Комбінований лікарський препарат у формі таблеток, що включає леводопу, карбідопу та допоміжні речовини

1. Комбінований лікарський препарат у формі таблеток, що включає леводопу, карбідопу та допоміжні речовини, який відрізняється тим, що додатково містить коповідон Plasdone S 630, кальцію гідрогенфосфату дигідрат або трикальцію гідрогенфосфат дигідрат, гідроксипропілметилцелюлозу, манітол або сорбітол у наступному співвідношенні компонентів, мас. %: леводопа 35-10 карбідопа 8,77-10 коповідон Plasdone S 630 10-15 кальцію гідрогенфосфат дигідрат або трикальцію гідрогенфосфат дигідрат 13,5-15,4 гідроксипропілметилцелюлоза 14,7-17 манітол або сорбітол 2,5-4 допоміжні речовини решта. 2. Комбінований лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що гідроксипропілметилцелюлозу використовують з карбополом G 71. 3. Комбінований лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що як допоміжні речовини міс C2 2 (11) 1 3 Chemicals S.r.L", Італія та "Sochinaz SA", Швейцарія, використовуються для виробництва лікарського препарату Левоком ретард, що випускається у таблетках пролонгованої дії, покритих плівковою оболонкою, 200мг/50мг. Леводопа и карбідопа не мають поліморфізму, тому не можуть впливати на функціональні характеристики лікарського препарату. Технологічні властивості леводопи: текучість обмежена, добра агрегирумість. Мікроскопія порошку леводопа: порошок з ізодіаметричних пластівок (квадратових, прямокутних). Розмір основної фракції 5-10мкм. Є невелика кількість крупнішої фракції - до 40x50мкм. Частки агрегировані, агрегати непрозорі, окремі частки також. Технологічні властивості порошку карбідопа: текучість дуже добра, практично не агрегирован. Мікроскопія порошку карбідопа: розмір часток основна фракція 40-70мкм, довжиною 2-5мм. Дрібна частина - осколки паличок довжиною до 30мкм, 2-3мкм шириною. Великих часток розміром 150-200мкм, шириною до 20мкм є небагато. Леводопа, яка належить до проліків дофаміну, проходить крізь цей бар'єр та завдяки ферменту, що декарбоксилює, перетворюється у допамін, поповнюючи запас дофаміну та усуваючи симптоми паркінсонізму. Після прийому леводопи, до її надходження до головного мозку, відбувається руйнування препарату ферментними системами, що декарбоксилюють та містяться поза головним мозком. Це значно знижує ефект, зменшує час піврозпаду і збільшує ефективну дозу препарату. Карбідопа, не проникаючи крізь гематоенцефальний бар'єр, інгібує дію систем, що декарбоксилують, тем самим збільшуючи час піврозпаду леводопи до 3 годин. Карбідопа на 40 70% всмоктується організмом, прочно зв'язується з білками крові і також має період піврозпаду до 3 годин. В Україні зареєстровані комбіновані препарати леводопи та карбідопи: «Наком» фірми «Lek», Словенія, леводопи 250мг та карбідопи 25мг; з таким же вмістом компонентів и-випускається препарат фірмою „Teva" „Леводопа та Карбідопа Teva", „Карбілеводопа" фірми „ВІтамини", Умань, „Левоком" фірми „Фарма Старт" [Компендиум. Лекарственные препараты. 