Пероральний препарат для лікування серцево-судинних захворювань

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає інгібітор HMG-CoA-редуктази, вибраний з аторвастатину та розувастатину, та ацетилсаліцилову кислоту таким чином, щоб мінімізувати взаємодію ацетилсаліцилової кислоти з інгібітором HMG-CoA-редуктази, для застосування в попередженні або лікуванні серцево-судинних захворювань. UA 113806 C2 (12) UA 113806 C2 UA 113806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає інгібітор HMG-CoA редуктази, зокрема, статин та ацетилсаліцилову кислоту таким чином, щоб звести до мінімуму взаємодію ацетилсаліцилової кислоти зі статином, для застосування в попередженні або лікуванні серцево-судинних захворювань. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Серцево-судинні захворювання є однією з провідних причин смерті в світі, та одним з найбільш значних чинників для даних захворювань є загальний/рівень холестерин ліпопротеїну високої щільності (ЛПВЩ). Однак, недавні розробки показали, що взяття під контроль тільки рівня холестерину не є достатнім для лікування серцево-судинної системи. Відповідно з даною необхідністю, дослідники виявили, що застосування деяких активних агентів в комбінації забезпечує більш ефективний спосіб лікування. Застосування ацетилсаліцилової кислоти для зниження ризику інфаркту міокарда та застосування статинів для зниження рівня холестерину та попередження або лікування серцево-судинних захворювань та судинного захворювання головного мозку є добре документально підтвердженими. Насправді, нерідко бувають випадки, коли пацієнти, що мають підвищені рівні холестерину, у яких є високий високий ризик інфаркту міокарда, приймають як статин, так і ацетилсаліцилову кислоту. Однак, застосування як статину, так і ацетилсаліцилової кислоти може вимагати особливого догляду, щоб гарантувати, що взаємодія лікарських засобів, включаючи фізичну та хімічну несумісність, та побічні ефекти, зведені до мінімуму, в той же час, досягаючи максимальний позитивний ефект від даних лікарських засобів. Інгібітори HMG-CoA редуктази можна розділити на дві групи: ті, які вводять у вигляді проліків, тобто в формі лактону, та ті, які вводять в активній формі, тобто, кислотній формі або солей кислотної форми (наприклад, правастатин натрію, аторвастатин кальцію та розувастатин кальцію). Дані сполуки не є стабільними, оскільки вони чутливі до нагрівання, вологості, низького рН середовища та світла. Як аторвастатин, так і розувастатин та їх солі, включаючи солі кальцію та магнію, є особливо нестабільними в порівнянні з іншими статинами. Зокрема, аторвастатин перетворюється на лактон в результаті внутрішньомолекулярної реакції естерифікації. Основними продуктами розкладання (3R, 5S), що утворюються в результаті розпаду статинів, є лактони та продукти окиснення. Даний факт знижує стабільність аторвастатину та, таким чином, скорочує термін його зберігання. З попереднього рівня техніки відомо, що інгібітори HMG-CoA редуктази розкладаються в присутності ацетилсаліцилової кислоти під час зберігання. Документ WO 9738694 розкриває фармацевтичні композиції, які містять аспірин та статин. Однак, проблема взаємодії статин-аспірин не розглядається. Документ EP 1071403 розглядає проблему зазначеної взаємодії та описує композицію у вигляді двошарової таблетки. Аспірин, у вигляді гранул, присутній в першому шарі, тоді як статин присутній у другому шарі. Однак, комбіновані продукти, виготовлені у вигляді двошарових дозованих форм, можуть не запобігти взаємодії активних агентів один з одним. В даному випадку, продукт може розкладатися під час його періоду зберігання. В результаті це може призвести до серйозних ускладнень у пацієнта та невідповідності прийнятої дози. Документ EP 1581194 стосується дозованої форми у вигляді багатошарової таблетки, яка містить правастатин та аспірин, як активні агенти. Шари, які містять активні агенти, розділені бар'єрним шаром для того, щоб перешкоджати їх взаємодії. Однак, досить незручним є виробництво даного типу таблетованих препаратів, та достеменно не відомо, чи буде бар'єрний шар зберігати свою дію під час періоду зберігання. Документ WO 2011096665 описує, що погіршення стабільності HMG-CoA редуктази може запобігатись шляхом покриття аспірину бар'єром, який містить гідрофобну добавку. Відповідно до зазначеного документа, коли аспірин покривають загальноприйнятими покриттями, інгібітори HMG-CoA редуктази розкладаються. Коли додають гідрофобну добавку до покриваючого шару, розкладання інгібіторів HMG-CoA редуктази зменшується. Приймаючи до уваги зазначене вище, видно, що у пацієнтів, які повинні приймати як статин, так і ацетилсаліцилову кислоту, існує потреба в препараті статин-ацетилсаліцилова кислота, який забезпечує максимальний ефект в попердженні та лікуванні серцево-судинних захворювань без небажаних побічних ефектів та взаємодії лікарських засобів, що зазвичай асоціюється із застосуванням такої комбінації. Відповідно до даного винахіду передбачена фармацевтична композиція, яка містить інгібітор HMG-CoA редуктази, вибраний з аторвастатину та розувастатину та їх солей, та ацетилсаліцилову кислоту, що забезпечує максимальний позитивний ефект у пацієнта з 1 UA 113806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мінімальною фізичною та хімічною несумісністю та зменшеними побічними ефектами, зазвичай, асоційованими із застосуванням таких лікарських засобів. СУТЬ ВИНАХОДУ Автори даного винаходу виявили, що, коли ацетилсаліцилова кислота міститься в пероральному препараті та кількість покриття для одиниці ацетилсаліцилової кислоти 2 становить більше 6 мг/см , і зазначене покриття містить водорозчинний полімер, то погіршення стабільності аторвастатину та розувастатину неочікувано може бути попереджене. Таким чином, даний винахід стосується фармацевтичної дозованої форми, яка може вводитись перорально, для застосування в попередженні та/або лікуванні серцево-судинного захворювання, яка містить: (a) ацетилсаліцилову кислоту, як перший активний агент; та (b) інгібітор HMG-CoA редуктази, як другий активний агент, де зазначений інгібітор HMG-CoA редуктази вибраний з аторвастатину та розувастатину та їх солей, і при цьому (a) існує дві або більше окремих відділених покритих дозованих одиниць, які містять один або більше водорозчинних полімерів в зазначеному покритті та, причому зазначене покриття по суті вільне від нерозчинного у воді полімеру або розчинного в кишечнику полімеру; та де 2 кількість покриття становить більше 6 мг/см ; і яка показує профіль немодифікованого вивільнення; та (b) існує одна або більше окремих відділених покритих дозованих одиниць; та дозовані одиниці вибрані з групи, що складається з таблеток, частинок, гранул, пелет та капсул. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На Фігурі 1 представлені профілі розчинення препаратів з дозуваанням 100 мг та 50 мг АСК 2 (покриття 4,3 мг/см ). На Фігурі 2 показаний профіль розчинення таблеток ацетилсаліцилової кислоти 100 мг, які 2 містять різні кількості агента для плівкового покриття на см (2,17, 4,3 та 8,7). На Фігурі 3 показаний профіль розчинення таблеток 50 мг в порівнянні зі 100 мг АСК, які 2 містять 4,3 та 8,7 мг/см агента для плівкового покриття. На Фігурі 4 показаний профіль розчинення капсул AAR, які містять 50 мг АСК x 2, таблетки з 2 плівковим покриттям 8,7 мг/см при pH 4,5. На Фігурі 5 показаний профіль розчинення капсул AAR, які містять 50 мг АСК x 2, таблетки з 2 плівковим покриттям 8,7 мг/см при pH 6,8. