Композиції хінаприлу та споріднених інгібіторів ace

Даний винахід стосується фармацевтичних композицій інгібіторів АСЕ (Ангіотензин-перетворюючого ферменту), зокрема, композицій хінаприлу та структурно споріднених сполук. Багато сполук, корисних як інгібітори АСЕ (Ангіотензин-перетворюючого ферменту), такі як хінаприл і структурно споріднені сполуки, схильні до деградації. Зокрема, такі сполуки можуть розкладатися через (і) циклізацію за допомогою внутрішньої нуклеофільної реакції з утворенням заміщених дикетопіперазинів, (іі) гідролізу бічної естерної групи, і (ііі) окиснення з утворенням продуктів, що мають часто небажане забарвлення. Були запропоновані і вже використані в галузі певні стабілізуючі композиції таких сполук. [У ЕР 317878] запропоновано покриття активної сполуки цього типу полімерним захисним покриттям, або змішування сполуки з фізіологічно толерантним буфером, який підтримує рН фармацевтичної композиції у злегка кислому - злегка лужному діапазоні за присутності вологи, або в обох. Словник Відаля (1985) Cahier Complementaire (стор.10, ліва колонка) описує ліки - малеат еналаприлу, названі RENITEC, які як наповнювач містять лактозу та гідрокарбонат натрію. [У ЕР 280999В1] запропоновано подібні композиції з використанням карбонатів лужних або лужноземельних металів і сахаридів як стабілізаторів для цих сполук. Порівняльні приклади в даному описі (див., наприклад, Приклад D) наводять композицію з 5,4мг гідрохлориду хінаприлу, 88,4мг карбонату магнію, 5,2мг желатину та 1,0мг стеарату магнію. Композиція, однак, виявляє значну деградацію порівняно з лактозастабілізованими композиціями й, таким чином, не є корисною як практична фармацевтична композиція. Вищезгадані сполуки - інгібітори АСЕ мають різноманітну чутливість і певні композиції потрібно перевірити й оптимізувати для різних сполук. Відповідно, існує потреба в альтернативних рішеннях для створення стабільних композицій. Несподівано було виявлено, що корисні стабільні композиції можуть бути одержані з використанням основних сполук, що містять наповнювачі, в оптимальному варіанті карбонати лужних або лужноземельних металів, а нерозчинний гідрофосфат лужноземельного металу надалі використовується як найкраща речовина-наповнювач. Несподівано виявлено, що сахаридні сполуки для стабілізації не потрібні в таких композиціях. рН композицій даного винаходу підтримується основним стабілізатором. Таблетки таких композицій мають гарну стабільність зберігання, характеристики розчинення й композиції придатні для використання у комбінаціях ліків. В одному варіанті втілення 45% карбонату магнію змішують з 3,9% гідрохлориду хінаприлу з додаванням 33% гідрофосфату кальцію (СаНРО4). Додаткові конкретні варіанти втілень та результати тестування експериментальної стабільності наведено нижче в Детальному описі винаходу та Прикладах, що додаються. Фармацевтична композиція даного винаходу містить 0,5-50% мас., наприклад 1-25% мас., включаючи 115% мас., сполуки формули І: де R1 - це водень або алкіл, що має 1-5 атомів вуглецю; R2 - це водень або С 1-С4 алкіл або група у якій А і В незалежно означають водень або С1-С4 алкіл i n - це 1-4; R3 і R4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклічну, моно-, ди- або трициклічну кільцеву систему, яка за бажанням заміщена на С1-С4 алкокси; R 5 - це метил або феніл; або будь-яка фармацевтично прийнятна її сіль; 5-90% мас. карбонату лужного або лужноземельного металу, наприклад, у діапазоні 10-90% мас., включаючи діапазон приблизно 15-75% мас., а оптимально в діапазоні 25-75% мас., наприклад, 25-50% мас. або 30-50% мас.; 590% мас., включаючи діапазон 10-90% мас. солі гідрофосфату лужного або лужноземельного металу, яка