Допоміжні речовини для таблетування на основі лактози та целюлози

Реферат: Винахід стосується способу виготовлення грануляту на основі лактози та целюлози (похідного целюлози), грануляту, одержаного згаданим способом, та його застосування як наповнювача для таблетування. UA 102865 C2 (12) UA 102865 C2 UA 102865 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Цей винахід стосується способу виготовлення грануляту на основі лактози та целюлози (похідних), який може бути одержаний за згаданим способом та використаний як наповнювач для таблеток. З технологічної точки зору таблетки визначаються як тверді одиничні лікарські форми фармацевтичних композицій, які виготовляються шляхом пресування порошків або гранулятів з одержанням різних форм. Склад таблеток можна варіювати у широких межах та розробляється окремо для кожного активного інгредієнта, для кожного способу застосування та для кожної технології виготовлення. Типові рецептури таблеток містять, окрім фармацевтично активного компонента, так звані допоміжні речовини для таблетування, наприклад, наповнювачі (лактозу, порошкоподібну целюлозу, дифосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, багатоатомні спирти, наприклад, маніт, сорбіт та крохмаль), розпушувальні речовини, (крохмаль (похідні крохмалю), кроскармелозу, зшитий полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлозу), змащувальні речовини (стеаринову кислоту, стеарат магнію), ковзні агенти (діоксид кремнію (аеросил)) або їх суміші. Допоміжні речовини для таблетування є домішками, які взагалі практично уможливлюють виготовлення таблеток та мають важливе значення для технологічності таблетувальної композиції та для властивостей готової таблетки. Допоміжні речовини для таблетування добираються залежно від лікарської форми та від застосовуваних активних компонентів. Фармацевтично активні компоненти звичайно оброблюються спільно з відповідними допоміжними речовинами для таблетування з метою одержання грануляту за допомогою розчинника, а на наступній стадії таблетку пресують для формування. Однак найпростішим та найекономічнішим способом виготовлення таблеток є пряме таблетування, тобто таблетування без попереднього гранулювання активного компонента або активних компонентів та допоміжних речовин для таблетування. вальні композиції, придатні для прямого таблетування, повинні мати достатню здатність до пластичного деформування та задовільні плинні властивості та не повинні виявляти жодної схильності до сегрегації. Додержання цих трьох вимог є вкрай складним завданням, і тому здійснення прямого таблетування можливе до цього часу лише зрідка (дивись Бауер, "Фармацевтична технологія" K.Bauer, "Pharmaceutische Technologie", 1993, publisher Georg Thieme, Stuttgart). У складі таблетувальних композицій, придатних для прямого таблетування, розмір частинок фармацевтично активного компонента та наповнювачів для прямого таблетування має бути в межах від 10 мкм до 1000 мкм з метою зведення до мінімуму сегрегації компонентів у таблетувальній композиції. Характеристики розподілу розмірів частинок фармацевтично активних компонентів, наповнювачів для прямого таблетування та факультативних додаткових або допоміжних речовин мають особливо важливе значення, якщо таблетувальна композиція складається щонайменше з трьох компонентів. Однак, окрім економічності, ще одна перевага прямого таблетування полягає у відсутності необхідності гранулювання фармацевтично активного компонента і, таким чином, спрощенні перероблення компонентів, чутливих до впливу розчинників. Таким чином, існує значна потреба у наповнювачах для таблетування, які можуть легко змішуватися з фармацевтично активним компонентом та факультативно з додатковими допоміжними речовинами для таблетування і в подальшому піддаватися прямому пресуванню (наповнювачах для прямого таблетування). Необхідна сукупність властивостей придатних для прямого пресування таблетувальних композицій, описана вище, у більшості випадків не може бути забезпечена шляхом