2005г, с.38]. Брендовий препарат цих генериків - „Синімет" фірми МЕРК ШАРП І ДОУМ (США). В патенті WO 2007/01 6679 А 2 IMP AX Lab Inc. показано, що розчин in vitro леводопи з цього препарату становить більше 100% за 45 хвилин. До складу цього препарату включаються наступні допоміжні речовин: крохмаль кукурудзяний, Starch 1500, мікрокристалічна целюлоза, індиготин, магнію стеарат. Основним напрямком у створенні ретардних препаратів леводопи є збільшення кількості карбідопи в одиниці лікарських засобів. Брендовим препаратом пролонгировано!' дії є SINEMET-CR MERCK SHARP & DOHME B.V. (США). Вміст діючих речовин леводопи 100 і 200, карбідопи 50 і 25мг. Допоміжними речовинами є гіпромелоза, сополімер кротонової кислоти з полівінацетом, барвники (окис заліза жовта, окис залі 86153 4 за червона), магнію стеарат [Справочник лекарственных средств. VIDAL, Франция 2006]. Вимоги специфікації до вивільнення in vitro леводопи та карбідопи: - за 30 хв. 30-50% - за 1 год 50-75%; - за 2,5 год. не менш 80% Недоліком цього препарату є порівняно невелике збільшення часу вивільнення, що спричиняє необхідність застосування його не менш 3 разів на добу. [Патент ЕР 0320051] фірми Merck використовують для одержання пролонгованої форми суміші гіпромелози та сополімера вінілацетату при застосуванні технології вологого гранулювання, при цьому використання гіпромелози спричиняє збільшення часу біотрансформації до 12 і 8 годин. Для одержання тривалої, протягом доби, дії препарату фірмою IMP AX Lab Inc, [патент WO 2007 /01 6679 А 2], запропоновано препарат у формі двошарових таблеток, де в одному шарі швидко вивільняється разова доза, а в другому шарі повільно вивільняється, що забезпечує 6-кратне подовження ефекту. У [патенті US 2007042037] запропоновано препарат у вигляді твердих капсул, в яких діючі речовини вводилися до складу мікрокапсул. Мікрокапсули містять суміш Carbovax 4000 з діючими речовинами. Мікрокапсули покриті етилцелюлозою. Мікрокапсули отримані методом плавлення діючих речовин разом з Carbovax 4000. Рівномірне пропорційне розчинення забезпечується в періоді 24 годин. В програмах тривалого вивільнення (6 годин та більше) використовується для контролю розчинення середа з РН =4. Специфіка лікування хвороби Паркінсона така, що хворим немає необхідності використовувати препарат з великим періодом вивільнення. Оптимальним є розчинення in vitro протягом 4 годин, проте можуть бути випадки, де необхідно швидше розчинення. Найближчим до винаходу, що заявляється, є фармацевтична композиція, що включає комбінацію леводопи та карбідопи в гідрофільній гелієвій матриці, яка складається з важко розчинної гідроксипропілметилцелюлози з в'язкістю 50сР та легко розчинної з в'язкістю 3сР у співвідношенні 1:5 та нерозчинної мікрокристалічної целюлози. Гелієва матриця формується у вигляді гранул за допомогою розчину повідону К30, який містить дисперсію тонкоподрібненої фумарової кислоти. Фумарова кислота, а також інші кислоти, такі як аскорбінова кислота, лимонна, малеїнова тощо, використовуються для збільшення стабільності карбідопи при зберіганні. Як ковзні та мастильні речовини при отриманні таблеток використовується 0,5% аеросилу 200 і 1% натрію стеарил фумарату [ЕР 1262198 А1 заявленный Phanna Pass S.A. SetW. Pawan Irvinel7.05.2002]. Гранулят готують в установках псевдозрідженого шару. Такий метод використано при одержанні препарату Левокарбгексал фірмою Гексал та, згідно із специфікацією, таблетки мають наступні показники якості: 5 розчинення 60 хв. - 18-33%; 120 хв.