діоксану. 2'-хлоранілід 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти - це кристалічна речовина, розчинна в діоксані, ацетоні, діметилформаміді (ДМФА), діметилсульфоксиді (ДМСО), не розчинна у воді, гексані. Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та ІЧ-спектрів, а індивідуальність - методом хроматографії у тонкому шарі сорбенту. Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1: Заявлену речовину одержували наступним чином - до 2,28г (0,01моль) 2'-хлорсукцинанілової кислоти додавали 1,4г (0,02моль) тіонілхлориду і кип'ятили 15 хвилин. Надлишок тіонілхлориду відганяли і після охолодження реакційну суміш змішували із розчином безводного діоксану (10мл), в якому знаходилися 2,06г (0,01 моль) 2-аміно-3,5-дихлорбензойної кислоти та 0,7мл (0,01моль) тріетиламіну, та залишали на 3 години, після чого розводили водою. Осад, відфільтровували, сушили. Вихід 3,57г 86%. Т. плавлення 176-179°С С17Н13Сl3N2O 4 М.м. 415,653 Знайдено: С, % 49,05, N, % 6,81, Н, % 3,19 Вираховано: С, % 49,12, N, % 6,74, H, % 3,15 ІЧ-спектр у КВг, см -1: 3490, 3378, 3080, 1686, 1680, 1668, 1652, 1610, 1569, 1423, 1221, 1095, 1075, 878. Rf=0,77 (ацетон - гексан 1:1). Rf=0,47 (ацетон - гексан - етанол 40:10:1). Приклад 2: Вивчення нейролептичної активності заявленої сполуки, сполуки за прототипом та аміназину проводили на щурах лінії Вістар вагою 160-180г. Першій групі тварин вводили 2'-хлоранілід 4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти (І) у дозі 5мг/кг. Щурам другої групи вводили діетиламід 4-хлорбензолсульфанілсукцинамілової кислоти (II) у дозі 5мг/кг, а третій групі аміназин у аналогічній дозі. Критеріями оцінки були обрані: тривалість наркотичного сну та токсичність - ДЛ50 (доза середня смертельна) статистично розрахована доза речовини, введення якої викликає загибель 50% стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження. Результати вивчення нейролептичної активності та токсичності заявленої сполуки (І), прототипу (II), та аміназину наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення нейролептичної активності та токсичності 2'-хлораніліду 4,6-дихлор2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та аміназину Сполука І Доза, мг/кг 5,0 Довготривалість наркотичного сну, % 180,4 ДЛ50, мг/кг 874,0 II Аміназін 5,0 5,0 140,3 140,6 465,0 51,0 Дані таблиці 1, свідчать, що сполука І за нейролептичною дією перевищує активність аміназину на 39,8%, а прототипу на 40,1%. Заявлена сполука (І) у 1,87 рази менш токсична прототипу (П) та 17,14 рази ніж аміназин. Приклад 3: Антигіпоксичну активність 2'-хлоранілід 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та оксибутірату натрію вивчали у дослідах на щурах вагою 160-180г в умовах гострої гіпобаричної гіпоксії за стандартною моделлю. Критеріями оцінки слугували час загибелі стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження та ДЛ50. Результати вивчення антигіпоксичної активності та гострої токсичності заявленої сполуки (І), прототипу (II), та оксибутірату натрію наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вивчення антигіпоксичної активності та токсичності 2'-хлораніліду 4,6-дихлор2-карбоксисукцінанілової кислоти (І), прототипу (II) та оксибутірату натрію Сполука І II Оксибутірат натрію Доза, мг/кг 5,0 46,5 100,0 Довготривалість життя тварин, % 232,6 134,0 300,0 ДЛ50, мг/кг 874,0 465,0 233,0 За антигіпоксичною дією сполука (І) є більш активною ніж сполука за прототипом (II) і оксибутірат натрію, тому що у дозі меншій в 9,3 рази ніж прототип (II), в 20 раз ніж оксибутірат натрію проявляє виражений ефект та за показником токсичності в 1,9 рази менш токсична ніж прототип (II), в 3,75 рази ніж оксибутірат натрію. Приклад 3: Вивчення протизапальної активності сполуки (І) проводилось на моделі карагенінового набряку у білих лабораторних мишей масою 18-22г. Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 2'-хлораніліду 4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та диклофенаку натрію наведені у таблиці 3. Критеріями оцінки були обрані: ДЕ50 (доза середня ефективна) - кількість речовини, яка викликає певний ефект у 50% стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження; ДЛ50, терапевтичний індекс - відношення середньої смертельної дози до середньої ефективної дози речовин; терапевтичний індекс за диклофенаком натрію - відношення терапевтичного індексу речовини, що вивчається до терапевтичного індексу диклофенаку натрію. Таблиця 3 Протизапальна активність та токсичність 2'-хлораніліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та диклофенаку натрію Сполука ДЕ50, мг/кг ДЛ50, мг/кг ТІ=ДЛ 50/ДБ50 Відносний ТІ по диклофенаку натрію І 6,4 874 136,56 3,01 II 16,0 465,0 29,06 0,64 Диклофенак натрію 8,0 363 45,38 1,0 Як видно із таблиці 3, сполука І має виражену протизапальну активність, за широтою терапевтичного ефекту перевищує диклофенак натрію у 3,01 рази. Прототип (II) значної протизапальної дії не виявляє. Приклад 4: Вивчення анальгетичної активності сполуки І, прототипу II та анальгіну проводили на моделях «гарячої пластинки» на білих щурах масою 180-220г. Результати вивчення анальгетичної активності та токсичності (І) 2'-хлораніліду 4,6-дихлорсисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та анальгіну наведені у таблиці 4. Як і у попередньому прикладі як критерії оцінки активності прийняті ДЛ50; ДЛ50, терапевтичний індекс; терапевтичний індекс за анальгіном - відношення терапевтичного індексу речовини, що вивчається до терапевтичного індексу анальгіну. Таблиця 4 Анальгетична активність та токсичність 2'-хлораніліду 4,6-дихлор2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та анальгіну Сполука І II Анальгін ДЕ50, мг/кг 11,4 5,0 55,0 ДЛ50, мг/кг 874 465,0 1197 ТІ=ДЛ50/ДЕ 50 76,67 21,76 Відносний ТІ По анальгіну 3,52 1,0 Як видно за даними таблиці 4, сполука, що заявляється (І), за широтою терапевтичної дії перевищує анальгін у 3,52 рази. Прототип даної активності не проявляє. Приклад 5: Вивчення діуретичної активності проводилось за методом Е.Б. Берхіна на білих щура х лінії Вістар 120-160г. Кожна дослідна група складалась із 7 тварин. В якості препаратів порівняння використовували сполуку за прототипом (II) та гіпотіазид. Сполуку І, II та гіпотіазид вводили у дозі 50 мг/кг. Сечу збирали на протязі 4 годин. Результати вивчення діуретичної активності заявленої сполуки та гіпотіазиду описані у таблиці 5. Таблиця 5 Діуретична активність та токсичність 2'-хлоранілід 4,6-дихлор2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та гіпотіазиду Сполука 1 I II Гіпотіазид Доза, мг/кг 2 50,0 5,0 50,0 Активність, % 3 279,9 212 ДЕ50, мг/кг 4 874 74,0 Як видно за даними таблиці 5 сполука (І) за діуретичним ефектом перевищує дію гіпотіазид у 1,32 рази при меншій токсичності. Прототип даної активності не виявив. Дослідженим шляхом доведено, що заявлена сполука перевищує за нейролептичною дією аміназин, антигіпоксичною оксибутірат натрію та сполуку за прототипом, а також на відміну від останньої проявляє протизапальну, анальгетичну дію, що перевищує диклофенак натрію та анальгін, має діуретичну дію і є суттєво менш токсичною, ніж зазначені відомі засоби. Таким чином, заявлено сполуку з високою нейролептичною, антигіпоксичною, протизапальною, анальгетичною та діуретичною активністю, при низькій токсичності. Заявлена сполука може знайти застосування у психіатричній практиці при лікуванні психозів; у хірургічній практиці для нейролептанальгезії, потенціювання дії наркотичних, анальгетичних, снодійних засобів, мало вираженого анальгетичного ефекту при непорожнинних малотравматичних операціях із збереженням спонтанного дихання, для вводного і базисного наркозу в хірургії, акушерстві, гінекології, особливо у хворих, що знаходяться у стані гіпоксії, у дитячій хірургії, при проведенні наркозу у осіб похилого віку. Наявність протизапальної та анальгетичної дії дає можливість використовувати речовину при лікуванні нейродерматозів, гіпертермії, що стійка до антипіретиків. Присутність діуретичного ефекту дозволяє позбавитись можливої затримки сечі у сечовому міхурі. При синтезі заявленої сполуки використовуються доступні реактиви, дозволені у фармацевтичній практиці, нешкідливі для довкілля. Речовина проста у технологічних дослідженнях, відтворенні у промислових умовах, є стійкою, що підвищує термін зберігання, а також має широку фармакологічну активність. Перелічені фактори дозволяють рекомендувати субстанцію для розробки високоефективних лікарських засобів.