простого змішування наявних на ринку окремих компонентів таблетувальної композиції (фізичного змішування). Тому часто застосовуються змішані грануляти, які включають різні допоміжні речовини для таблетування. Такі змішані грануляти особливо придатні для застосування як наповнювачі для прямого таблетування, але забезпечують певні переваги при застосуванні як наповнювачів для таблетування при звичайному виробництві таблеток. У патенті США № 6,770,368 описано гранулят, який складається з крохмалю та лактози як наповнювачів для прямого таблетування. Для цієї мети розчин або суспензію двох згаданих компонентів піддають висушуванню розпилювальним способом. У патенті США № 4,693,750 описано наповнювач для прямого таблетування, який складається, головним чином, з лактози та целюлози. Для цієї мети порошок целюлози та лактозу змішують у гарячій воді та потім сушать розпилювальним способом. Одержаний таким чином порошок характеризується своїми плинними властивостями та у пресованій формі – твердістю таблетки. 1 UA 102865 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У патенті EP 0,948,321 розкрито виробництво препарату лактози та етилцелюлози, де обидва компоненти диспергують у воді за допомогою механічного перемішування, після чого розпилюють у лабораторній розпилювальній колоні. Одержують високоплинний розпилений агломерат, який використовують, поряд з іншими цілями, як наповнювач для прямого таблетування. Лактоза (молочний цукор) на даний час широко використовується як наповнювач для таблетування, поряд з іншими галузями, у фармацевтичній, харчовій промисловості, а також у техніці. Лактоза належить до групи дисахаридів і складається з двох молекул β-D-галактози та α/β-D-глюкози, з'єднаних β-1,4-глікозидним зв'язком. Перевагами лактози як наповнювача для таблетування є її низька гігроскопічність, доступна ціна, висока розчинність у воді та інертність стосовно до більшості фармацевтично активних компонентів. Лактоза наявна на ринку у двох модифікаціях, тобто як безводна лактоза та моногідрат лактози. Моногідрату лактози віддається перевага, оскільки він менш гігроскопічний, ніж безводна лактоза, і, отже, більш придатний для виготовлення композицій, які містять чутливі до води фармацевтично активні компоненти. Целюлоза є полісахаридом, який складається з великої кількості молекул β-D-глюкози, з'єднаних β-1,4-глікозидними зв'язками. Гідроксильні групи, присутні у полісахариді, можна піддавати хімічним перетворенням різноманітними способами. Так, гідроксильні групи целюлози можуть незалежно одна від одної бути щонайменше частково алкіловані, гідроксіалкіловані, сульфоновані, нітровані, карбоксіалкіловані та/або ксантогеновані, залежно від умов реакції. Модифіковані целюлози, одержані таким чином, є похідними целюлози, властивості яких, наприклад, водорозчинність та сумісність з активною речовиною, можуть бути цілеспрямовано модифіковані з урахуванням відповідного застосування. Целюлоза та похідні целюлози, зокрема, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза, HPMC), фталат гіпромелози, гідроксипропілцелюлоза (HPC), гідроксіетилцелюлоза (HEC), карбоксиметилцелюлоза (CMC), карбоксіетилцелюлоза (CEC), етилцелюлоза (EC), а також їх солі, є придатними як наповнювачі у таблетованих композиціях. З метою виготовлення осердь таблеток пролонгованої дії бажано збільшити вміст похідних целюлози щонайменше до 15 %, а у варіантах, яким віддається перевага, – щонайменше до 20 %. Однак при таких концентраціях плинні властивості композиції часто дуже обмежені, і перероблення композиції у таблетки, особливо способом прямого пресування, утруднене або навіть неможливе. Тому бажано запропонувати нові порівняно з відомим станом техніки наповнювачі для таблетування і, зокрема, наповнювачі для прямого таблетування, за допомогою яких можна додатково вдосконалити сукупність властивостей композицій для таблеток стосовно до характеристик плинності та/або здатності до пресування та сукупність властивостей таблеток, які виготовляються