Гідроксіамід 4-бромбензолсульфогідразиду малонової кислоти, який проявляє протизапальну та діуретичну активність

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к гидроксиамиду 4бромбензолсульфо-гидразида малоновой кислоты, общей формулы 1: который обладает выраженной противовоспалительной и диуретической активностью. В силу перечисленных свойств он может быть использован в медицине в качестве препарата комплексного действия: противовоспалительного и диуретического. Цель изобретения - изыскание новых производных сульфогидразида малоновой кислоты, проявляющих высокую противовоспалительную и ди уретическую активность и низкую токсичность. Гидроксиамид 4-бромбенэолсульфогидразида малоновой кислоты формулы 1 получают путем взаимодействия этилового эфира 4-бромбензолсульфогидрази-да малоновой кислоты с гидроксиламином в среде метанола по схеме Выход целевого продукта составляет 63%. Соединение 1 - бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, уксусной кислоте, при нагревании - в воде и этаноле. Строение полученного соединения подтверждено данными элементного анализа и ИК-спектров, а индивидуальность контролировалась методом тонкослойной хроматографии (см. табл.1). Способ получения соединения 1 иллюстрируется следующим примером. Пример. Гидроксиамид 4-бром-бенэолсульфогидразида малоновой кислоты I (см. табл.1). В 20мл абсолютного метанола растворяют 0,56г (0,01моль) кадия гидроксида и добавляют paствоp 0,7г (0,01моль) солянокислого гидроксиламина в 20мл абсолютного метанола. Выпавший осадок калия хлорида отфильтровывают. К полученному раствору прибавляют 3,65г (0,01моль) этилового эфира 4-бромбензолсульфогидразида малоновой кислоты. Тщательно перемешивают и оставляют при комнатной температуре на 24ч. Осадок отфильтровывают и промывают холодной водой. Выход 2,32г (63%). Противовоспалительную активность определяют по методике Ю.Е. Стрельникова. Опыты проводят на белых мышах массой 18-20г. Воспаление вызывают лутем впрыскивания в толщу бедра одной из лапок 0,1мл 2,5%-ногораствора формалина. Исследуемое вещество вводят в желудок в эффективной дозе (ЕД50 8,24мг/кг) за 2 ч до введения формалина, а затем через 5 и 18 ч после введения флагогенного соединения. О выраженности воспалительного отека судят по приросту массы воспаленных лапок опытных групп по сравнению с контролем. Контролем служат аналогичные мыши, не получавшие исследуемого соединения. Для сравнения параллельно исследуют вольтарен (в дозе 8мг/кг) -один из наиболее активных противовоспалительных препаратов нестероидной структуры и структурный аналог 4нитробензолсульфогидразид 4-оксиок-саниловой кислоты II. Всего ставят 24 опыта. Результаты исследования представлены в табл.2. Исследуемые соединения вызывают уменьшение отека по отношению к контролю на 73,8%, т.е. превышают в 1,3 раза действие вольтарена (56,8%). Мочегонную активность исследуемых соединений изучают на 24 белых мышах массой 18-20г, которым внутрижелудочно вводят исследуемые вещества в дозе, эквимолекулярной дозе гипотиазида, в которой он проявляет максимальный диуретический эффект (50мг/кг, т.е. в дозе 59,5мг/кг, на фоне нагрузки 1мл). Одновременно с этим другая группа животных получает дихло тиазид в дозе 50мг/кг. Объем мочи, выделенной животными из 5 ч, служит показателем мочегонной активности веществ и стандарта. Полученное количество мочи, как за каждый час, так и за весь опыт, пересчитываю на 100г массы животного. Результаты исследования диуретической активности веществ представлены в табл.2. Соединение I превосходит по активности дихлортиазид в 1,8 раза. Остр ую токсичность синтезированных соединений и эталонных препаратов изучают на белых мышах массой 18-20г. Исследуемые вещества вводят внутрибрюшинно в дозе 100, 300, 500, 1000, 1500, 1750, 2000 и 2500мг/кг. На каждую дозу берут шесть животных. Всего ста вят 36 опытов. Полученные данные были подвергнуты математическому анализу. Сравниваемые средние величины считают статистически достоверными при р