Циклогексиламід 2-(1,3-бензотіазоліл)амід сукцинової кислоти, який проявляє антигіпоксичну, протизапальну і діуретичну активність та нормалізує енергетичний обмін

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до гетериламідів сукцинової кислоти і може бути використаний в якості біологічно активної субстанції з антигіпоксичною, протизапальною та діуретичною активністю. Найближчим аналогом за структурою та дією до заявленої сполуки є мексідол [Кузнецов Н.А., Родоман Г.В., Лаберко Л.А., Игнатенко С.Н., Коротаев А.Л., Мальгина Н.В., Сумеди И.Р. Методические рекомендации по применению препарата мексидол в комплексном лечении больных с острым панкреатитом. - М.: Росс. гос.мед.универс. - 2003. - С.5-8]. За хімічною структурою мексідол є похідним 3-оксипіридину, має сіль янтарної кислоти (сукцинат) та відноситься до групи синтетичних антигіпоксантів. Мексідол має широкий спектр фармакологічної активності (антигіпоксичну, антиоксидантну, протиішемічну та ін.) й ефективний при різних видах гіпоксії. Завдяки широкому спектру фармакологічних ефектів мексідол впливає на основні ланки патогенезу різних захворювань, пов'язаних із процесами вільно-радикального окислення і киснезалежними патологічними станами, тому його застосовують при гострих порушеннях мозкового кровообігу, дисциркуляторній енцефалопатії, вегетососудинній дистонії, атеросклеротичних порушеннях функцій мозку, при інших станах, які супроводжуються гіпоксією тканини [Лукьянова Л. Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы 3оксипиридина мексидола // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1993. - T.115, №3. - C.259260]. До недоліків відомого засобу можна віднести появу у деяких хворих нудоти та сухості у роті, його протипоказаннями є порушення функцій печінки та нирок, а також наявність в анамнезі алергії до піридоксину [Машковский В.Д. Лекарственные средства: В 2т. Т.2. - 14-е изд. перераб. испр. и доп. - М.:ООО «Издательство Новая Волна», 2002. - С.186-187.]. Завданням винаходу є одержання нового нетоксичного засобу з антигіпоксичою, протизапальною і діуретичною активністю та здатністю нормалізації енергетичного обміну. Поставлене завдання вирішується шляхом одержання нової індивідуальної сполуки циклогексиламід 2-(1,3бензотіазоліл)аміду сукцинової кислоти загальної формули яка проявляє антигіпоксичну, протизапальну і діуретичну активність та нормалізує енергетичний обмін. Заявлену сполуку одержують шляхом взаємодії (0,01моль) N-2(1,3-бензотіазоліл) сукциніміду і (0,01моль, 98г) циклогексиламіну та 30мл ацетону, суміш кип'ятять 30 хвилин зі зворотним холодильником. Осад, який випадає, фільтрують та сушать. Вихід 262,3г, 79% кристалізують із оцтової кислоти. Тпл. 196-1980. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. Антигіпоксичну активність заявленої сполуки з умовною назвою „тіазоліламідетан" досліджували при моделюванні гострої гіпоксичної гіпоксії, яку відтворювали, розміщуючи тварин у гермокамері обсягом 250мл, та оцінювали за тривалістю життя тварин. Досліди проводили на білих нелінійних мишах-самцях масою 20 ± 2г. Тіазоліламідетан і препарат порівняння мексідол вводили у вигляді водяного розчину чи тонкодисперсної водяної суспензії, стабілізованої твіном-80 внутрішньочеревно однократно в дозі, еквімолярній дозі мексідолу (ЕД50 мексідолу=100мг/кг чи 392,1мкмоль/кг) за 30 хвилин до початку експерименту. Кожну досліджувану речовину вивчали на шести тваринах. Контрольні тварини аналогічним шляхом одержували ізотонічний розчин натрію хлориду і твін-80. Результати експерименту наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення антигіпоксичної активності тіазоліламідетану у порівнянні з мексідолом Предмет дослідження Тіазоліламідетан Мексідол Контроль Доза, мкмоль/кг внутрішньочеревно 392,1 392,1 — Тривалість життя тварин, що загинули в умовах гіпоксичної гіпоксії % до контролю хв. (М ± m) 264,7 97,01 ± 2,03 242,8 