- 45-60% 240 хв. - не менш 80%; середня маса таблетки 0,415г. Таблетки покриті оболонкою. Основним недоліком зазначеного препарату є те, що він не може дозуватися по 1А таблетки із вмістом діючих речовин леводопи 100мг та карбідопи 25мг. Між тим, на початку лікування доза леводопи/карбідопи потребує ретельного підбору та призначається по 100/25мг. Основною причиною виникнення цього недоліку є вибір малої середньої маси таблетки та при цьому риска, зазначена на таблетці, не забезпечує необхідних фізико-механічних властивостей таблетки: стираності та міцності на роздавлювання. Адгезивність маси до прес-інструменту також перешкоджає можливості виготовлення таблеток з рискою, а склад, що заявляється, при експериментальній перевірці не забезпечує цього. Крім того, недоліком є нестабільність карбідопи та необхідність введення фумарової, аскорбінової чи інших кислот для стабілізації. Висока хімічна чутливість потребує особливих видів упаковки, дуже жорстких меж остаточної вологості, тому що навіть невелика невідповідність вологи може призвести до хімічних перетворень та порушення стабільності. Гідроксипропілметилцелюлозу можуть використовувати разом з карбополом G 71. Як допоміжні речовини використовують розпушувачі, ковзні та антиадгезивні речовини. Як розпушувач можуть використовувати мікрокристалічну целюлозу. Кількість мікрокристалічної целюлози становить 2,5-4,0мас.%. Як розпушувач можуть використовувати суміш мікрокристалічної целюлози з мальтодекстрином. Як ковзні речовини можуть використовувати аеросил, кремній колоїдний безводний. Кількість аеросилу, кремнію колоїдного безводного становить 0,52-0,6мас.%. Як антиангезивні речовини можуть використовувати суміш натрію стеарил фурумату та магнію стеарату. Кількість натрію стеарил фурумату становить 1,22-1,4мас.% та магнію стеарату 0,52-5,0мас.%. На ядра таблетки нанесено полімерне покриття Opadry II Orange у кількості 14-17мас.% від маси ядра. В основу винаходу поставлено задачу створення комбінованого лікарського препарату леводопи та карбідопи у формі таблеток з пролонгованим, пропорційним вивільненням двох діючих речовин з лікарської форми таким чином, щоб воно не залежало від подрібнення таблетки на дві частини та від особливостей моторики шлунковокишкового тракту, пов'язаної з прийомом їжі, забезпечити стабільність карбідопи при виготовленні таблеток, а також розчинність протягом 4 годин при рН1,2-2 та 6 годин при рН4-5 шляхом підбору допоміжних речовин та їх кількості. Поставлену задачу вирішують тим, що лікарський препарат у формі таблеток, який включає леводопу, карбідопу та допоміжні речовини, згідно 86153 6 з винаходом, додатково містить коповідон Plasdone S 630, кальцію гідрогенфосфату дігідрат або трикальцію гідрогенфосфат дигідрат, гідроксипропілметилцелюлозу та манітол або сорбітом у наступному співвідношенні компонентів, мас.%: леводопа 35-40 карбідопа 8,77-10% коповідон Plasdone S 630 10-15 кальцію гідрогенфосфат дигідрат або 13,5-15,4 трикальцію гідрогенфосфат дигідрат гідроксипропілметилцелюлоза 14,7-17 манітол або сорбітол 2,5-4 допоміжні речовини решта. Матриця таблетки формується сумішшю допоміжних речовин у таких кількісних співвідношення компонентів, які надають суміші технологічні властивості, що дозволяють при розчиненні зберігати цілісність таблетки. Така суміш повинна забезпечити велику міцність в таблетці та за рахунок розчинених компонентів поступове розширення пор в таблетці. Цей ефект досягається використанням як наповнювачів коповідону Plasdone S 630 та нерозчинного наповнювача, наприклад, кальцію гідрогенфосфату дигідрату у кількості 1315,5мас.