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Фармацевтична дозована форма за даним винаходом демонструє підвищену стабільність при зберіганні інгібіторів HMG-CoA редуктази аторвастатину та розувастатину (та їх солей) в присутності ацетилсаліцилової кислоти, тим самим забезпечуючи корисні комбінації для попередження та лікування серцево-судинних захворювань. Автори даного винаходу розробили новий препарат. Даний новий препарат складається з пероральної дозованої форми, яка містять окремі покриті дозовані одиниці для кожної речовини лікарського засобу, де зазначені одиниці представляють собою таблетки, частинки, гранули або пелети, та кількість покриття для одиниць ацетилсаліцилової кислоти є вищою за стандартні рівні. В дійсності, автори даного винаходу неочікувано виявили, що, коли кількість покриття для 2 одиниць ацетилсаліцилової кислоти становить більше 6 мг/см , та зазначене покриття містить водорозчинний полімер, то попереджується погіршення стабільності аторвастатину або розувастатину. Як показано в наведених нижче прикладах, утворення лактону H, який є основним продуктом розкладання аторвастатину, є значно нижчим в препараті за винаходом, в порівнянні з препаратом, який містить стандартне покриття. Таким чином, в першому аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної дозованої форми, яка вводиться перорально, для застосування в попередженні та/або лікуванні серцевосудинних захворювань, яка містить: (a) ацетилсаліцилову кислоту, як перший активний агент; та (b) інгібітор HMG-CoA редуктази, як другий активний агент, де зазначений інгібітор HMG-CoA редуктази вибраний з аторвастатину та розувастатину, та їх солей, і при цьому (a) існує дві або більше окремих відділених покритих дозованих одиниць, які містять один або більше водорозчинних полімерів в зазначеному покритті, де зазначене покриття по суті вільне від нерозчинного у воді полімеру або розчинного в кишечнику полімеру; та де кількість покриття становить більше 6 мг/см2; та яка показує профіль немодифікованого вивільнення; і (b) існує одна або більше окремих відділених покритих дозованих одиниць; та 2 UA 113806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дозовані одиниці вибрані з групи, що складається з таблеток, частинок, гранул, пелет та капсул. Як використовується в даній заявці, термін "дозовані одиниці" стосується дозованих форм, які містять одиничну дозу або частину дози речовини лікарського засобу в кожній одиниці. Відповідно до даного винаходу, зазначені дозовані одиниці можуть бути у формі таблеток, частинок, гранул, пелет або капсул. Багатократні дозовані форми за даним винаходом можуть бути отримані шляхом комбінування однієї або більше дозованих одиниць в пероральному препараті. Такі дозовані одиниці можуть бути таблетками, гранулами, пелетами, капсулами або частинками або їх комбінаціями. Як може бути зрозумілим кваліфікованим фахівцям в галузі фармацевтичної промисловості, термін "гранулювання" стосується дії або процесу, в якому первинні частинки порошку злипаються, утворюючи більші, мультичастинкові елементи, які називаються гранулами. Таким чином, це є процес збору частинок разом за рахунок створення зв'язків між ними. Зв'язки утворюються шляхом пресування або шляхом застосування зв'язуючого агента. Гранулювання широко використовується у виробництві таблеток та пелет (або сфероїдів). Як використовується в даній заявці термін "таблетка" включає таблетки, мінітаблетки або мікротаблетки. Аналогічним чином, термін "капсула" також може стосуватися мікрокапсул. Прийнятні капсули можуть бути твердими або м'якими, та, як правило, виготовлені з желатину, крохмалю або целюлозного матеріалу, при чому желатинові капсули є переважними. Двосекційні тверді желатинові капсули переважно скріплюються желатиновими зв'язками або подібним. В переважному варіанті здійснення, зазначена фармацевтична дозована форма, яка вводиться перорально, відповідно до винаходу знаходиться у вигляді капсули. В іншому переважному варіанті здійснення, (a) та/або (b) дозовані одиниці знаходяться у вигляді таблеток. Термін "серцево-судинні захворювання", як використовується в даній заявці, стосується захворювання, такого як гіперхолестеринемія, атеросклероз, коронарні та церебральні захворювання, наприклад, інфаркт міокарда, вторинний інфаркт міокарда, ішемія міокарда, стенокардія, застійні серцеві захворювання, ішемічний інсульт, тромбоз судин головного мозку, ішемія головного мозку та тимчасові ішемічні напади. Композиції за даним винаходом можуть застосовувати в лікуванні гострих серцево-судинні випадків, а також для тривалої терапії попередження або зниження ризику виникнення серцевосудинних ускладнень. Терміни "лікуючи" та "лікування", як використовується в даній заявці, стосуються зниження тяжкості та/або частоти симптомів, усунення симптомів та/або основної причини, попередження виникнення симптомів та/або їх основної причини, та покращення або відновлення ушкодження. Таким чином, наприклад, "лікування" пацієнта включає профілактику конкретного захворювання або несприятливого фізіологічного прояву у чутливого індивідуума, а також лікування індивідуума з клінічними симптомами. Як використовується в даній заявці, терміни "аспірин" або "ацетилсаліцилова кислота (АСК)” використовуються взаємозамінно. Даний винахід використовує ефективні щодо зниження рівня холестерину агенти, які є інгібіторами HMG-CoA редуктази. інгібітори HMG-CoA редуктазии можуть бути розділені на дві групи: ті, які вводять у вигляді проліків, тобто в формі лактону, та ті, які вводять в активній формі, тобто, у вигляді кислоти (наприклад аторвастатин та розувастатин). Сполуки, які мають інгібіторну активність щодо HMG-CoA редуктази, можуть бути легко ідентифіковані з використанням аналізів, добре відомих в даній галузі. Наприклад, див. аналізи, описані або цитовані в патенті США № 4,231,938 в кол. 6, та в WO 84/02131 на стор. 30-33. Інгібітор HMG-CoA редуктази для застосування в препараті за винаходом вибирають з аторвастатину та розувастатину, та їх солей, зокрема солей кальцію та магнію. Термін "інгібітор HMG-CoA редуктази", як мається на увазі, включає всі фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри сполук, що мають інгібіторну активність щодо HMG-CoA редуктази, відповідно до винаходу, та, таким чином, застосування таких солей або складних ефірів є включеним в межі обсягу даного винаходу. Вираз "фармацевтично прийнятні солі" включає як фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі, так і фармацевтично прийнятні катіонні солі. Мається на увазі, що вираз "фармацевтично прийнятні катіонні солі" означає, але не обмежується цим, такі солі як солі лужних металів, (наприклад натрію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад кальцію та магнію), солі алюмінію, солі амонію, та солі з органічними амінами, такими як бензатин (N, N'дибензилетилендіамін), холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (N-метилглюкамін), бенетамін (N-бензилфенетиламін), діетиламін, піперазин, трометамін (2-аміно-2-гідроксиметил 3 UA 113806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1,3-пропандіол) та прокаїн. Мається на увазі, що вираз "фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі" означає, але не обмежується цим, такі солі як гідрохлоридні, гідробромідні, сульфатні, гідросульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, дигідрофосфатні, ацетатні, сукцинатні, цитратні, метансульфонатні (мезилатні) та п-толуолсульфонатні (тозилатні) солі. Крім того, слід розуміти, що існує можливість вводити аморфні форми статинів. Фармацевтично прийнятні катіонні солі статинів, які містять вільні карбонові кислоти, можуть бути легко отримані шляхом взаємодії вільної кислотної форми статину з відповідною основою, як правило, один еквівалент, в спів-розчиннику. Типовими основами є гідроксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, метоксид калію, гідроксид магнію, гідроксид кальцію, бензатин, холін, діетаноламін, піперазин та трометамін. Сіль виділяють шляхом концентрування насухо або шляхом додавання осаджувача. В багатьох випадках, солі переважно отримують шляхом змішування розчину кислоти з розчином іншої солі катіона (етилгексаноату натрію або калію, олеату магнію), використовуючи розчинник (наприклад, етилацетат), з якого випадає в осад потрібна катіонна сіль, або сіль може бути виділена іншим способом, шляхом концентрування та/або додавання осаджувача. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі статинів, які містять вільні амінні групи, можуть бути легко отримані шляхом взаємодії вільної основної форми статину з відповідною кислотою. Коли сіль є сіллю одноосновної кислоти (наприклад, гідрохлоридом, гідробромідом, п-толуолсульфонатом, ацетатом), сіллю водневої форми двохосновної кислоти (наприклад, гідросульфатом, сукцинатом) або сіллю диводневої форми трьохосновної кислоти (наприклад, дигідрофосфатом, цитратом), застосовують, щонайменше, один молярний еквівалент та, як правило, молярний надлишок кислоти. Однак, коли потрібними є такі солі, як сульфат, гемісукцинат, гідрофосфат або фосфат, як правило, будуть використовувати відповідні та точні хімічні еквіваленти кислоти. Вільна основа та кислота, як правило, поєднуються в співрозчиннику, з якого потрібна сіль випадає в осад, або вона може бути виділена іншим способом, шляхом концентрування та/або додавання осаджувача. Ряд механізмів, швидше за все, відповідає за серцево-судинну захисну активність ацетилсаліцилової кислоти, але, ймовірно, її антитромботична активність, активність проти агрегації тромбоцитів, в зв'язку з цим, має велике значення. Ацетилсаліцилова кислота необоротно ацетилює фермент циклооксигенази, що робить його нефункціональним. Циклооксигеназа має важливе значення для синтезу (серед інших сполук) простагландинів, багато з яких є прозапальними; тромбоксану A2, який синтезується тромбоцитами, щоб сприяти агрегації тромбоцитів, та в кінцевому рахунку тромбозу (згортанню крові); та простациклінів, які мають властивості проти агрегації тромбоцитів. Циклооксигенази синтезуються в ендотеліальних клітинах, а не в тромбоцитах. Низькі дози ацетилсаліцилової кислоти нейтралізують циклооксигеназу селективно в тромбоцитах, в той же час, дозволяючи безперервний синтез циклооксигенази та простацикліну в ендотеліальних клітинах. Сумарний ефект полягає в зменшенні запалення та агрегації тромбоцитів, та, таким чином, тромбозу, у кровоносних судинах. Як згадувалося вище, коли кількість покриття для кожної дозованої одиниці 2 ацетилсаліцилової кислоти становить більше 6 мг/см та зазначене покриття містить водорозчинний полімер, погіршення стабільності інгібітора HMG-CoA редуктази, зокрема, аторвастатину та розувастатину, неочікувано зменшується. Більш того, як показано в прикладах, що супроводжують даний винахід, дозована форма відповідно до даного винаходу, яка містить ацетилсаліцилову кислоту у вигляді двох дозованих одиниць, де кількість покриття 2 для зазначених одиниць ацетилсаліцилової кислоти становить більше 6 мг/см , має ефект зниження кількості домішок аторвастатину, що отримується на додаток до збереження немодифікованого профілю вивільнення ацетилсаліцилової кислоти з дозованих одиниць. 2 Як використовується в даній заявці, кількість покриття, виражена в мг/см стосується 2 кількості покриття на см поверхні серцевини активного інгредієнта. В конкретному варіанті здійснення винаходу, кількість покриття для дозованих одиниць ацетилсаліцилової кислоти 2 становить від 6 до 12 мг/см , більш конкретно, кількість покриття для дозованих одиниць 2 ацетилсаліцилової кислоти становить від 7 до 11 мг/см . В переважному варіанті здійснення, кількість покриття для дозованих одиниць ацетилсаліцилової кислоти становить від 8 до 10 2 мг/см . Відповідно до даного винаходу, дозовані одиниці ацетилсаліцилової кислоти (a) мають профіль немодифікованого або загальноприйнятого вивільнення. Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення, всі дозовані одиниці в препараті за винаходом мають профіль немодифікованого або загальноприйнятого вивільнення. 4 UA 113806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовується в даній заявці, терміни профіль "загальноприйнятого вивільнення" або "немодифікованого вивільнення" використовують нечітко, та слід розуміти відносно дозованої форми, яка показує вивільнення активної(их) речовини(н), яка не є навмисно модифікованою шляхом розробки спеціального складу та/або способом виробництва. У випадку твердої дозованої форми профіль розчинення активної речовини суттєво залежить від власних її властивостей. Крім того, слід розуміти, що немодифіковане або загальноприйняте вивільнення представляє собою, фактично, негайне вивільнення активних інгредієнтів. До того ж, слід розуміти, що існує профіль традиційного або загальноприйнятого вивільнення, в який не включені ефекти повільного, сповільненого або подовженого вивільнення. Переважно, мається на увазі, що відсоток розчинення активного інгредієнта дорівнює або є більшим, ніж 65 % в межах 60 хвилин, переважно в межах 30 хвилин та більш переважно в межах 15 хвилин в апараті 1 типу за Фармакопеєю США в 0,05 M ацетатному буфері при pH 4,5, 100 оборотів на хвилину в об'ємі 900 мл. Більш переважно відсоток розчиненого активного інгредієнта становить більше, ніж 75 %, більш переважно більше, ніж 80 %. Термін "водорозчинний полімер", як використовується в даній заявці, стосується широкого кола дуже різноманітних родин продуктів природного або синтетичного походження. Дані полімери часто використовуються як загущувачі, стабілізатори, плівкоутворювачі, модифікатори реології, емульгатори та змащувальні добавки. В основному, розчинні у воді полімери є високо гідрофільними як результат присутності атомів кисню та азоту: гідроксильної групи, групи карбонової кислоти, сульфонатної, фосфатної, аміно, іміно груп, тощо. Приклади прийнятних, розчинних у воді полімерів відповідно до даного винаходу включають, наприклад, розчинні у воді похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксіетилметилцелюлоза карбоксиметилцелюлоза кальцію або натрію, метилцелюлоза або їх комбінації, цукри такі як глюкоза, фруктоза або полідекстроза, багатоатомні спирти, такі як