Композиція на основі фозиноприлу

Даний винахід належить до галузі фармацевтики, зокрема, він стосується поліпшених композицій проліківінгібітора АСЕ фозиноприлу. Фозиноприл являє собою естерні проліки - інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту (АСЕ), фозиноприлату. Цю сполуку застосовують як протигіпертонічний засіб. Його здатність до інгібування АСЕ, а отже, зниження кров'яного тиску, описано в [патенті США №4,337,201]. Сполука (сіль натрію, яка є широко застосовуваною лікарською формою) має хімічну назву L-пролін 4-циклогексил-1 -[[[2-метил-і -(1 оксопропокси) пропокси] (4-фенілбутил)фосфініл] ацетил] натрій, транс-, див. Формулу (І). Проліки перетворюють in vivo на активний компонент шляхом гідролізу діестерного бокового ланцюга. Фозиноприл натрію має відносно низку об'ємну густину, виявляє слабку плинність і прилипає до поверхонь металів під час таблетування. Фозиноприл таблетували шляхом мокрого гранулювання, застосовуючи стеарат магнію як мастило. Таблетки, виготовлені з такої суміші, мають низьку стійкість, є чутливими до вологи і вимагають застосування захисної упаковки для зберігання. У [патенті США №5,006,344] розповідається про застосування стеарилфумарату натрію або гідрогенізованої рослинної олії замість стеарату магнію для підвищення стійкості таблеток фозиноприлу. Але в цьому патенті не сказано, чому два мастила, яким віддано перевагу, визнано кращими за стеарат магнію, і не пропонується інших можливих мастил. Було вказано, що розпад фозиноприлу в композиціях стеарату магнію зумовлюється впливом іонів металу магнію [Thakur, A.B. et al. Pharm. Res. 10 (6) 800-809 (1993)]. Було виявлено, що таблетки фозиноприлу натрію, які включають гліцерилдибегенат як мастило, мають відмінну стійкість. Гліцерилдибегенат при застосуванні в композиціях фозиноприлу має кілька переваг порівняно з іншими мастилами, які застосовувалися в композиціях існуючого рівня техніки. На відміну від солей жирних кислот та похідних жирних кислот, включаючи стеарат магнію або стеарилфумарат натрію, гліцерилдибегенат є сполукою нейтральною і не містить металів. На відміну від гідрогенізованої рослинної олії, гліцерилдибегенат з хімічної точки зору є чітко визначеною речовиною, і його можна одержати з визначеним розміром частинок. Даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає приблизно від 1% до 25% фозиноприлу або його солі й відрізняється тим, що включає від приблизно 0,25 до приблизно 5% гліцерилдибегенату. Представлена композиція є особливо корисною у формі таблеток, хоча також передбачається рецептування композицій згідно з винаходом для капсул, саше, пігулок або інших твердих дозованих форм. Як уже було згадано, композиція включає приблизно від 1% до 25% фозиноприлу або його відповідної солі, в оптимальному варіанті — солі натрію, наприклад, приблизно 1-10%, включаючи приблизно 1-5%. Композиція характеризується тим, що включає від приблизно 0,25 до приблизно 5% гліцерилдибегенату, наприклад, приблизно 0,5-5%, або приблизно 1-5%, наприклад, у межах приблизно 1-2,5%, включаючи приблизно 1%, і приблизно 2% або приблизно 2,5% гліцерилдибегенату. Усі наведені авторами відсотки стосуються відсотків за масою, якщо не вказано іншого. Гліцерилдибегенат одержують шляхом естерифікації гліцерину бегеновою кислотою (С 22:0 жирна кислота). Продукт серійно виробляє Gattefosse s.a. під торговою назвою Compritol 888 АТО. Compritol має у складі жирних кислот понад 83% бегенової кислоти, 40-60% жирних кислот перебувають у формі діестерів (дигліцериди), і 21-35% - у формі триестерів (тригліцериди). Відповідно, корисні варіанти втілення винаходу включають композицію мастила у вищезгаданій кількості, включаючи приблизно 50-100 мас. % гліцерилди- та трибегенату, наприклад, у межах приблизно 55-95 мас. %, включаючи приблизно 70-80 мас. %. Такі композиції мастила зазвичай містять гліцерилдибегенат та гліцерилтрибегенат у співвідношенні від приблизно 1:1 до приблизно 3:1. Композиція згідно з даним винаходом зазвичай включає також традиційні додаткові речовини, такі як наповнювач, дезінтегратор та зв'язувальна речовина. В одному варіанті втілення композиція включає від ЗО до 85% наповнювача, яким може бути одна з численних речовин, загальновідомих серед спеціалістів, таких як, наприклад, сахарид (наприклад, лактоза або маніт) або мікрокристалічна целюлоза, або їх суміш, а також може включати від 0,5 до 5 мас. % дезінтегратора, такого як зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза (NaCMC), зшитий полівінілпіролідон або їх суміші. Придатними зв'язувальними речовинами є повідон (2-піролідинон), гідроксипропілцелюлоза, попередньо клейстеризований крохмаль, желатин та їх суміші. Композиції також можуть включати інші загальноприйняті наповнювачі, які є сумісними з активним інгредієнтом, такі як пігменти, барвники, підсолоджувачі, речовини, які виправляють смак і т. ін. Для виготовлення таблеток застосовують процеси прямого штампування або мокрого гранулювання, причому перевагу на даний час віддають останньому. У деяких варіантах втілення композиція згідно з винаходом також включає приблизно 0,5-50 мас. % фармацевтично активної сполуки, вибраної з групи, яка включає діуретики, такі як гідрохлоротіазид; засоби проти кашлю, такі як декстрометорфан, декстрометорфангідробромід, носкапін, карбетапентан-цитрат та хлофедіанолгідрохлорид; антигістаміни, такі як хлорфенірамін-малеат, феніндамінтартрат, піриламінмалеат, доксиламінсукцинат та фенілтолоксамінцитрат; засоби проти набряків, такі як фенілефедрин-гідрохлорид, фенілпропаноламінгідрохлорид, псевдоефедрингідрохлорид, ефедрин; та алкалоїди, такі як кодеїнфосфат, кодеїнсульфат та морфін. Представлені нижче необмежувальні приклади більш детально пояснюють оптимальний варіант втілення винаходу та його переваги. ПРИКЛАДИ Приклад 1 Нижчезазначені матеріали комбінували шляхом мокрого гранулювання для виготовлення таблеток, що містили фозиноприл натрій у кількості 5мг, 10мг, та 20мг (маса таблеток 100мг, 200мг, 200мг відповідно): Приклад 2 Стійкість таблеток, виготовлених у Прикладі 1, та композиції серійного виробництва випробували при 40°С протягом одного місяця. Гідроліз фозиноприлу до фозиноприлату випробували і вимірювали як відносну кількість від первісної кількості фозиноприлу. Приклад демонструє несподівано високу стійкість таблеток фозиноприл натрію згідно з даним винаходом. Приклад 3 Нижчезазначені матеріали комбінували шляхом мокрого гранулювання для виготовлення таблеток, що містили 10мг фозиноприл натрію та 12,5мг, гідрохлоротіазиду (маса таблеток 200мг):