% від маси таблетки. При проникненні води крізь пори, що утворюються в матриці, необхідно створити структуру, яка би забезпечувала накопичення розчиненої речовини з достатньо високим осмотичним тиском. Така структура може бути створена використанням суміші манітолу та мікрокристалічної целюлози. Відомо, що звичайно мікрокристалічна целюлоза з нерозчинними речовинами забезпечує ефект, що розпушує, тобто сприяє розпаду таблеток або їх ерозії. Проте наявність коповідону Plasdone S 630, який створює високу пластичність в таблетці, та манітолу, що забезпечує збільшення осмотичного тиску в таблетці, приводить до того, що таблетка не розпадається шляхом ерозії, а набирає вологу та повільно розбухає. Вивчення кінетики розчинення такої суміші експериментальним шляхом показало, що суміш цих допоміжних речовин з лікарськими речовинами дає швидке розчинення, а для розчинення протягом 4-6 годин необхідно введення полімерів, що уповільнюють дифузію лікарської речовини. Відомо, що такими полімерами можуть бути похідні целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза. Ця речовина широко використовується при застосуванні таблеток пролонгованої дії. Для покращення ефективності пролонгації пропонується використання похідних целюлози різної в'язкості в одній прописі. Вивільнення двох діючих речовин, обумовлене сумішшю чотирьох допоміжних речовин - коповідону, манітолу, кальцію гідрогенфосфату дигідрат та целюлози мікрокристалічної, може бути достатньо ефективно уповільнена використанням гідроксипропілметилцелюлози з в'язкістю 100спз. Можуть бути застосовані мальтодекстрин, сорбітол та інші заміщені фосфати кальцію. Можуть також бути застосовані гідроксипропілметилцелюлоза різної в'язкості, карбопол 71G, 7 86153 поліетиленоксид високов'язкий, солі альгінової кислоти. Технологічні властивості отриманої суміші такі, що таблетки можуть бути отримані прямим пресуванням без попередньої грануляції із забезпеченням їх міцності, стираннлстія, розчинності. Для збереження вологості таблеткової суміші використовують аеросил у кількості 0,5-0,6% та як антифрикційні матеріали - натрію стеарил фумарат та магнію стеарат. При такому рішенні досягається збереження вологості протягом усього технологічного процесу, тому що суміш не піддають дії вологи з наступним сушінням. Для подовження часу вивільнення можуть збільшувати кількість магнію стеарату до 5мас.%, зменшувати кількість манітолу до 2,5мас.% та коповідону до 10мас.%, а мікрокристалічної целюлозы до 2,5мас.%. Для забезпечення розчинності за 6 та більше годин може бути змінено рН 4 на рН 6,8. Пролонгирована дія карбідопи та леводопи забезпечується створенням матриці, що має комбіновані властивості. Одна частина речовин повільно розчинюється, тим самим розширюючи пори в таблетці. Це виконують манітол та коповідон. Особливістю цієї суміші є те, що через високу пластичність коповідону таблетки формуються при 8 низьких тисках пресування. Наявність у суміші мікрокристалічної целюлози та кальцію гідрогенфосфату дигідрату забезпечує при вологопоглинанні води розширення пор в таблетці і, тим самим, рівномірне набухання. У цій системі з трьох допоміжних речовин лікарські речовини, розподілені між ними, розчинюються з однаковою швидкістю, не зважаючи на їх різну розчинність. При контакті з водою гідроксипропілметилцелюлоза набухає і, тим самим, забезпечує високов'язкий гелієвий шар, крізь який повільно дифундують