сорбіт, маніт, мальтит, ксиліт та ізомальт, мальтодекстрин, поліетиленоксид, повідон, коповідон, желатин, частково гідролізований полівініловий спирт, полівініловий спирт, полоксамер, або їх комбінації. В конкретному варіанті здійснення винаходу, зазначений водорозчинний полімер вибирають з групи, яка складається з простого ефіру водорозчинної целюлози, вибраного з метилцелюлози, гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози та їх сумішей; водорозчинного полівінільного похідного, вибраного з полівінілпіролідону, частково гідролізованого полівінілового спирту та полівінілового спирту та їх сумішей; алкіленоксидного полімеру, вибраного з поліетиленгліколю та поліпропіленгліколю; та їх сумішей. В переважному варіанті здійснення, зазначений розчинний у воді полімер присутній у кількості за масою більше 40 % від загальної маси покриття. В іншому переважному варіанті здійснення, зазначений розчинний у воді полімер вибирають з гідроксипропілметилцелюлози, частково гідролізованого полівінілового спирту та полівінілового спирту або їх суміші. Відповідно до даного винаходу, покриття дозованої одиниці ацетилсаліцилової кислоти по суті вільне від нерозчинного у воді полімеру або розчинного в кишечнику полімеру. Термін "по суті вільний" як використовується в даній заявці стосується присутності речовини(), до яких він відноситься, тобто нерозчинного у воді полімера або розчинного в кишечнику полімера, в кількостях, що знаходяться в діапазоні від 0 до 5 % за масою, більш переважно в кількостях, що знаходяться в діапазоні від 0 до 1 % за масою композиції покриття. В переважному варіанті здійснення, зазначене покриття містить не більш, ніж приблизно 0,1 % за масою композиції покриття нерозчинного у воді полімера або розчинного в кишечнику полімера. Приклади нерозчинних у воді полімерів; та синтетичних або напівсинтетичних гідрофобних полімерів, таких як етилцелюлоза, співполімер аміноалкілметакрилату RS, співполімер етилакрилат - метилметакрилат, полівінілхлорид, полівінілацетат та ацетат целюлози. Як відомо в даній галузі, ацетилсаліцилова кислота може призвести до захворювань шлунка при тривалому застосуванні. Таким чином, відповідно до даного винаходу, одиниці ацетилсаліцилової кислоти можуть додатково містити шар розчинного в кишечнику покриття. Зазначений шар покриття переважно буде включеним між серцевиною ацетилсаліцилової кислоти та водорозчинним полімерним покриттям. Розчинний в кишечнику або шлунково-стійке покриття призначене, щоб протистояти шлунковому соку та для вивільнення активної речовини або речовин в кишковому соку. Матеріали покриття, які можуть бути використані в розчинному в кишечнику покритті зазначених дозованих форм можуть бути вибрані з метакрилових співполімерів, наприклад, співполімерів метакрилової кислоти/метилметакрилату, метакрилової кислоти/етилакрилату, співполімерів метакрилової кислоти/метилакрилату/метил-метакрилату, шелаку, фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози, трімеллітату 5 UA 113806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксипропілметилцелюлози, ацетату фталатів целюлози, полівінілацетату фталатів або їх комбінацій. Можуть бути застосовані загальноприйняті для використання пластифікатори, які можуть бути прийнятними для конкретних розчинних в кишечнику полімерів. Слід мати на увазі, що будь-який полімер з прийнятним пластифікатором можуть використовувати у водній або неводній системі, щоб сформувати розчинне в кишечнику покриття на дозованій одиниці ацетилсаліцилової кислоти. Покриття може, та, як правило так і є, містити пластифікатор, щоб запобігти утворенню пор та тріщин, які дозволили б проникнення шлункового соку. Дозовані форми з нанесеним розчинним в кишечнику покриттям можуть бути виготовлені з використанням стандартних процедур та обладнання для розчинного в кишечнику покриття. Наприклад, розчинне в кишечнику покриття може бути нанесеним з використанням піддону для нанесення покриття, безповітряного способу розпилення, обладнання з псевдозрідженим шаром покриття, або подібного. На додаток до активного агента(ів), дозовані одиниці препарата за винаходом, виготовленого для перорального введення, як правило, будуть містити інші фармацевтично прийнятні ексципієнти, такі як зв'язуючі речовини, розріджувачі, змащувальні речовини, розпушувачі, наповнювачі, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, барвники, тощо. Терміни "фармацевтично прийнятні ексципієнти", "фармацевтично сумісні ексципієнти" та "ексципієнти" використовуються взаємозамінно в даному розкритті. Вони стосуються не-API речовин, таких як зв'язуючі речовини, розріджувачі, змащувальні речовини, розпушувачі, наповнювачі, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, барвники, тощо, які застосовують в формулюванні фармацевтичних продуктів. Як правило, вони є безпечними для введення людям відповідно до встановлених державних стандартів. Зв'язуючі речовини використовуються для того, щоб надати когезивних властивостей дозованій формі. Прийнятні зв'язуючі речовини включають, але не обмежуються цим, крохмаль (включаючи кукурудзяний крохмаль та попередньо желатинізований крохмаль), желатин, цукри (включаючи сахарозу, глюкозу, декстрозу та лактозу), поліетиленгліколь, воски та природні і синтетичні смоли, наприклад, камедь натрію альгінату, полівінілпіролідон, целюлозні полімери (включаючи гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, тощо) та промиті водою смектітні глини, такі як Veegum®. Розріджувачі, як правило, використовують для того, щоб збільшити об'єм, таким чином, щоб в кінцевому рахунку отримати фактичний розмір дозованої одиниці, наприклад, таблетки. Прийнятні розріджувачі включають карбонати лужних металів, похідні целюлози (мікрокристалічну целюлозу, ацетат целюлози, тощо), фосфати, мальтодекстрин, декстрин, фруктозу, декстрозу, гліцерилпальмітостеарат, лактит, лактозу, включаючи лактозу прямого пресування, мальтозу, маніт, сорбіт, крохмаль, тальк, ксиліт та/або їх гідрати, та/або їх похідні. Приклади прийнятних змащувальних речовин включають, наприклад, стеарати металів (такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат алюмінію), складні ефіри жирних кислот (такі як стеарилфумарат натрію), жирні кислоти (такі як стеаринова кислота), жирні спирти, гліцерилбегенат, мінеральну олію, парафіни, гідрогенізовану рослинну олію, лейцин, поліетиленгліколі (ПЕГ), лаурилсульфат металів (наприклад, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію), хлорид натрію, бензоат натрію, ацетат натрію, тальк, силіконізований тальк та/або їх гідрати. Розпушувачі, які використовують в даному винаході, дають можливість дозованій формі диспергувати у воді легко та швидко. Розпушувачі можуть бути вибрані з групи, що включає полімери, які мають високі характеристики диспергування, такі як перехресно сшита гідроксипропілцелюлоза, полівінілпіролідон, високомолекулярні полімери, мікрокристалічну целюлозу, натрію крохмальгліколят, кроскармелозу натрію, кросповідон; продукти, відомі під торговими назвами коллідон (R) CL, Поліпласдон (R) або альгінову кислоту, альгінат натрію, кукурудзяний крохмаль. Основні агенти за даним винаходом є або розчинними у воді, або нерозчинними у воді, та вибраними з групи, що включає