Синтез гідроксисульфону та споріднених сполук

1 Спосіб одержання сполуки формули IV структурної формули FT S у якій R є таким як визначено вище, додання до другого розчину від близько 0,2 до близько 2 еквівалентів води відносно вихідної КІЛЬКОСТІ ангідриду та окислювача, що належить до групи, яка складається з пероксиду водню, третбутилпдропероксиду, перюдату, перхлорату або продукту електрохімічного окислення, при підтриманні температури від близько 15°С до 80°С з одержанням сполуки III О О ОН AN О О IV в якій R є воднем, Сі 4-алкілом або Сі 4-алкокси-Сі 4-алкілом, що включає додання ангідриду до першого розчину, що містить розчинник і сполуку формули І о у якій R є таким як визначено вище, при підтриманні температури від близько - 5°С до близько 50°С з одержанням другого розчину, що містить сполуку структурної формули II у якій R є таким як визначено вище, відновлення сполуки III з одержанням сполуки IV і виділення сполуки IV 2 Спосіб за п 1, де ангідрид необов'язково знаходиться в присутності кислот 3 Спосіб за п 1, де R є метилом, ангідрид належить до групи, що складається з трифтороцтового ангідриду, оцтового ангідриду і трихлороцтового ангідриду, розчинник належить до групи, що складається з толуолу, бензолу, циклогексану, гептану і ксилолу 4 Спосіб за п 3, де ангідридом є трифтороцтовий ангідрид, розчинником є толуол та окислювачем є пероксид водню 5 Спосіб за п 1, в якому під час додання ангідриду температуру підтримують від близько 20°С до 40°С, а температура окислення становить від 20°С до близько 60°С 6 Спосіб за п 2, де кислота належить до групи, що складається з карбонових кислот та неорганічних кислот 7 Спосіб за п 6, де неорганічні кислоти належать (О ю З 52619 до групи, що складається з фосфорної, поліфосфорної, ортофосфорної кислот та пентоксиду фосфору 8 Спосіб за п 4, в якому додають, принаймні, 2 моль-еквіваленти окислювача 9 Спосіб одержання сполуки IV структурної формули он FT ;s. о у якій R є таким як визначено вище, додання до другого розчину від близько 0,2 до близько 2 еквівалентів води відносно вихідної КІЛЬКОСТІ ангідриду та додання пероксиду водню, при підтриманні температури від близько 20°С до 60°С з одержанням сполуки III О "О IV в якій R є метилом, що включає додання трифтороцтового ангідриду до першого розчину, що містить толуол і сполуку формули І о у якій R є таким як визначено вище, відновлення сполуки III з одержанням сполуки IV і виділення сполуки IV 11 Спосіб за п 9, в якому при доданні трифтороцтового ангідриду підтримують температуру від близько 25°С до 35°С у якій R є таким як визначено вище, при підтриманні температури від близько 20°С до близько 40 °С з одержанням другого розчину, що містить сполуку структурної формули II Контроль підвищеного внутрішньоочного тиску (ЮР) або очної гіпертензії, які як вважають, є показником початку і розвитку глаукоми, здійснюють у НИНІШНІЙ практиці як правило із застосуванням низки засобів, що наносяться місцево, які можна поділити на чотири категорії р-блокатори, симпатоміметичні засоби, парасимпатоміметичні засоби і інгібітори холінестерази Коли побічні дії описаних вище засобів, що діють місцево, обмежують їх застосування та/або їх не можна використовувати для досягнення адекватного контролю ЮР, у практиці здійснюють допоміжне пероральне введення інгібітору карбоанпдрази (САІ) Пероральна активні інгібітори карбоанпдрази можуть виявляти серйозні побічні ефекти, такі як анорексію, шлунковокишкові розлади та парестезію Тому здійснювався інтенсивний і тривалий пошук активного САІ для місцевого застосування, який не виявляє таких побічних ефектів, завдяки способу введення та специфічності, притаманній цільовому органу Пошук привів до відкриття Baldwin et al (Патент США №4797413) класу сполук загальної формули ЫН V У якій R та R1 являють собою нижчий алкіл, 1 особливо дорзоламіду, де R є етилом та R є метилом В патенті США №4797413 представлено спосіб одержання рацемічної модифікації алкіл-3(тієн-2-ілтю)бутирату та його гомологів Попередній