з цих композицій, стосовно до твердості таблеток, опору стиранню, профілю вивільнення активної речовини та залежності між зусиллям пресування та твердістю. Отже, цей винахід пропонує спосіб виготовлення грануляту, який включає такі стадії: i) суспендування або/та щонайменше часткове розчинення лактози та факультативно щонайменше одного компонента, який складається з целюлози або/та похідного целюлози, у щонайменше одній рідині; та ii) розпилення розчину або суспензії, одержаних на стадії i), в навколишньому середовищі при температурі вище кімнатної у присутності частинок целюлози (похідного целюлози) та факультативно частинок лактози, при якому згадана рідина щонайменше частково видаляється. Виявлено, що характеристики плинності та розміри частинок грануляту за цим винаходом можна легко регулювати на стадії ii) таким чином, щоб вони уможливлювали простий спосіб прямого таблетування, неможливий при застосуванні фізичної суміші відповідних компонентів. Крім того, несподівано виявлено, що способом прямого таблетування з застосуванням грануляту за цим винаходом, що складається з лактози та целюлози (похідного), можна при тому самому тиску пресування одержати таблетку зі значно підвищеним опором стиранню та вищою твердістю у порівнянні з таблеткою, виготовленою з застосуванням фізичної суміші компонентів грануляту. Для виконання процесу за цим винаходом лактоза може застосовуватися у безводній формі або у вигляді моногідрату лактози. У варіантах, яким віддається перевага, застосовується моногідрат лактози через його вищезгадану меншу гігроскопічність у порівнянні з безводною лактозою. Целюлоза або/та похідні целюлози, застосовувані на стадії ii) та факультативно на стадії i), можуть добиратися незалежно одне від одного та бути однаковими або різними. 2 UA 102865 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У варіантах, яким віддається перевага, целюлозу одержують з природних джерел та факультативно очищають на подальших стадіях. Похідними целюлози є хімічно модифіковані різновиди целюлози, в яких гідроксильні групи можуть незалежно одна від одної бути щонайменше частково алкіловані, гідроксіалкіловані, сульфоновані, нітровані, карбоксіалкіловані та/або ксантогеновані. Зокрема, у способі за цим винаходом можуть бути застосовані природна целюлоза або/та хімічно модифіковані різновиди целюлози, в яких гідроксильні групи целюлози незалежно одна від одної щонайменше частково алкіловані, гідроксіалкіловані, сульфоновані, нітровані, карбоксіалкіловані та/або ксантогеновані. Особлива перевага віддається застосуванню в способі за цим винаходом похідних целюлози, в яких гідроксильні групи целюлози незалежно одна від одної щонайменше частково метильовані, етильовані, гідроксипропіловані, гідроксипропілметильовані, гідроксіетиловані, карбоксиметильовані або/та карбоксіетиловані. У варіантах, яким віддається перевага, як похідні целюлози застосовуються прості ефіри целюлози внаслідок їх високої здатності до пресування. Прикладами таких простих ефірів є гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза, HPMC), фталат гіпромелози, гідроксипропілцелюлоза (HPC), гідроксіетилцелюлоза (HEC), карбоксиметилцелюлоза (CMC), карбоксіетилцелюлоза (CEC), етилцелюлоза (EC), а також їх солі (натрієві або/та кальцієві). Особлива перевага віддається застосуванню гіпромелози (HPMC), гідроксипропілцелюлози (HPC) та гідроксіетилцелюлози (HEC), зокрема, гіпромелози (HPMC). Молекулярна маса целюлози (похідних целюлози) може варіювати у широких межах, і у 3 6 варіантах, яким віддається перевага, лежить у межах від 110 г/моль до 210 г/моль, а більша 5 6 перевага віддається значенням від 510 г/моль до 1,510 г/моль (Mn). Лактозу та факультативно щонайменше один компонент, який складається з целюлози або/та похідного целюлози, суспендують або/та щонайменше частково розчиняють у щонайменше одній рідині. Як рідину можна використовувати будь-яку речовину, яка за певних умов тиску та температури перебуває в рідинному агрегатному стані та є