О-ацил-4-фенілциклоалканоли, їх цис/трансізомери або їх солі і фармацевтичний препарат

1 О-ацил-4-фенилциклоалканолы общей формулы (І) .0) где n, mі, р = 1, R1 и R , которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода, неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, неразветвленный алкенил с 3-6 атомами углерода, при этом двойная связь изолирована от азотуглеродной связи и вышеупомянутый алкил может быть замещен остатком из группы, включающей гидроксил, ал кил карбон илокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, при этом вышеупомянутые гидроксил и ал кил карбон илокси не могут быть связаны с ненасыщенным атомом углерода или же атомом углерода в положении 1, или R1 и R2 вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5~7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при этом в образованном таким образом 6-членном насыщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой, R3 и R4 означают атом водорода, R5 - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода или алкоксил с 1-4 атомами углерода, R6 - атом водорода, R7 - атом водорода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенил, незамещенный, моно- или дизамещенный остатком из группы, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при этом заместители могут быть одинаковыми или различными и два смежных атома водорода в фенильной группе могут быть замещены метилендиоксигруппой или 1,2-этилендиоксигруппой, фенил, замещенный двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил или тетрагидронафтил, тиенил, фурил или пиридил, замещенные атомом галогена или 1-2 алкильными группами, А - связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода или неразветвленный алкенилен с 2-4 атомами углерода, при этом все вышеупомянутые алкильные и ал коксильные группы, если ничего другого не было упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, и их цис^рансизомеры или их соли 2 О-ацилфенилциклогексанолы общей формулы I по п 1, представляющие собой соединения, выбранные из группы, включающей (1) цис-О-(4-хлорбензоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (2) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (3) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (4) цис-О-(5-метилгексаноил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (5) транс-О-(2-фенилпропионил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (6) транс-О-(4-фторфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (7) транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (8) цис-О-(4-фторциннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (9) транс-О-(п-толилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (10) транс-О-(4-[три фтор метил] -фенилацетил)-4(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (11) транс-О-(2-нафтилацетил)-4-(4-диметилами О ю 45970 нометилфенил)циклогексанол где n, m, p = 1, (12) транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4-(4-диметилR1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, аминометилфенил)циклогексанол означают неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или R1 означает атом водорода (13) транс-О-(4-бромфенилацетил)-4-(4-диметили R2 означает неразветвленный алкил с 1-6 атоаминометилфенил)циклогексанол мами углерода, (14) транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклогексанол R3, R4, R5, R6 означают атом водорода, (15) транс-О-([4-амино-3-хлорфенил] ацетил)-4-(4R7 - циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенил, диметиламинометилфенил)циклогексанол незамещенный, моно- или дизамещенный остатком из группы, включающей атом фтора, хлора (16) транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4-(4-димеброма, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алтиламинометилфенил)циклогексанол киламино, диалкиламино, трифторметил, при этом (17) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-метиламизаместители могут быть одинаковыми или разнометилфенил)циклогексанол, личными и два смежных атома водорода в феи их физиологически приемлемые соли с неорганильной группе могут быть замещены метилендиническими или органическими кислотами оксигруппой или 1,2-этилендиоксигруппой, фенил, 3 Фармацевтический препарат, обладающий замещенный двумя атомами хлора или брома и свойствами ингибитора энзима эпоксискваленодной