лікарські речовини. Через те, що кремній колоїдний безводний має дуже малу об'ємну щільність з малим розміром часток, забезпечується наявність прошарку між частками, яка, маючи мале тертя, збільшує текучість порошків. Система діючих та допоміжних речовин має високу антиадгезивну активність суміші двох речовин - натрію стеарилу фумарату та магнію стеарату у співвідношенні 4:1. При здійсненні винаходу, що пропонується, досягається рівномірне вивільнення з різними рН, з приблизно однаковим процентним вивільненням леводи та карбідопи. Склад на одну таблетку становить, мас. % Таблиця 1 1 2 3 4 5 6 7 Леводопа Карбідопа Коповідон Plasdone S 630 Кальцію гідрогенфосфат дигідрат або три кальцію гідроген фосфат дигідрат Гідроксипропілметілцелюлоза Манітол або сорбітом Допоміжні речовини Масса таблетки-ядра, мг Opadry II Orange, мг 35-40 8,77-10 10-15 13,5-15,4 14,7-17 2,5-4 решта 540 16 Винахід пояснюється прикладами, наведеними в таблицях Склад на одну таблетку Таблиця 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Назва речовини Приклад 1мг Леводопа 200,0 Карбідопа 50,0/53,76 Коповідон Plasdone S 630 76,0 Гідроксипропіл-Метилцеллюлоза 84,0 Кальцію гідрогенфосфат дигід77,0 рат Манітол 20,0 Мікрокристаліч-на целюлоза 20,0 Кремній колоїдний безводний 3,0 Натрію стеарил фумарат 8,0 Магнію стеарат 2,0 Всього 540,0 Opadry II Orange, мг 16,00 % 37,03 9,26 14,07 15,56 Приклад 2мг 200,0 50/53,76 69,0 76,0 % 39,21 9,8 13,52 14,9 Приклад 3мг % 200,0 35,09 50/53,76 8,8 84 14,74 91 16,0 14,26 68,0 13,34 84 14,74 3,7 3,7 0,56 1,3 0,56 100,0 17,5 17,5 2,8 6,4 2,8 510,0 14,00 3,44 3,44 0,55 1,25 0,55 100,0 23 23 3,3 8,4 3,3 570,0 17,00 4,0 4,0 0,58 1,47 0,58 100,0 9 86153 10 Склад на одну таблетку Таблиця 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Назва речовини Леводопа Карбідопа Коповідон Plasdone S 630 Гідроксипропілметил-целюлоза Кальцію гідрогенфосфат дигідрат Манітол Мікрокристалічна целюлоза Кремній колоїдний безводний Натрію стеарин Фумарат Магнію стеарат Масса таблетки-ядра Opadry II Orange, мг Приклад 4мг 200,0 50,0/53,76 59,4 84,02 90,50 14,58 14,58 3,02 10,4 13,5 540,0 16,00 % 37,03 9,26 11,0 15,56 16,76 2,7 2,7 0,56 1,93 2,50 100,0 Приклад 5мг 200,0 50/53,76 51,00 80,07 78,23 12,75 12,75 2,82 10,20 12,18 510,0 14,00 % 39,21 9,80 10,00 15,70 15,34 2,5 2,5 0,56 2,00 2,39 100,0 Склад на одну таблетку Таблиця 4 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Назва речовини Приклад 6 мг Леводопа 200,0 Карбідопа 50,0/53,76 Коповідон Plasdone S 630 76,0 Карбопол G 71 16,2 Гідроксипропілметил-целюлоза 60,0 Мальтодекстрин 14,8 Кальция гидрогенфосфат дигідрат Трикальцію гидрогенфосфат дигй70,0 драт Маннитол 20,0 Сорбртол Микрокристалл-лическая целлю20,0 лоза Кремний коллоидный безводный 3,0 Натрія стеарил фумарат 7,0 Магнія стеарат 3,0 Масса таблетки-ядра 540,0 Opadry II Orange, мг 16,00 % 37,03 9,26 14,07 3,0 11,11 2,74 Приклад 7 мг 200,0 50/53,76 76,0 84,0 5,0 77,0 % 37,03 9,26 14,07 15,56 0,9 14,26 3,70 20,0 3,7 3,70 15,00 2,8 0,56 1,3 0,56 100,0 3,0 7,0 3,0 540,0 16,00 0,56 1,3 0,56 100,0 12,97 Кінетика розчинення таблеток за прикладами 1-6. Таблиця 5 Леводопа 1 година 18-33% 2 години 45-60% 4 години не менш 80% Комп’ютерна верстка В. Клюкін min 23,19 48,11 96,34 Карбідопа max 25 50,73 98,54 Підписне min 21,31 46,16 91,21 max 23,62 48,77 95,8 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601