спосіб у цій галузі включає додання 2тієнілтюлу (II) через подвійний зв'язок заміщеної акрилової кислоти (IV) для одержання кислоти І О со2н 1 IV R СОН + S HN (Et)3 " !! R з подальшим синтезом кінцевого діастереомерного продукту, ізомери якого мають бути поділені та кожен розчинено для одержання найбільш активного (S.S)-eHaHTioMepa Розподіли ізомерів призводять до автоматичної втрати основної кіль 52619 кості ХІМІЧНОГО продукту В патенті США №4968815 представлено спосіб одержання кислоти структурної формули І О СОН як показано нижче на схемі І СХЕМА І 0 І 4 НО^ ^ X замикання кільця ь "ь % -CF3CO2H який включає обробку нуклеофіла структури структури III, як показано нижче о 1 Я' {2)Н сон 4 R' де групи R є такими, як їх визначено далі В патенті США №4968814 та Blacklock et al , J Org Chem , 1993, 58, 1672 - 1679 також представлено спосіб одержання хіральної проміжної сполуки формули 1 Однак ці попередні способи включають багато стадій, в них застосовують окислювачі на основі важких металів, і вони є надто дорогими і тривалими Отже мета цього винаходу полягає у тому, щоб запропонувати спосіб синтезу пдроксисульфону, який є більш економічним, ніж попередні способи, та в якому виключається застосування окислювачів на основі важких металів Суть винаходу Цей винахід стосується вдосконаленого способу синтезу пдроксисульфона структурної формули III ОН 0 AN Одержання сполуки структурної формули IV он Г0 V I 0 де R є воднем, Сі 4-алкілом, або Сі 4-алкоксиСі 4-алкілом Гідроксисульфон є основною проміжною сполукою у синтезі сполуки формули V FL NH \ де R є воднем, Сі 4-алкілом або Сі4-алкоксиСі 4-алкілом, включає додання до розчину, що містить розчинник, який належить до групи, що складається з толуолу, бензолу, циклогексану, гептану, ксилолу і подібних сполук, більш прийнятне толуол, і сполука формули І о SO2NH2 V де R та R являє собою нижчий алкіл, особливо дорзоламіду, в якому R є етилом та R1 є метилом, що являє собою інгібітор карбоанпдрази, ефективний при місцевому застосуванні при лікуванні очної гіпертензії та глаукоми Цей спосіб скорочує реакцію до одного періодичного процесу, усуває застосування окислювачів на основі важких металів, при цьому зберігаючи високу енантюмерну чистоту продукту Новий спосіб цього винаходу можна зобразити •і де R є таким, як визначено вище, ангідриду, що належить до групи, яка складається з трифтороцтового ангідриду, оцтового ангідриду, трихлороцтового ангідриду і подібних сполук або їх сумішей, більш прийнятне трифтороцтового ангідриду, всі необов'язково в присутності кислот, таких як карбонові кислоти або неорганічні кислоти, більш прийнятно фосфорна, пол фосфорна, ортофосфорна кислоти або пентоксиду фосфору при підтриманні температури від близько - 5°С до близько 50°С, більш прийнятно від близько 20°С до 52619 близько 40°С, та найбільш прийнятно від близько 25°С до близько 35°С протягом часу від близько 1 до близько 8 годин з одержанням розчину, що містить сполуку структурної формули II о де R визначено вище Перед доданням окислювача будь-який надлишок ангідриду, який не було використано у реакції, пдролізують шляхом додання невеликої КІЛЬКОСТІ ВОДИ, більш прийнят не від близько 0 2 до близько 2 еквівалентів вихідного ангідриду, що використовується До цього розчину додають, принаймні, близько 2 мольеквівалентів та більш прийнятне від близько 2 до близько 4 моль-еквівалентів окислювача, що належить до групи, яка складається з пероксиду водню, трет-бутилпдропероксиду, перюдату, перхлорату, або продукту електрохімічного окислення і подібних сполук, більш прийнятно пероксиду водню, підтримуючи температуру на рівні від близько 15°С до 80°С, більш прийнятно від близько 20°С до близько 60°С протягом часу від близько 1 до близько 32 годин, більш прийнятно від близько 2 до близько 12 годин, і найбільш прийнятно від близько 4 до близько 8 годин, для одержання Сполуки III О \ де R визначено вище, Сполуку III відновлюють, одержуючи Сполуку IV, і потім Сполуку IV виділяють Окислення сульфіду до