меглумін, трометамол, бікарбонат натрію, карбонат натрію, цитрат натрію, глюконат кальцію, динатрію гідрофосфат, дикалію гідрофосфат, трикалію фосфат, тартрат натрію, ацетат натрію, гліцерофосфат кальцію, оксид магнію, гідроксид магнію, гідроксид алюмінію, дигідрокси алюмінію, карбонат натрію, карбонат кальцію, карбонат алюмінію, дигідроксид алюмінію аміноацетат, діетаноламін, триетаноламін, N-метилглюкамін, глюкозамін, етилендіамін, триетиленамін, ізопропіламін, діізопропіламін або їх комбінації. Стабілізатори використовують для інгібування або уповільнення реакцій розкладання лікарського засобу, які включають, як приклад, реакції окиснення. Поверхнево-активні речовини можуть бути аніонними, катіонними, амфотерними або неіонними поверхнево-активними речовинами. Поверхнево-активні речовини, які за 6 UA 113806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необхідністю можуть використовувати в даному винаході, вибирають з групи, що включає лаурилсульфат натрію, діоктилсульфосукцинат, желатин, казеїн, лецитин, декстран, складні ефіри сорбітану, поліоксіетиленалкілові прості ефіри, поліетиленгліколі, поліетиленстеарати, колоїдний діоксид кремнію. Антиадгезивні агенти можуть використовувати в даному винаході для того, щоб запобігти налипанню суміші, що містить активні речовини, на поверхнях пристрою та машини, та створенню шорстких поверхонь. Речовини, які використовують для даної мети, можуть містити один або більше компонентів, вибраних з групи, що включає тальк, колоїдний діоксид кремнію (аеросил, силоїд, Cab-OSil), стеарат магнію та кукурудзяний крохмаль. Полімери з визначеною швидкістю вивільнення, які можуть використовувати в препаратах за даним винаходом, можуть представляти собою pH-залежні полімери, не pH-залежні полімери, здатні до набухання у воді полімери, не здатні до набухання у воді полімери, гідрофільні полімери, гідрофобні полімери та/або одна або більше гідрофобних речовин; іонні полімери, такі як альгінат натрію, карбомер, карбоксиметилцелюлозу кальцію або карбоксиметилцелюлозу; неіонні полімери, такі як гідроксипропілметилцелюлоза; природні або синтетичні полісахариди, такі як алкілцелюлози, гідроксіалкілцелюлози, прості ефіри целюлози, нітроцелюлозу, декстрин, агар, карагенан, пектин, крохмаль та похідні крохмалю або їх суміші; целюлозні полімери; метакрилатні полімери, співполімери метакрилату, полівінілпіролідон, співполімер полівінілпіролідон-полівінілацетат, етилцелюлозу, целюлози ацетат, целюлози пропіонат (з високою, середньою та низькою молекулярною масою), целюлози ацетатпропіонат, целюлози ацетатбутират, целюлози ацетатфталат, целюлози триацетат, полівінілацетат, полівінілхлорид та їх суміші. Як вже згадувалося вище, дозовані одиниці ацетилсаліцилової кислоти (a) показують профіль немодифікованого або загальноприйнятого вивільнення. Однак, полімери з визначеною швидкістю вивільнення, як ті, що згадані в параграфі вище, також можуть бути використані в дозованій формі за даним винаходом для інших дозованих одиниць. Таким чином, дозовані одиниці відповідно до винаходу можуть показувати профіль модифікованого вивільнення. Термін "модифіковане вивільнення", як використовується в даній заявці, включає всі типи профілів модифікованого вивільнення, такі як контрольоване вивільнення, подовжене вивільнення, уповільнене вивільнення, тощо. Матеріали плівкового покриття за даним винаходом можуть містити наступні компоненти та/або їх комбінації: лактозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, триацетин, гідроксипропілметилцелюлози фталат, гідроксипропілметилцелюлози ацетатфталат, полівінілацетатфталат, діетилфталат, похідні цукру, похідні полівінілу, воски, жири та желатини, триетилцитрат, гліцерид, оксид титану, тальк, альгінат натрію, стеаринову кислоту, лецитин. Термін "терапевтично ефективна кількість", як використовується в даній заявці, як мається на увазі, означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного агента, яка буде викликати біологічну або медичну реакцію тканини, системи, тварини або людини, яку шукає дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист. Режими дозування, що застосовується для інгібітора HMG-CoA редуктази в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, будуть вибрані у відповідності з різними чинниками, включаючи тип, вид, вік, масу, стать та медичний стан пацієнта; тяжкість стану, що підлягає лікуванню; шляху введення; функції нирок та печінки пацієнта; та конкретну сполуку або її сіль або складний ефір, яку використовують. Оскільки два або більше різних активних агентів використовуються в комбінованій терапію, ефективність кожного з агентів та покращені ефекти, що досягаються шляхом комбінування їх разом, також повинні бути прийняті до уваги. Розгляд даних чинників, як правило, знаходиться в межах компетенції звичайного кваліфікованого лікаря з метою визначення терапевтично ефективних кількостей комбінації лікарських засобів, необхідних для попередження, протистояння або зупинення прогресування стану. В конкретному варіанті здійснення винаходу кількість ацетилсаліцилової кислоти в препараті знаходиться в діапазоні 10-400 мг на дозовану одиницю. Більш переважно, кількість ацетилсаліцилової кислоти знаходиться в діапазоні 30 - 100 мг на дозовану одиницю. В більш переважному варіанті здійснення, кількість ацетилсаліцилової кислоти на дозовану одиницю знаходиться в діапазоні 40 - 85, більш переважно 40-60 мг на дозовану одиницю, ще більш переважно 50 мг. Фармацевтична дозована форма за винаходом буде містити інгібітор HMG-CoA редуктази, зокрема, статин, вибраний з аторвастатину та розувастатину та їх солей, в кількості, яка, як правило, застосовується для такого статину. Таким чином, в залежності від конкретного статина, він може бути використаний в кількостях в межах діапазону від приблизно 0,1 мг до 7 UA 113806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2000 мг на день у вигляді одноразових або розділених доз, та переважно від приблизно 0,2 до приблизно 200 мг на день. Клінічний діапазон дозування для аторвастатину становить 10-80 мг на день. Таким чином, в конкретному варіанті здійснення винаходу кількість інгібітора HMG-CoA редуктази в дозованій формі за винаходом може знаходитись в діапазоні 1-40 мг на дозовану одиницю, більш переважно, 5-40, ще більш переважно 5-20 мг на дозовану одиницю. В переважному варіанті здійснення за винаходом, інгібітор HMG-CoA редуктази знаходиться у вигляді двох або більше дозованих одиниць в дозованій формі за винаходом. В конкретному варіанті здійснення винаходу, композиція додатково містить одну або більше окремих відділених дозованих одиниць, які містять інгібітор ренін-ангіотензинової системи як третій активний агент. Ренін-ангіотензин-альдостеронова система (RAAS) відіграє важливу роль в регуляції кров'яного тиску та об'єму гомеостазу, та ключові ролі в патофізіології серцево-судинних, ниркових та метаболічних захворюваннях. Ренін секретується в нирках у відповідь на зниження циркулюючого об'єму та кровяного тиску, та розщеплює субстратний ангіотензиноген з утворенням неактивного декапептидного ангіотензину I (Ang I). Ang I перетворюється на активний октапептидний ангіотензину II (Ang II) за допомогою ангіотензин-перетворюючого