Фармацевтична композиція для корекції симптомів або лікування астенії та/або синдрому хронічної втоми

Реферат: Винахід належить до галузі медицини, зокрема до фармакології, та стосується фармацевтичної композиції для корекції симптомів лікування астенії та/або синдрому хронічної втоми, яка містить як активні компоненти 2-етилтіобензімідазолу гідробромід та/або його фармацевтично прийнятну сіль і левокарнітин в терапевтично ефективних кількостях. UA 112719 C2 (12) UA 112719 C2 UA 112719 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до галузі медицини, зокрема до фармакології, а саме до фармацевтичних композицій для лікування різних станів, пов'язаних з недостатністю енергетичного потенціалу, що є наслідком патологічного процесу. Бемітил синтезовано і вивчено на кафедрі фармакології Військово-медичної Академії в 1970-х роках під керівництвом професора В.М. Виноградова. В експерименті було встановлено (Бобков Ю.Г. и соавт., 1981 и др.), а потім у клінічних дослідженнях підтверджено (Лосев А.С. и соавт., 1990; Смирнов А.В. и соавт., 1990; Строганов В.П. и соавт., 1990; Шахназаров А.С. и соавт., 1990; Сытник С.И., Пастушенков В.А., 1993), що вже при одноразовому застосуванні бемітил істотно підвищує фізичну працездатність тварин і прискорює її відновлення після граничних навантажень, особливо в ускладнених умовах (висотна гіпоксія, перегрівання, маршкидки і т. д.). При курсовому застосуванні дія бемітилу наростає в перші 3-5 днів, а потім стійко підтримується на досягнутому рівні (Смирнов А.В., 1993; Бобков Ю.Г. и соавт., 1993), перевершуючи за швидкістю і вираженістю ефекту дію пірацетаму і піридитолу (Александрова А.И. и соавт., 1988). В експерименті було виявлено гепатозахисну дію бемітилу (Александрова А.И. и соавт., 1988), отримано позитивні результати в лікуванні гострих цереброваскулярних розладів у моделі черепно-мозкового крововиливу (Плотникова Т.М. и соавт., 1993), репаративний ефект відносно слизової оболонки тонкої кишки при експериментальному перитоніті (Староконь П.М., Ларин Ю.Н., 1999). Були описані також і наступні можливості бемітилу: збільшувати активність антиокислювальних ферментів, особливо супероксиддисмутази (Катков В.Ф. та співавт., 1989; Шахназаров А.С. та співавт., 1990); інактивувати гідропероксид in vitro ефективніше глутатіону (Діже А.А. і співавт., 2002); перешкоджати зниженню вмісту відновленого глутатіону, SH-груп, активності глутатіонредуктази, глутатіонпероксидази печінки при гострій гіпоксії в експерименті та підсилювати синтез антиоксидантних ферментів глутатіонової системи (Зарубіна І.В., Миронова О.П., 2002); індукувати активність цитохрому Р-450 змішаного типу, збільшуючи сумарний вміст цитохрому Р-450 в мікросомах і монооксигеназної активність (Сорокіна Е.А. та співавт., 2002); знижувати рівень лактату крові у хворих (Леоско В.А і співавт., 1996) та інтенсивність ПОЛ, яка визначається непрямим антирадикальним шляхом (Плотніков М.Б. та співавт., 1988, 1990); сприяти регенерації печінки після часткової гепатектомії в експерименті (Гайворонська В.В. та співавт., 2002); надавати антимутагенний ефект (Дурнєв А.Д. та співавт, 1988). Була висунута гіпотеза, згідно з якою в основі механізму дії бемітилу (2-етілтіобензімідазолу гідроброміду) і його аналогів - похідних 2-тіобензімідазолу - полягає активація синтезу РНК у різних клітинах, що приводить до посилення синтезу білка. Така дія може бути обумовлена їх взаємодією з геномом, ймовірно, внаслідок структурної подібності бензімідазолу з пуриновими основами - аденіном і гуаніном (Смирнов А.В., 1993; Смирнов А.В. и соавт., 1994). Цей ефект не є органо- або тканеспецифічним, проте він завжди більш виражений у тих органах і тканинах, в яких активно протікають процеси синтезу РНК а, отже, білка. Цікаво, що серед лікарських препаратів, похідних бензімідазолу, - безліч засобів найрізноманітнішого застосування, з різноманітним лікувальним спрямуванням: з антипсихотичним (пімозид), актопротекторним (бемітил, етомерзол), антиаритмічним (мібефрадил, ритмідазол), противиразковим (омепразол, гастрозол, пантопразол), антиалергійним (астемізол), урикозуричним (іртемазол), антигельмінтним (мебендазол, тіабендазол). Представлена і група похідних бензімідазолу (фенбендазол, оксафендазол, парбендазол, триклабендазол), що застосовувалися у ветеринарії як антигельмінтні засоби. Чи означає це, що всі вони стимулюють синтез білка? Цікаво, що сам імідазол, як показано в експерименті на моделі міокардіальної ішемії (Smith EF еt аl., 1980), має кардіопротективну дію завдяки специфічному інгібуванню тромбоксан-А2-синтетази. Остання, будучи коронароконстриктором і наростаючи в активності при ішемії, може викликати подальше погіршення коронарного кровотоку за принципом "порочного кола". Смирнов А.