інертною стосовно до застосовуваних вихідних матеріалів (лактози та факультативно целюлози (похідного целюлози)). Наприклад, як рідину можна використовувати воду або органічні розчинники. Придатними органічними розчинниками є, наприклад, метанол, етанол або ацетон. За іншим варіантом здійснення винаходу, можуть бути використані також суміші рідин. На стадії i) перевага віддається використанню води, етанолу та їх сумішей. Особлива перевага віддається використанню води. З метою одержання розчину або/та суспензії вихідні матеріали (лактозу та факультативно целюлозу (похідне целюлози)) вводять у щонайменше одну рідину, наприклад, при механічному перемішуванні. Для введення застосовують стандартні перемішувальні пристрої. З метою прискорення розчинення вихідних матеріалів рідину під час стадії введення можна нагрівати до температури від 30С до 90С, перевага віддається температурам від 40С до 70С. Масове співвідношення між лактозою та целюлозою (похідним целюлози) на стадії i) становить, наприклад, від 100/0 до 5/95, перевага віддається значенням від 100/0 до 10/90, зокрема, значенням від 100/0 до 30/70, і більша перевага – значенням від 100/0 до 60/40. У варіанті здійснення винаходу, якому віддається особлива перевага, співвідношення між лактозою та целюлозою (похідним целюлози) на стадії i) становить 100/0, тобто у щонайменше одній рідині щонайменше частково розчинена або/та суспендована тільки лактоза. Масове відношення між лактозою та целюлозою (похідним целюлози) на стадії i) лежить у межах від приблизно 2 % (мас.) до 80 % (мас.), перевага віддається значенням від 5 % (мас.) до 70 % (мас.), а особлива перевага – значенням від 10 % (мас.) до 60 % (мас.). На стадії i) перевага віддається також варіантам, у яких щонайменше 5 % (мас.), переважно щонайменше 20 % (мас.), більш переважно щонайменше 80 % (мас.), найбільш переважно 100 % (мас.) загального вмісту лактози перебуває в рідині у розчиненій формі. Середній розмір частинок суспензії, одержаної на стадії i), має бути у межах від 0,1 мкм до приблизно 1000 мкм, перевага віддається значенням від 1 мкм до 500 мкм, а особлива перевага – значенням від 2 мкм до 200 мкм. Розчин та/або суспензію, одержану на стадії i), що може мати температуру від 20С до 90С, причому перевага віддається значенням від 20С до 70С, а більша перевага – значенням від 40С до 70С, потім розпилюють на стадії ii), наприклад, з застосуванням форсунки, на краплини середнім діаметром від 15 мкм до 1250 мкм, причому перевага віддається значенням від 20 мкм до 1000 мкм, а особлива перевага – значенням від 40 мкм до 750 мкм, в 3 UA 102865 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 навколишньому середовищі з температурою від приблизно 30С до 250С, причому перевага віддається значенням від приблизно 40С до 170С. Тиск в навколишньому середовищі, куди надходять краплини, лежить у межах від приблизно 0 бар до 1 бар (0-100 кПа), перевага віддається значенням від 0,003 бар до 0,7 бар (0,3-70 кПа), а особлива перевага – значенням від 0,005 бар до 0,5 бар (0,5-50 кПа). Придатними розпилювальними пристроями є, наприклад, розпилювачі високого тиску для одного, двох або кількох матеріалів, наприклад, розпилювачі турбулентного типу, розпилювачі з формуванням плаского струменя, відбивальні розпилювачі або розпилювачі високого тиску з порожнистим конусом, пневматичні розпилювачі, а також ультразвукові розпилювачі. У варіантах здійснення винаходу, яким віддається перевага, розпилювачі для одного матеріалу експлуатуються під тиском у соплі від 20 бар до 250 бар (2-25 МПа), причому перевага віддається значенням від 30 бар до 200 бар (3-20 МПа), а розпилювачі для двох або кількох матеріалів – під тиском у соплі від 0,1 бар до 10 бар (10-100 кПа), причому перевага віддається значенням від 0,3 бар до 5 бар (30-500 кПа). Розпилення рідини або/та суспензії у середовищі, яке має підвищену температуру та факультативно знижений тиск, спричиняє щонайменше часткове видалення рідини з крапель. Цей процес відомий у