ферменту (ACE). Ang II взаємодіє з клітинними рецепторами, зокрема, ATI рецепторами, індукуючи вазоконстрикцію та вивільнення катехоламінів з мозкової речовини наднирків та пресинаптичних нервових закінчень. Це також сприяє секреції альдостерону та повторній абсорбції натрію. Крім того, Ang II інгібує вивільнення реніну, таким чином забезпечуючи негативний зворотний зв'язок в системі. Відповідно, Ang II діє на різних рівнях (наприклад, судинному, симпатичної нервової системи, коркової та мозкової речовини надниркових залоз), щоб збільшити опір судин та кров'яний тиск. RAAS може бути блокований на різних рівнях. Інгібітори реніну, інгібітори ACE (ACEi) та блокатори рецепторів ангіотензину (ARB) представляють основні класи лікарських засобів, які блокують RAAS. Кожен індивідуальний клас лікарських засобів має різний механізм дії та, таким чином, блокує RAAS на різних рівнях: інгібітори реніну блокують першу, обмежуючу швидкість стадію RAAS каскаду шляхом конкурентного інгібування ферментного реніну, тим самим, попереджаючи утворення Ang I з ангиотензиногену. ACEi блокує другу стадію RAAS каскаду шляхом конкурентного інгібування ферментного ACE, тим самим, попереджаючи утворення Ang II. Нарешті, ARB блокує третю та останню стадію RAAS каскаду за рахунок зв'язування з та займаючи ATI рецептори без їх активування. Таким чином, ARB перешкоджають зв'язуванню та активації зазначених ATI рецепторів за рахунок Ang II. Розкрито, що певні поліморфізми гена, які відображаються на серцево-судинній системі, є корисними як біомаркери для передбачення сприйнятливості захворювання, або прогресування, або як гід для індивідуальної терапії, включаючи терапію лікарськими засобами. Інгібітори реніну, на які поширюється даний винахід, представляють собою будь-який з тих, що мають інгібіторну активність реніну in vivo. Інгібітори реніну, які застосувуються в даній заявці включають, але не обмежуються цим, ті, що описані в EP 678.503, WO 00/64887, WO 00/064873, WO 2005/051895, WO 2006/095020, US 2009/0076062, WO 2011/056126, Yokokawa et al. (Expert Opin. Ther. Patents 18(6):581-602, 2008), та Maibaum et al. (Expert Opin. Ther. Patents 13(5):589-603, 2003). Більш того, прийнятні інгібітори реніну включають сполуки, що мають різні структурні особливості. В одному варіанті здійснення, інгібітор реніну переважно вибирають з аліскірену, дитекірену, терлакірену, занкірену, RO 66-1132, RO 66-1168, VTP27999, ACT-280778, та TAK-272, та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків, похідних та ізомерів. ARB відповідно до винаходу представляє собою будь-яку молекулу, яка може специфічно протидіяти або блокувати дію рецепторів ангіотензину II типу 1 (рецептори ATI). ARB, прийнятні для застосування в даній заявці, включають, але не обмежуються цим, лозартан, валсартан, ірбесартан, кандесартан, телмісартан, епросартан, тазосартан, золарсартан, азилсартан, олмесартан, саприсартан, форасартан, E-4177, та ZD-8731, та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, похідні та ізомери. В переважному варіанті здійснення, інгібітор ренін-ангіотензинової системи представляє собою інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту (ACE). ACEi відповідно до винаходу представляє собою будь-яку молекулу, яка може специфічно інгібувати ферментативну активність ангіотензин-перетворюючого ферменту. ACEi, прийнятні для застосування в даній заявці, включають, але не обмежуються цим, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, зофеноприл, еналаприл, еналаприлат, фозиноприл, церонаприл, лізиноприл, моексиприл, периндоприл, квінаприл, раміприл, трандолаприл, алацеприл, цілазаприл, делаприл, імідаприл, рентиаприл, спіраприл, темокаприл, та мовелтиприл, та їх фармацевтично прийнятні солі, 8 UA 113806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проліки, похідні та ізомери. В одному варіанті здійснення, переважним ACEi є раміприл та його фармацевтично прийнятні солі. Раміприл є проліками, які швидко гідролізують після абсорбції до активного метаболіту раміприлату. Раміприл та раміприлат інгібують ангіотензин-перетворюючий фермент (ACE). ACE представляє собою пептидилдипептидазу, яка каталізує перетворення ангіотензину I в судинозвужувальну речовину, ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою наднирників. Інгібування ACE в результаті призводить до зниженого ангіотензину II в плазмі, що призводить до зниженої вазопресорної активності та до зниженої секреції альдостерону. Останнє зниження може призвести до невеликого збільшення калію у сироватці. Ефект раміприлу на гіпертензії, який виникає, в результаті призводить до, щонайменше, часткового інгібування активності ACE як в тканині, так і циркулюючого, тим самим знижуючи утворення ангіотензину II в тканині та плазмі. Введення раміприлу пацієнтам з легкою та помірною гіпертензією в результаті призводить до зниження кров'яного артеріального тиску як в положенні лежачи на спіні, так і в положенні стоячи до приблизно такої самої міри за відсутності компенсаторної тахікардії. Симптоматична постуральна гіпотензія рідко зустрічається, хоча вона може мати місце у пацієнтів, які є сіль- та/або об'єм-виснаженими. Раміприл може значно знизити частоту виникнення ІМ, інсульту або смерті від серцевосудинних причин у пацієнтів віком > або =55 років, які знаходяться в групі підвищеного ризику щодо розвитку ішемічних серцево-судинних випадків. В конкретному варіанті здійснення винаходу, дозовані одиниці інгібітора ACE мають профіль немодифікованого вивільнення. В іншому конкретному варіанті здійснення, зазначений інгібітор ACE знаходиться в формі однієї або більше окремих відділених дозованих одиниць, вибраних з групи, що складається з таблеток, частинок, гранул, пелет та капсул. В переважному варіанті здійснення, зазначені дозовані одиниці є покритими дозованими одиницями. В середньому, добова доза раміприлу у пацієнта з вагою приблизно 75 кг складає, щонайменше, 0,001 мг/кг, переважно від 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, переважно 1 мг/кг маси тіла. В конкретному варіанті здійснення винаходу, кількість раміприлу в зазначеному препараті знаходиться в діапазоні 1-100 мг на дозовану одиницю, більш переважно в діапазоні 2-50 мг на дозовану одиницю. Наступні приклади наводяться таким чином, щоб представити кваліфікованим фахівцям у даній галузі повне розкриття та опис того, як здійснити та застосовувати даний винахід, та вони не призначені для обмеження обсягу винаходу або для того, щоб представити, що експерименти, наведені нижче, є всіма або тільки експериментами, які здійснювали. Були зроблені зусилля, щоб забезпечити точність по відношенню до використаних кількостей (наприклад, кількостей, температури, тощо), але можуть бути присутні деякі експериментальні помилки та відхилення. ПРИКЛАДИ Таблетки, вкриті оболонкою, що містять ацетилсаліцилову кислоту (АСК), аторвастатин та раміприл, були виготовлені та інкапсульовані (AAR капсули). Як згадувалося вище, різні плівкоутворювальні полімери можуть використовувати відповідно до даного винаходу. Термін PVA, як використовується в даній заявці, стосується частково гідролізованого полівінілового спирту. Виготовлення вкритих таблеток аторвастатину Таблетки аторвастатину були