сульфоксиду і потім до сульфону здійснюють безпосередньо після замикання кільця шляхом додання окислювача (тобто циклізацію та реакцію окислення здійснюють в одній стад 10 Реакційна суміш в цей момент містить побічний продукт від попередньої реакції, що являє собою карбонову кислоту Окислювач окислює кислоту до перкислоти, яка потім здійснює окислення сульфіду до сульфоксиду і потім до сульфону Особливість цього винаходу полягає в тому, що реагент, вже наявний в реакційній суміші, перетворюється на підхожий окислювач, при цьому усувається необхідність в окислювачі на основі важкого металу Реакцію відновлення можна здійснювати, використовуючи методи, ВІДОМІ фахівцям у цій галузі Так, наприклад, Сполуку III може бути відновлено, піддаючи її дії мікроорганізму, такого як Ambrosiozyma, Arthroascus Rhodotorula, Saccharomycopsis, Tnchosporon і подібних мікроорганізмів, які відновлюють атом кисню карбонільної групи в 4-позицм тієнотюпіранового кільця до гідроксильної групи Можуть також застосовуватись ХІМІЧНІ відновники Вони включають алюмопдрид ЛІТІЮ, діізобутилалюмопдрид, гідрид алюмінію, три-трет-бутоксипдрид, диборан і подібні сполуки 8 Реакція може бути погашено шляхом додання реакційної суміші або частини реакційної суміші, більш прийнятне водної окислювальної фази двофазного розчину до водного розчину етилацетату або водного розчину сульфіту чи бісульфіту натрію або шляхом додання водного розчину етилацетату або водного розчину сульфіту чи бісульфіту натрію до реакційної суміші Етилацетат може бути замінено н-бутилацетатом, метил-третбутилефірметилетил кетоном, метил ізобутил кетоном та подібними речовинами Гексан можна замінити пентаном, циклогексаном, циклопентаном, гептаном, петролейним ефіром та подібними речовинами Розсіл може складатися з водних розчинів хлориду натрію, хлориду кальцію, сульфату натрію, сульфату кальцію, сульфату магнію, карбонату калію і подібних речовин Приклади реакційних стадій подано в наведених нижче прикладах Продуктом нового способу цього винаходу є ефективний для місцевого застосування інгібітор карбоанпдрази, що є придатним при лікуванні очної гіпертензії Його як правило застосовують місцево у вигляді розчину, що містить від близько 0 1 до 15% за вагою сполуки, який закапують в око по одній чи по дві краплі за один раз від одного до чотирьох разів на день Приклад 1 До розчину (3)-3-(2-ТІЄНІЛТІО) масляної кислоти (113 8г, 0 56моль) в толуолі (750мл), який охолодили до - 5°С, додали трифтороцтовий ангідрид (Юбмл, 0 75моль) Додання здійснювали з такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші залишалася на рівні 0 - 5°С Потім реакційній суміші дозволили нагрітися до температури 20 25°С Реакційну суміш контролювали за допомогою HPLC (високоефективної рідинної хроматографії), при цьому виявили, що реакція замикання кільця завершилася за 2 години Потім реакційну суміш охолодили до 0°С і для того, щоб температура реакційної суміші залишалася на рівні від 25 до 30°С поволі додали Н2О2 (30%, 233моль) Додання НгО було сильно екзотермічним Після додання пероксиду температуру реакційної суміші продовжували піднімати протягом однієї години, температуру регулювали шляхом охолодження колби у бані з льодом Реакція проходила впродовж 24 годин при 20 - 25°С Потім реакційну суміш охолодили до - 5°С та для підтримання температури нижчою від 5°С поволі додали насичений розчин бісульфіту натрію (1500мл Ь^О, 180г ІЧагЗОз) Реакційної суміші дозволили нагрітися до 25°С, поділили шари, і водний шар промили толуолом (500мл) Потім об'єднані органічні шари промили водою (500мл) та концентрували до об'єму 170мл Додали гексан (550мл), і розчин охолодили до0°С Для одержання 92 8г неочищеного продукту (вихід 80% відносно кислоти) сполуку виділили фільтруванням Сполуку перекристалізували шляхом розчинення в ізопропиловому спирті (232мл) та нагрівання до 75 - 80°С Потім зі швидкістю, достатньою для підтримання температури на рівні 60 - 65°С, додали НгО (367мл) Розчину дали охолонути до кімнатної температури та