техніці під назвою розпилювального сушіння. Розчин або/та суспензію, одержану на стадії i), у варіантах, яким віддається перевага, розпилюють у присутності частинок целюлози (похідного целюлози) та факультативно частинок лактози, у варіантах, яким віддається перевага, на частинки целюлози (похідного целюлози) та факультативно частинки лактози. Ці частинки целюлози (похідного целюлози) та частинки лактози мають середній діаметр від приблизно 1 мкм до приблизно 500 мкм, у варіантах, яким віддається перевага, від 2 мкм до 300 мкм, а особлива перевага віддається розмірам від 5 мкм до 200 мкм. Масове співвідношення між частинками целюлози (похідного целюлози) та частинками лактози на стадії ii) у варіантах, яким віддається перевага, лежить у межах від 100/0 до 5/95, а особлива перевага віддається значенням від приблизно 100/0 до приблизно 50/50. В одному з варіантів здійснення винаходу, якому віддається перевага, розчин або/та суспензію, одержану на стадії i), розпилюють тільки на частинках целюлози (похідного целюлози) (співвідношення між частинками целюлози (похідного целюлози) та частинками лактози становить 100/0). Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу, частинки целюлози (похідного целюлози) або/та частинки лактози знаходяться у відповідному змішувачі, а розчин або/та суспензію, одержану на стадії i), розпилюють на згадані частинки. Рідина щонайменше частково видаляється з краплин за допомогою відповідного процесу висушування у вищезгаданих умовах вологого гранулювання. Відповідно до іншого варіанту здійснення винаходу, суспензію або/та розчин, одержаний на стадії i), розпилюють на частинки целюлози (похідного целюлози) та факультативно частинки лактози, причому вся сукупність частинок целюлози (похідного целюлози) та факультативно частинок лактози знаходиться у плинному шарі або у псевдозрідженому шарі. Псевдозрідженим шаром є шар наповнювача з частинок целюлози (похідного целюлози) та факультативно частинок лактози, псевдозріджений за допомогою напрямного потоку газу. При розпилюванні суспензії або/та розчину, одержаних на стадії i), на псевдозріджений шар (гранулювання у псевдозрідженому шарі) окремі частинки целюлози (похідного целюлози) та/або частинки лактози практично відділені одна від одної, отже, суспензія або/та розчин, одержані на стадії i), можуть однорідно та повністю розподілятися по поверхні псевдозріджених частинок целюлози (похідного целюлози) та факультативно частинок лактози. У процесі гранулювання у псевдозрідженому шарі рідина щонайменше частково видаляється. Відповідно до іншого варіанту здійснення винаходу, суспензію або/та розчин, одержаний на стадії i), розпилюють на частинки целюлози (похідного целюлози) та факультативно частинки лактози, які перебувають у повітряному потоці. При застосуванні такого способу кількість тонкодисперсного матеріалу у сукупності частинок можна зменшити з метою досягнення подальшої агломерації частинок. Під час цього процесу рідина щонайменше частково видаляється. При здійсненні цього винаходу перевага віддається способу гранулювання у псевдозрідженому шарі. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, перевага віддається процесу вологого гранулювання. Зазвичай тиск та температура в навколишньому середовищі добираються таким чином, що краплини ще не встигають повністю висохнути до моменту контакту з частинками целюлози (похідного целюлози) та факультативно частинками лактози. Як наслідок, досягається 4 UA 102865 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 однорідне диспергування розчину або/та суспензії, одержаних на стадії i), на частинках целюлози (похідного целюлози) та факультативно на частинках лактози. Після розпилення розчину або/та суспензії, отриманих на стадії i), на частинки целюлози (похідного целюлози) та/або на частинки лактози, рідина може продовжувати видалятися з одержаного продукту в умовах навколишнього середовища до зниження вмісту вільної рідини у грануляті 8 % (мас.), причому перевага віддається вмісту