виготовлені шляхом вологого гранулювання, застосовуючми змішувач з високим напруженням зсуву та сушарки з псевдозрідженим шаром. Розчин для гранулювання готували шляхом диспергування полісорбату 80 та гідроксипропілцелюлози в очищеній воді. Внутрішньогранулярні компоненти (див. таблицю 2) були включені в суміш, яку гранулюють. Назавершення, додавали зовнішньогранулярні компоненти (див. таблицю 2) та змішували з отриманими гранулами. Кожну суміш пресували на роторній прес-машині. Після таблетування, отримані серцевини покривали плівкою. Виготовлення вкритих таблеток АСК Ацетилсаліцилову кислоту, натрію крохмальгліколят та мікрокристалічну целюлозу просіювали у відповідних пропорціях (див. таблицю 5) та змішували. Тальк (змащувальну речовину) просіювали та змішували з попередньо отриманою сумішшю, та кінцеву суміш пресували. Одержану в результаті серцевину покривали водним плівкоутворюючим розчином. Таблетки аторвастатину (10 мг або 20 мг) та АСК (40,5; 50 мг або 100 мг) з плівковим покриттям були виготовлені, як описано вище, та інкапсульовані разом з таблетками раміприлу (2,5, 5 або 10 мг) з плівковим покриттям. Таблетки раміприлу з плівковим покриттям є комерційно доступними. Склад виготовлених капсул був наступним: 9 UA 113806 C2 Таблиця 1 Склад капсул AAR Приклад 1 Приклад 2 AAR капсули AAR капсули (таблетка/капсула) (таблетка/капсула) Таблетки АСК 100 мг з плівковим покриттям 1 Таблетки АСК 50 мг з плівковим покриттям 2 Таблетки аторвастатину 10/20 мг з плівковим покриттям 2 2 Таблетки раміприлу 10 мг з плівковим покриттям 1 1 Компонент Таблиця 2 Склад таблеток аторвастатину 10 мг з плівковим покриттям Компонент (мг/таблетка) Внутрішньогранулярні Кальцію аторвастатину тригідрат Лактози моногідрат Прежелатинізований крохмаль Карбонат кальцію Гідроксипропілцелюлоза Полісорбат 80 (2) Очищена вода Всього (мг) (1) 10,845 36,805 21,000 29,600 3,000 1,000 22,000 102,25 Зовнішньогранулярні Кросповідон Безводний колоїдний оксид кремнію Магнію стеарат Всього (мг) 6,000 1,000 0,750 110,000 Плівкове покриття Гідроксипропілметил целюлоза покриття (2) Очищена вода Всього (мг) 3,300 22,000 113,300 (1) Еквівалент 10 мг аторвастатину. Чистота аторвастатину кальцію тригідрату корегуються з лактозою моногідратом. (2) Видаляється під час процесу виготовлення Таблиця 3 Внутрішньогранулярний склад таблеток аторвастатину 20 мг з плівковим покриттям Компонент (мг/таблетка) Внутрішньогранулярні Аторвастатину кальцію тригідрат Лактози моногідрат Прежелатинізований крохмаль Карбонат кальцію Гідроксипропілцелюлоза Полісорбат 80 (2) Очищена вода Всього (мг) (1) 21,690 35,360 21,000 49,200 3,000 2,000 27,000 132,250 5 10 UA 113806 C2 Таблиця 3 Внутрішньогранулярний склад таблеток аторвастатину 20 мг з плівковим покриттям Компонент (мг/таблетка) Зовнішньогранулярні Кросповідон Безводний колоїдний оксид кремнію Магнію стеарат Всього (мг) 6,000 1,000 0,750 140,000 Film покриття Гідроксипропілметил целюлоза покриття (2) Очищена вода Всього (мг) 4,200 28,000 144,200 (1) Еквівалент 20 мг аторвастатину. Чистота аторвастатину кальцію тригідрату корегуються з лактозою моногідратом. (2) Видаляється під час процесу виготовлення Таблиця 4 Склад таблеток АСК 100 мг, 50 мг та 40,5 мг з плівковим покриттям СКЛАД Ацетилсаліцилова кислота Натрію крохмальгліколят Мікрокристалічна целюлоза Тальк ВСЬОГО: 5 ФУНКЦІЯ активний інгредієнт розпушувач розріджувач змащувальна речовина КІЛЬКІСТЬ (мг) 100,0 3,75 20,00 1,25 125,00 КІЛЬКІСТЬ (мг) 50,0 7,50 41,50 1,00 100,00 КІЛЬКІСТЬ (мг) 40,50 7,10 51,00 1,00 100,00 В кінцевому продукті з плівковим покриттям таблетки аторвастатину розташовані в середині капсули разом з таблетками з плівковим покриттям раміприлу та з таблетками з плівковим покриттям ацетилсаліцилової кислоти (АСК). Для того, щоб покращити стабільність препарату, частково гідролізований полівініловий спирт застосовували як плівкоутворюючий агент для таблеток ацетилсаліцилової кислоти 2 2 2 (АСК). Досліджували різні кількості плівкового покриття для: 2,17 мг/см , 4,3 мг/см та 8,7 мг/см . 10 Таблиця 5 Склад покриття PVA Компонент Частково гідролізований полівініловий спирт Діоксид титану Тальк Соєвий лецитин Ксантанова камедь Всього 15 мас./мас. % 45,50 30,00 22,00 2,00 0,50 100,00 Досліджували присутність домішок аторвастатину в капсулах, які містять таблетки АСК з плівковим покриттям (одна таблетка зі 100 мг АСК або 2×50 мг) за різних стресових умов (40ºC, 30ºC та 25ºC). Як показано в таблиці 6, у всіх випадках (40 °С, 30 °С та 25 °С) таблетки аспірину з 2 2 покриттям 8,7 мг/см , дали більш низькі рівні лактона H, ніж таблетки з покриттям 4,3 мг/см (стандартний рівень). 11 UA 113806 C2 Таблиця 6 Домішки аторвастатину, коли АСК покривають різною товщиною 2 2 PVA покриттів (4,3 мг/см та 8,7 мг/см ) Приклад 1 капсули AAR: АСК 100 мг 2 4,3 мг/см Аналіз АСК Домішки Саліцилова кислота Загальні домішки 100,2 40 °С 3 місяці 100,6 30 °С 3 місяці 98,6 25 °С 3 місяці 100,1 0,05 0,05 0,71 0,76 0,28 0,35 0,12 0,19 Аналіз ATV Домішки 98,7 100,5 99,9 101,9 Домішка D Домішка H Загальні домішки Приклад 2 капсули AAR: АСК 50 мг x2 2 8,7 мг/см АСК Аналіз Домішки Саліцилова кислота Загальні домішки 0,10 0,10 0,20 0,09 0,57 0,79 0,09 0,43 0,55 0,09 0,41 0,53 97,6 40 °С 3 місяці 101,3 30 °С 3 місяці 97,7 25 °С 3 місяці 98,7 0,09 0,19 0,19 0,32 0,13 0,18 0,18 0,33 99,5 97,4 96,8 98,3 0,05 0,08 0,22 0,06 0,15 0,58 0,05 0,05 0,30 0,06 0,08 0,47 Початкова Початкова ATV Аналіз Домішки Домішка D Домішка H Загальні домішки 5 Профіль розчинення таблеток АСК Препарати таблеток АСК з дозування 50 мг або 40,5 мг (дивись таблицю 4) отримували для того, щоб перевірити чи може бути покращеною швидкість розчинення шляхом зниження дозування препаратів. Таблиця 7 Порівняльна швидкість розчинення препаратів АСК з дозуванням 100 мг та 50 мг Препарат ПАРАМЕТР Випробування на розчинність (0,05 M ацетатний буфер з pH 4,5; 50 об./хв.; 500 мл) 10 15 ОДИНИЦІ 5 хвилини, % 15 30 100 мг РЕЗУЛЬТАТИ Середнє=38 % CV=23,44 % Середнє=96 % CV=5,32 % Середнє=99 % CV=2,84 % 50 мг (x2) РЕЗУЛЬТАТИ Середнє=58 % 5 CV=8,52 % Середнє=103 % 15 CV=3,21 % Середнє=105 % 30 CV=3,09 % Випробування на розчинність проводили в наступних умовах: 0,05 М ацетатний буфер з рН 4,5; 50 об./хв. в апараті типу 1 за Фармакопеєю США; 500 мл. Дані щодо розчинення показали (див. фігуру 1 та таблицю 7) покращення в профілі розчинення таблеток АСК, коли дозування препарату є зниженим. Швидкість розчинення двох таблеток ацетилсаліцилової кислоти 50 мг є більш швидкою, ніж однієї з ацетилсаліциловою кислотою 100 мг. Наступним кроком було перевірити чи отримають аналогічні результати при використанні таблеток з плівковим покриттям. Досліджували ефект PVA покриття в профілі розчинення таблеток АСК 50 мг з плівковим покриттям в порівнянні з таблетками АСК 100 мг. Досліджували 2 2 2 різні кількості агента для плівкового покриття: 2,17 мг/см , 4,3 мг/см та 8,7 мг/см . 