В. і Ганчо В.Ю. (1990) показали, що посилення синтезу білка відбувається, в основному, в головному мозку, чим вони пояснювали поліпшення пам'яті при використанні бемітилу. Так чи інакше, але встановлено, що для підтримки високого рівня обміну, як і фізичної працездатності, необхідно активний перебіг у печінці та нирках глюконеогенезу, що забезпечує 1 UA 112719 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 утилізацію молочної кислоти і ресинтез глюкози при різних станах з її високою продукцією, наприклад, при посиленій м'язовій діяльності. Ферменти глюконеогенезу належать до білків, що досить коротко живуть, і їх оновлення йде постійно. Посилення синтезу саме цих ферментів є тим компонентом у механізмі дії бемітилу, який найважливіший для підвищення фізичної працездатності. Крім того, бемітил і його аналоги активують синтез білків, що забезпечують характерний для даних препаратів ефект економізації: зменшення споживання кисню і теплопродукції, зниження витрачання енергетичних ресурсів, у тому числі на одиницю виконаної роботи. Інша гіпотеза механізму дії бемітилу висунута Бобковою Ю.Г. і співавторами (1993) і підкреслює здатність препарату в експерименті "прискорювати перехід супероксид-радикала та інших вільних радикалів у молекулярний кисень з наступним його прямим використанням у метаболічному циклі за рахунок активації антиокисних ферментів - СОД, каталази, глутатіонпероксидази". Залишимо цей механізм на совісті авторів. Хоча бемітил є ефективним засобом відновно-репаративної, реабілітаційної дії і при самих різних патологічних станах він усуває астенію, підвищує працездатність, можливе використання його і при гострій гіпоксії. Цікаво, що в сучасній тренувальній методиці інтервальної гіпокситерапії, при якій у пацієнтів створюється штучна гіпоксична гіпоксія з профілактичною (прекондиціонування) і лікувальною метою, передбачено використання, скажімо, "коректорів методики". У модельних дослідах з такою своєрідною "лікувальною" гіпоксією бемітил проявив себе надійним протектором, "стимулюючи розвиток адаптивних метаболічних зрушень в мозку, серці, печінці, нирках і скелетній мускулатурі" (Zarubina I.V., 2001). Були отримані обнадійливі дані в клініці, що свідчать про антигіпоксичний ефект бемітилу для запобігання пошкодженню міокарда при гострому інфаркті, у зв'язку з операціями на серці зі штучним кровообігом, при хронічній гіпоксії плода у вагітних з гестозами, при хронічній дихальній недостатності і вірусному гепатиті (Лобзин Ю.В., Смирнов А.В., 1993; Шевченко Ю.Л. и соавт., 1995; Семиголовский Н.Ю. и соавт., 1995, 1996, 1998; Леоско В.А. и соавт., 1996; Рябинин Г.Б. и соавт., 1999). У клініці бемітил використовували і при нервово-м'язових захворюваннях (прогресуючій міодистрофії, атрофічній міотонії і вторинній аміотрофії). Було відзначено збільшення м'язової сили, креатинового індексу, зниження продуктів ПОЛ, ферментемії (Лобзин B.C., Пустозеров В.Г., 1993). Є деякі підстави розраховувати і на церебропротекторні властивості бемітилу, оскільки інші бензімідазолові похідні в експерименті (моделі з перев'язкою сонних артерій, гравітацією) виявилися, за даними Гаєвої Л.М. та Щербакової Т.Н. (1994) в цьому аспекті навіть активніше кавінтону, пірацетаму, фенібуту та ГОМК. Бемітил застосовують для підвищення та відновлення працездатності, у тому числі в екстремальних умовах (тяжкі навантаження, гіпоксія, перегрівання і т. д.); для прискорення і зміцнення розвитку адаптації до впливу різних екстремальних чинників; для лікування астенічних розладів різної природи (при неврастенії, соматичних захворюваннях, після тяжких інфекцій та інтоксикацій, в перед- і післяопераційному періоді при хірургічних втручаннях та ін.); в комплексній терапії наслідків черепно-мозкової травми, менінгітів, енцефалітів, порушень мозкового кровообігу, а також при погіршенні пам'яті. Спостереження застосування бемітилу у хворих на гострий інфаркт міокарда належать до 1994-1995 років (Семиголовский Н.Ю., 1995,1996, 1998). Препарат призначали хворим двічі на добу - вранці і вдень, з побоювання надмірної психостимулюючої його дії в нічні години. Пацієнти, які отримували бемітил, були дещо активніші, "бадьоріші". Спостерігалася "гіпотермічна" дія препарату - температура тіла у хворих на 5-6 добу захворювання іноді виявлялася нижче 36,0 °C, що відповідає опису властивостей бемітилу (Смирнов А.В., 1993; Бобков Ю.Г. и соавт., 1993 и др.) і в цілому характерно для похідних тіосечовини (Пастушенков Л.В., 1968; Урюпов О.Ю., 1969). Препарат не проявив хоч якоїсь помітної антиангінальної та антиаритмічної дії. Динаміка ферментної активності при його використанні не відрізнялася вірогідно від контрольної, виключаючи статистично значуще зниження АлАТ на 3-4 добу інфаркту (р