91,20 ± 1,30 — 26,6 ± 1,21 Отримані дані свідчать про те, що антигіпоксична активність тіазоліламідетану складає 264,7% по відношенню до контролю та перевершує препарат порівняння на 21,9%. Експериментальні дані, які отримані при подальшому дослідженні тіазоліламідетану на різних видах гострих і хронічних видів гіпоксії, дозволили встановити, що його антигіпоксична активність обумовлена здатністю стабілізувати клітинні мембрани, поліпшувати доставку кисню тканинам та зменшувати чутливість тканин до його недоліку, оптимізувати тканинне дихання в умовах кисневого дефіциту, нейтралізувати продукти метаболічного ацидозу, посилювати гемоглобіноутворювання і збільшувати кількість еритроцитів. Приклад 2. Протизапальну активність встановлювали шляхом дослідження антиексудативного та анальгетичного ефектів тіазоліламідетану. Антиексудативний ефект вивчали на моделі гострого карагенінового запалення, субплантарним введенням в одну з лапок миші 0,05мл 1% розчину карагеніну. Тіазоліламідетан та препарат порівняння вольтарен вводили у шлунок однократно у вигляді водного розчину або тонкодисперсної водної суспензії, стабілізованої твіном-80, за одну годину до моделювання запалення в дозах, еквімолярних ефективній дозі препарату порівняння вольтарену (EД50=8мг/кг або 26мкмоль/кг). Контрольна група тварин отримувала розчин натрію хлориду і твін-80 у відповідних дозах. Ефект кожної речовини, яку досліджували, вивчали на шести тваринах. Антиексудативну дію речовини оцінювали по здатності інгибувати розвиток набряку лапок у мишей до моменту максимального його прояву у тварин (через 3 години після введення карагеніну). Антиексудативний ефект досліджуваних субстанцій розраховували у відсотках стосовно контролю за формулою: (V - Vзе ) ´ 100 A = 100% - ое Vон - Vзк де A - антиексудативна дія, %; V ое - об'єм набряклої лапки в експерименті; V зе - об'єм здорової лапки в експерименті; V он - об'єм набряклої лапки в контролі; V зк - об'єм здорової лапки в контролі. У всіх експериментах об'єм лапок визначали в % до контролю. Анальгетичний ефект досліджували на експериментальній моделі "гарячої пластини", що дозволяє оцінювати здатність досліджуваних речовин підвищувати поріг больової чутливості в порівнянні з контролем. Досліди проводили на білих нелінійних мишах масою 20 ± 2г. Заявлену сполуку та препарат порівняння анальгін вводили перорально за одну годину до експерименту в дозах, еквімолярних ефективній дозі анальгіну (EД50=55мг/кг або 156мкмоль/кг). В якості подразника використовували укріплену в ультратермостаті металеву пластину з t=54,60C, на яку розміщували тварину та спостерігали за її поведінкою (облизування лапок, виплигування, писк). Обчислювали час відповідної реакції в сек. Визначення змін початкового порогу больової чутливості експериментальних тварин (по шість тварин) порівнювали з контролем та виражали в % за формулою: DTe - DTk AA = ´ 100% DTk де AA - анальгетична активність, %; DTo - різниця в латентному періоді відповідної реакції в групі експериментальних тварин "до" і "після" уведення потенційних ненаркотичних анальгетиків; DTk - різниця в латентному періоді відповідної реакції в групі експериментальних тварин "до" і "після" уведення подразника. Показники протизапальної активності тіазоліламідетану наведені у таблицях 2 і 3. Таблиця 2 Вивчення антиексудативного ефекту тіазоліламідетану у порівнянні з вольтареном Приріст об’єму лапки Пригнічення запального через 3 години, мм (M ± m) набряку, % від контролю (А) Вольтарен 26,0 51,1 0,21 ± 0,064 Тіазоліламідетан 26,0 53,8 0,198 ± 0,06 Примітки: результати, які отримані в контролі прийняті за 100%. Досліджувана сполука Доза, мкмоль/кг Таблиця 3 Вивчення анальгетичного ефекту тіазоліламідетану у порівнянні з анальгіном Досліджувана сполука Доза, мкмоль/кг Тіазоліламідетан 156,0 Контроль — Анальгін 156,0 Примітки: 1. результати, які отримані в контролі прийняті за 100%; 2. * р