12 UA 113806 C2 2 5 Як показано в таблиці 8 та на фігурі 2, збільшення кількості покриття більше, ніж 4,3 мг/см , впливає на профіль розчинення таблеток АСК 100 мг. Середні значення % розчинених за 15 2 2 хвилин є більшим за 85 % в таблетках АСК, які містять 2,17 мг/см та 4,3 мг/см покриття. Однак, 2 зазначене значення є нижчим за 75 % в таблетках, які містять 8,7 мг/см покриття. Умови випробування на розчинність: Апарат: USP 1 (корзина) Швидкість перемішування: 50 об./хв. Об'єм, в якому розчиняли: 500 мл Середовище, в якому розчиняли: pH 4,5 ацетатний буфер 10 Таблиця 8 Результати розчинення таблеток АСК 100 мг з плівковим покриттям (покриття PVA) Час (хв.) 0 5 15 30 Таблетки АСК 100 мг з плівковим покриттям 2 2,17 мг/см 0 22 88 105 Таблетки АСК 100 мг з плівковим покриттям 2 4,3 мг/см 0 33 87 97 Таблетки АСК 100 мг з плівковим покриттям 2 8,7 мг/см 0 13 72 101 2 Однак, як показано в таблиці 9, таблетки АСК 50 мг, які містять покриття 8,7 мг/см не показують негативний вплив на профіль розчинення, оскільки через 15 хвилин середні значення % розчинених становить більше 85 %. 15 Таблиця 9 Результати розчинення таблеток АСК 2 × 50 мг, покритих PVA Час (хв.) 0 5 15 30 20 25 Таблетки АСК 50 мг з плівковим покриттям 2 2,17 мг/см 0 41 94 101 Таблетки АСК 50 мг з плівковим покриттям 2 4,3 мг/см 0 47 96 106 Таблетки АСК 50 мг з плівковим покриттям 2 8,7 мг/см 0 33 101 115 Результати розчинення (див. фігуру 3; таблиці 8 та 9) показують, що швидкість розчинення 2 2 2 2 таблеток АСК 50 мг у всіх випадках (2,17 мг/см , 4,3 мг/см та 8,7 мг/см ) є вищою, ніж та, що у однієї таблетки АСК 100 мг. Крім того, порівнюючи профіль розчинення таблеток 50 мг та 2 2 таблеток 100 мг з покриттям 4,3 мг/см та 8,7 мг/см , може спостерігатись, що таблетки 50 мг 2 2 (2x) з покриттям 8,7 мг/см розчиняються швидше, ніж таблетки 100 мг з покриттям 4,3 мг/см . Профілі розчинення капсул AAR, які містять таблетки АСК 50 мг x 2 з плівковим покриттям 2 8,7 мг/см , крім того, здійснювали за різних умов: Умови випробування на розчинність: Апарат: USP 1 (корзина) Швидкість перемішування: 100 об./хв. Об'єм, в якому розчиняли: 900 мл Середовище, в якому розчиняли: pH 4,5 ацетатний буфер Результати (таблиця 10 та фігура 4) були наступними: 30 13 UA 113806 C2 Таблиця 10 Результати розчинення % розчиненого АСК в капсулах AAR Час (хв.) 0 15 20 30 45 5 AAR капсула % розчиненої АСК 0 81,3 90,7 94,4 95,5 Умови випробування на розчинність: Апарат: USP 1 (корзина) Швидкість перемішування: 100 об./хв. Об'єм, в якому розчиняли: 900 мл Середовище, в якому розчиняли: pH 6,8 фосфатний буфер Результати (таблиця 11 та фігура 5) були наступними: Таблиця 11 Результати розчинення % розчиненого АСК в капсулах AAR Час (хв.) 0 15 20 30 45 AAR капсула % розчиненої АСК 0 73,1 86,2 95,3 97,3 10 15 Як показано в таблиці 10 та таблиці 11, капсули AAR, які містять таблетки АСК 50 мг з 2 плівковим покриттям x 2, які містять 8,7 мг/см покриття таблетки, показують середні значення більше 80 % за 15 хвилин у випадку pH 4,5 та близько до 75 % при pH 6,8. 2 Препарат, який містить таблетки АСК з покриттям 8,7 мг/см , забезпечує більший захист та виділення таблеток ацетилсаліцилової кислоти, що робить більш важким те, що саліцилова кислота може сублімувати та це може активувати розкладання інших компонентів, зокрема, аторвастатину або розувастатину в середині остаточної капсули. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 1. Фармацевтична дозована форма, яка вводиться перорально, для застосування в попередженні та/або лікуванні серцево-судинних захворювань, яка містить: (a) ацетилсаліцилову кислоту як перший активний агент; та (b) інгібітор HMG-CoA-редуктази як другий активний агент, де зазначений інгібітор HMG-СоАредуктази вибирають з аторвастатину та розувастатину та їх солей, та при цьому (a) знаходиться у двох або більше окремих відділених покритих дозованих одиницях, які містять один або більше водорозчинних полімерів в зазначеному покритті, та причому зазначене покриття по суті вільне від не розчинного у воді полімеру або розчинного в кишечнику полімеру, що означає, що кількість знаходиться в діапазоні від 0 до 5 % за масою композиції покриття; та 2 де кількість покриття становить від 8 до 12 мг/см поверхні серцевини одиниці; та яка показує профіль немодифікованого вивільнення; та (b) знаходиться у одній або більше окремих відділених покритих дозованих одиниць; при цьому дозовані одиниці знаходяться у вигляді таблеток, та розчинний у воді полімер присутній в кількості за масою більше 40 % від загальної маси покриття та вибраний з групи, яка складається з: розчинного у воді полівінільного похідного, 14 UA 113806 C2 5 10 15 20 25 30 35 вибраного з полівінілпіролідону, частково гідролізованого полівінілового спирту, полівінілового спирту та їх сумішей. 2. Фармацевтична дозована форма за пунктом 1, де зазначена дозована форма знаходиться у вигляді капсули. 3. Фармацевтична дозована форма за будь-яким одним з попередніх пунктів, де водорозчинний полімер являє собою полімер, вибраний з групи, яка складається з частково гідролізованого полівінілового спирту, полівінілового спирту та їх суміші. 4. Фармацевтична дозована форма за будь-яким одним з попередніх пунктів, де дозовані одиниці ацетилсаліцилової кислоти (а) показують відсоток, що дорівнює або є більшим ніж 65 %, переважно більшим ніж 75 %, більш переважно більшим ніж 80 % та ще більш переважно більшим ніж 85 % ацетилсаліцилової кислоти, що розчиняється в межах 60 хвилин, переважно в межах 30 хвилин та більш переважно в межах 15 хвилин в апараті типу 1 за Фармакопеєю США в 0,05 М ацетатному буфері, при рН 4,5, 100 об./хв., в об'ємі 900 мл. 5. Фармацевтична дозована форма за будь-яким одним з попередніх пунктів, де (а) та (b) дозовані одиниці знаходяться у вигляді таблеток, вкритих оболонкою. 6. Фармацевтична дозована форма за будь-яким одним з попередніх пунктів, де кількість ацетилсаліцилової кислоти в зазначеній дозованій формі знаходиться в діапазоні від 10 до 400 мг на дозовану одиницю. 7. Фармацевтична дозована форма за будь-яким одним з попередніх пунктів, де кількість інгібітора HMG-CoA-редуктази в зазначеній дозованій формі знаходиться в діапазоні від 5 до 40 мг на дозовану одиницю. 8. Фармацевтична дозована форма за будь-яким одним з попередніх пунктів, де інгібітор HMGCoA-редуктази знаходиться у двох або більше дозованих одиницях. 9. Фармацевтична дозована форма за будь-яким одним з попередніх пунктів, яка додатково містить одну або більше окремих відділених дозованих одиниць, які містять інгібітор ренінангіотензинової системи як третій активний агент. 10. Фармацевтична дозована форма за попереднім пунктом, де інгібітор ренін-ангіотензинової системи являє собою АСЕ інгібітор, який вибраний з групи, що складається з раміприлу, каптоприлу, цилазаприлу, делаприлу, еналаприлу, фентіаприлу, фозиноприлу, індолаприлу, лізиноприлу, периндоприлу, півоприлу, квінаприлу, спіраприлу, трандолаприлу та зофеноприлу та фармацевтично прийнятних солей, або блокатор рецептора ангіотензину, який вибраний з групи, що складається з лозартану, валсартану, ірбесартану, кандесартану, телмісартану, епросартану, тазосартану, зoлapcaртaнy, азилсартану, олмесартану, саприсартану, форасартану, Е-4177 та ZD-8731, та фармацевтично прийнятних солей. 11. Фармацевтична дозована форма за попереднім пунктом, де зазначений інгібітор АСЕ являє собою раміприл або його фармацевтично прийнятну сіль. 15 UA 113806 C2 16 UA 113806 C2 17 UA 113806 C2 Комп’ютерна верстка Т. Вахричева Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 18