викристалізували сполуку Потім розчин охолодили до 0°С та фільтруванням виділили продукт Продукт проми 52619 ли НгО, що и було охолоджено до 0°С (2 X 60мл) та виділили 84 8г кетосульфону (вихід перекристалізації 91 5%) 1 Аналіз Н ЯМР (CDCI3) 5 7 65 (d, 1 Н, J = 5 1 Hz), 7 48 (d, 1 H, J = 5 1 Hz), 3 92 (m, 1H), 3 22 (d, 2H, J = 2 5 Hz), 1 56 (d, З Н, J = 6 9 Hz), Речовини 10 " С ЯМР (CDCI3) 5 187 1, 147 2, 140 4, 131 3, 126 6, 58 4, 45 1, 12 2 Приклад 2 Масштаб 0 1г-моль для одержання 12 8г сульфону FC 4010 стадії 5 при концентрації ~ 98% з виділеним виходом 58% Категорія MWt ШКІДЛИВОСТІ 20% розчин кислоти в толуолі FC 4010 стадії 3 Трифтороцтовий ангідрид 99% 230 ваг/ваг% перок-сид водню 20 ваг/ваг % бісульфіт натрію Ізопропанол В реакції використовували 250мл колбу RBQF, що має лопатеву мішалку PTFE, коротким боковим плечем Діна та Старка (D & S), що ведуть до подвійного поверхневого конденсатору, який має барботер N2, термометр та 50мл крапельну лійку Суху реакційну колбу продули азотом і завантажили розчином кислоти (101г) FC 4010 стадії 3 та для забезпечення того, щоб він був кислим (рН 4) відрегулювали рН Бокове плече D & S заповнили сухим толуолом Застосували вакуум (близько 80 100мм Нд) і вміст колби нагріли із зворотним холодильником та висушили азеотропічно Розчин толуолу охолодили до 35°С та за допомогою азоту усунули вакуум На всьому протязі випробування зберігали повільне пропускання азоту У крапельну лійку завантажили трифтороцтовий ангідрид (25 4г) і протягом 90 хвилин при підтриманні температури ЗО - 35°С краплями додали до вмісту колби Розчин витримали при температурі ЗО - 35°С протягом додаткового періоду часу від 1 0 до 1 5 години, та як показав аналіз газовою хроматографією, до цього часу циклізація закінчилась Температуру підняли до 40 - 45°С (швидкість обертання мішалки - 300 оборотів на хвилину), і протягом 10 хвилин краплями додали воду(1 8г) Коли надлишок трифтороцтового ангідриду пдролізували, відбулося виділення тепла У крапельну лійку завантажили ЗОваг % розчин пероксиду водню (23 8г) і протягом 5 годин краплями додали у колбу, підтримуючи температуру на рівні 45 - 50°С шляхом охолоджування, коли це було необхідно, (температура бані 35 - 40°С була адекватною для підтримання температури) По закінченні додання реакційну суміш (тепер вже двофазну систему) Н2 Н2 Н2 Н2 М 202 210 34 104 60 Дійсна Wt(r) 101 25 4 23 8 52 0 30 0 100% Wt(r) 20 2 25 2 714 104 30 0 Граммолі 01 012 0 21 01 05 Молярне відношення 10 12 21 10 50 перемішали впродовж ще однієї години для завершення окислення (газова хроматографія показала необхідний продукт при RT 10 92 з проміжним сульфоксидом при RT 10 82 ) Вміст колби охолодили до навколишньої температури і занурили в 20% розчин бісульфіту натрію (52г), що міститься в 500мл колбі з мішалкою при підтриманні температури нижчою від 25°С Після перемішування протягом 10 хвилин суміш перенесли в розділову лійку та ВІДДІЛИЛИ НИЖНІЙ водний шар Водну фазу екстрагували толуолом (25мл) та об'єднані фази толуолу промили 0 5% розчином бісульфіту натрію (1 X 50мл) і потім водою (2 X 50мл) Для забезпечення рН кінцевого промивання між рН 4 - 5 контролювали рН промивань Якщо було необхідно, в промиваннях застосовували більшу КІЛЬКІСТЬ води Вихід реакції сягнув близько 74% Розчин толуолу завантажили в суху колбу та під вакуумом (50мм Нд) відганяли толуол, аж доки не зібрали 70г продукту За допомогою азоту усунули вакуум та вміст колби охолодили до 50°С Швидко додали ізопропанол (30г) і одержаний розчин протягом однієї години охолодили до 20°С та потім тримали при цій температурі протягом 2 4 годин до повного завершення кристалізації Кристалічний продукт відфільтрували, промили ізопропанол ом температури 15 - 20°С (2 х Юмл) та нарешті сушили у вакуумній печі при ЗО - 35°С Вага продукту становила 12 78г (концентрація газова хроматографія в порівнянні з міжнародним стандартом = 98%) та міра добування з неочищеного продукту становила 78% ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24