в оптимальному варіанті є нерозчинною сіллю гідрофосфату лужноземельного металу, наприклад, у діапазоні 15-75% мас., наприклад, у діапазоні 20-60% мас., а оптимально в діапазоні 25-50% мас. або в діапазоні 1530% мас.; та містить менше ніж 10% мас. сполуки сахариду. Бажано кількість сполуки сахариду становить менше ніж 5% мас., ще краще - менше ніж 2% мас. Карбонати лужноземельного металу можуть бути легко вибрані з карбонату магнію, гідрокарбонату натрію та карбонату натрію. В оптимальних варіантах втілення кількість карбонату лужноземельного металу становить принаймні еквівалент кількості активної сполуки формули І, наприклад, принаймні подвійний еквівалент, або принаймні потрійний еквівалент кількості активної сполуки. Термін "еквівалент" у цьому контексті стосується загальноприйнятого терміну іонного еквіваленту, де один еквівалент речовини, що бере участь у реакції нейтралізації, відповідає кількості речовини, що утворює або поглинає 1моль іонів водню в цій реакції. Тобто для монокислотних сполук, таких як раміприл, і моноосновних лужних сполук, таких як NaHCO3, еквівалентне співвідношення сполук таке саме, як і молярне співвідношення; для двокислотних сполук, таких як хінаприл-НСІ, стабілізований NaHCO3, один еквівалент NaHCO3 відповідає двом молям NaHCO3; і подібним чином для двокислотних сполук і двоосновних лужних сполук, таких як NaHCO3, еквівалентне співвідношення знову таке саме, як і молярне співвідношення. [Див., наприклад, Skoog, West, Holler Fundamentals of Analytical Chemistry 5th Ed., Saunders College Publishing, NY, 1988]. Як було зазначено, рН композицій підтримується основним стабілізуючим наповнювачем, тобто карбонатом лужного або лужноземельного металу. Сполуку інгібітора АСЕ зазвичай вибирають з еналаприлу, делаприлу, лізиноприлу, моексиприлу, периндоприлу, хінаприлу, раміприлу, трандолаприлу та їх фармацевтично прийнятних солей. Зокрема, стабільні композиції хінаприлу або його солі одержують згідно з винаходом, описаним у даній заявці. В інших корисних варіантах втілення композиція даного винаходу також містить у діапазоні приблизно 0,550% мас. фармацевтично активної сполуки, вибраної з групи, що складається з діуретиків, включаючи гідрохлортіазид; протикашлевих засобів, включаючи декстрометорфан, гідробромід декстрометорфану, носкапін, цитрат карбетапентану та гідрохлорид хлофедіанолу; антигістамінів, включаючи малеат хлоефеніраміну, тартрат феніндаміну, малеат піриламіну, сукцинат доксиламіну та цитрат фенілтолоксаміну; деконгестантів, включаючи гідрохлорид фенілефрину, гідрохлорид фенілпропаноламіну, гідрохлорид псевдоефедрину, е федрин; і алкалоїдів, таких як фосфа т кодеїну, сульфат кодеїну та морфін. Придатна кількість фармацевтично активної сполуки, такої, як наведені вище, залежить від певної сполуки, тобто активності сполуки та її придатної дози, а також дози фармацевтичної композиції. Приклад 1 Наступні матеріали змішували способом вологої грануляції для одержання 5мг таблеток хінаприлу. гідрохлорид хінаприлу 5,4мг карбонат магнію 63мг гідрофосфат кальцію, безводний 46,4мг прежелатинізований крохмаль 21мг кроскармелоза натрію 2,8мг стеарат магнію 1,4мг. Приклад 2 Наступні матеріали змішували способом вологої грануляції для одержання 10/12,5 мг таблеток з хінаприлом і гідрохлортіазидом. гідрохлорид хінаприлу 10,8мг гідрохлортіазид 12,5мг карбонат магнію 49мг гідрофосфат кальцію, безводний 42,5мг прежелатинізований крохмаль 21мг кроскармелоза натрію 2,8мг стеарат магнію 1,4мг. Приклад 3 Стабільність таблеток, одержаних у прикладах 1-2, перевіряли при 40°С протягом 9 днів. Продукти деградації (%) Хінаприлат Хінаприл DKP Приклад 1 0,2 1,2 Приклад 2 0,3 0,6 (DKP= дикетопіперазин)