аминогруппой, нафтил, ланостерин-циклазы, включающий активное наА - связь, неразветвленный или разветвленный чало и, по меньшей мере, инертный носитель алкилен с 1-6 атомами углерода или неразветви/или разбавитель, отличающийся тем, что в ленный алкенилен с 2-4 атомами углерода, при качестве активного начала он содержит О-ацил-4этом все вышеупомянутые алкильные и ал кокфенил-циклоалканолы общей формулы I сильные группы, если ничего другого не было упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, и их цисл'рансизомеры или их соли Данное изобретение относится к О-ацил-4фенил-циклоалканолам, их солям с физиологически переносимыми неорганическими органическими кислотами, способам получения этих соединений и содержащим их лекарственным средствам и их применению Предлагаемые соединения представляют собой ингибиторы биосинтеза холестерина, в частности ингибиторы энзима 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы, ключевого энзима биосинтеза холестерина Предлагаемые соединения пригодны для лечения и профилактики гиперлипидемий, гиперхолестеринемий и атеросклероза Кроме того, их можно применять для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи и сосудов, опухолей, желчнокаменных болезней, а также микоз Соединения, вмешивающиеся в биосинтез холестерина, имеют значение для лечения ряда картин болезни Здесь следует прежде всего назвать гиперхолестеринемий и гиперлипидемии, представляющие собой факторы риска для возникновения атеросклеротических изменений сосудов и вызванных ими заболеваний, таких как, например, коронарная болезнь сердца, ишемия мозга, перемежающаяся хромота и гангрена Значение чрезмерно повышенного уровня холестерина в сыворотке в качестве главного фактора риска для возникновения атеросклеротических изменений сосудов общепризнано Многочисленные клинические исследования привели к познанию, что путем снижения уровня холестерина в сыворотке можно уменьшить риск коронар ных болезней сердца (см Current Opinion in Lipidology 2(4), стр 234, 1991 г) Так как большая часть холестерина синтезируется в самом организме и лишь незначительная часть принимается вместе с пищей, торможение биосинтеза является особенно привлекательным путем снижения повышенного уровня холестерина в сыворотке В качестве дополнительных возможных областей применения блокаторов биосинтеза холестерина можно назвать лечение гиперпролиферативных заболеваний кожи и сосудов, опухолевых заболеваний, лечение и профилактику желчнокаменных болезней, а также микоз В случае микоз речь идет о вмешательстве в биосинтез эргостерина в грибковых организмах, в высокой степени протекающий аналогично биосинтезу холестерина в клетках млекопитающих Биосинтез холестерина или же эргостерина включает, исходя из уксусной кислоты, большее число реакционных стадий Этот многоступенчатый процесс предоставляет целый ряд возможностей вмешательства В качестве примеров можно назвать следующие Для торможения энзима З-окси-3-метилглутарил-коэнзим А-синтазы упоминаются р-лактоны и Р-лактамы с потенциальным антигиперхолестеринемическим действием (см J Antibiotics 40, стр 1356, 1987г, патент США № 4751 237, заявку ЕР № 0 462 667, патент США № 4 983 597) Ингибиторами энзима З-окси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы являются 3,5-дигидроксикарбоновые кислоты типа статина и их 5-лактоны, которые применяются при лечении гиперхо 45970 432, J Biol Chemistry 266, стр 20070 - 20078, 1991 лестеринемии в виде их представителей ловастаг, патент США № 5034548) Данный энзим также тин, симвастатин и правастатин тормозится антимикотическими средствами типа Другими областями применения данных соазола, представляющими собой N-замещенные единений являются грибковые инфекции (см паимидазолы и триазолы К этому классу причислятент США № 4375475, заявку ЕР № 0113881, паются, например, торговые антимикотические тент США № 5 106 992), заболевания кожи (см средства кетоконазол и флуконазол заявку ЕР № 0 369 263), а также желчно-каменные болезни и опухолевые заболевания (см патент Соединения нижеприведенной общей форСША № 5 106992, Lancet 339, стр 1154-1156, мулы (I) являются новыми Неожиданно было 1992г) Другую возможность терапии представнайдено, что они представляют собой очень эфляет собой торможение пролиферации клеток фективные ингибиторы энзима 2,3-эпоксисквагладкой мускулатуры ловастатином (см Cardioлен-ланостерин-циклазы (международная класvasc Drugs Ther 5, прилож 3, стр 354, 1991 г) сификация ЕС5 4 99 7) Ингибиторами энзима сквален-синтетазы явЭнзим 2,3-эпоксисквален-ланостерин-цикляются, например, изопреноид-(фосфинилмелаза катализирует ключевой шаг биосинтеза хотил)фосфонаты, пригодность которых для лечелестерина или же эргостерина, а именно прения гиперхолестеринемий, желчнокаменных бовращение 2,3-эпокси-сквалена в ланостерин, лезней и опухолевых заболеваний описана в запредставляющий собой первое соединение со явке ЕР № 0 409 181, а также в источнике J Med стеро-идной структурой в каскаде биосинтеза В Chemistry 24, стр 1912, 1991 г, далее сквалестаотличие от ингибиторов более ранних стадий тины со снижающим уровень холестерина и антибиосинтеза, таких как, например, синтез З-окси-3микотическим действием (см J Antibiotics 45, стр метилглутарил-коэнзима А и восстановление 3639 - 647, 1992 г, и J Biol Chemistry 267 стр окси-3-метилглутарил-коэнзима А, от ингибито11705-11708, 1992 г) ров данного энзима можно ожидать преимущество более высокой селективности, так как торВ качестве ингибиторов энзима сквален-эпокможение этих ранних стадий биосинтеза привосидазы известны аллиламины как нафтифин и дит к уменьшению биосинтетически образовантербинафин, которые применяются в качестве ной мевалоновой кислоты и, вследствие этого, терапевтических средств против грибковых забооно может также отрицательно влиять на биолеваний, а также аллиламин NB-598 с антиги-персинтез зависимых от мевалоновой кислоты вехолестеринемическим действием (см J Biol ществ долихол, убихинон и изопентенил-т-РНК Chemistry 265, стр 18075 - 18078, 1990 г) и произ(см J Biol Chemistry 265 стр 18075 - 18078, водные фторсквалена с гипохолестеринемиче1990 г) ским действием (см патент США № 5 011 859) Кроме того описаны пиперидины и азадекалины с При торможении стадий биосинтеза после потенциальным гипохолестеринемическим и/или превращения 2,3-эпоксисквалена в ланостерин противогрибковым действием, механизм действия существует риск накопления промежуточных прокоторых однозначно еще не выявлен, и представдуктов со стероидной структурой в организме и ляющие собой ингибиторы сквален-эпоксидазы вызывания обусловленных этим явлением токсии/или 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы (см ческих эффектов Это явление описано, напризаявку ЕР № 0420 116, заявку ЕР № 0468434, памер, для трипаранола, ингибитора десмостеролтент США № 5 084 461 и заявку ЕР № 0 468 457) редуктазы Это вещество необходимо было изъять из продажи (процитировано в источнике J Примерами ингибиторов энзима 2,3-эпоксискBiol Chemistry 265, стр 18075 - 18078, 1990г) вален-ланостерин-циклазы являются производные дифенила (см заявку ЕР № 0 464 465), производКак уже изложено выше, ингибиторы 2,3ные амино-алкоксибензила (см заявку ЕР № 0 эпоксисквален-ланостерин-циклазы описаны в 410 359), а также производные пиперидина (см J некоторых литературных источниках Структуры Org Chem 57 стр 2794 - 2803, 1992г), имеющие этих соединений, однако, полностью отличаются противогрибковое действие Далее, этот энзим в от структуры предлагаемых соединений нижеклетках млекопитающих тормозится декалином, приведенной общей формулы (I) азадекалином и производными индана (см межИзобретение относится к антигиперхолестедународную заявку WO № 89/08450, J Biol ринемических веществам, пригодных для лечеChemistry 254 стр 11258 - 11263, 1981 г, Вюния и профилактики атеросклероза и, по сравнеchem Pharmacology 3J7, стр 1955 - 1964, 1988 г), нию с известными активными началами, отлиа также 2-аза-2,3-дигидроскваленом и 2,3чающихся лучшим антигиперхолестеринемичеэпиминоскваленом (см Biochem Pharmacology 34, ским действием при повышенной селективности стр 2765 - 2777, 1985г), скваленоксид-эпоксиди, таким образом, повышенной безопасности Так энолэфиром (см J Chem Soc Perkm Trans I, как предлагаемые соединения из-за их высокой 1988, стр 461) и 29-метилиден-2,3эффективности в качестве ингибиторов энзима 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы могут оксидоскваленом (см J Amer Chem Soc 113, также тормозить биосинтез эргостерина в грибстр 9673-9674, 1991 г) ковом организме, они тоже пригодны для лечеКроме того, в качестве ингибиторов энзима ния микоз ланостерин-14ос-деметилазы можно еще назвать производные стероида с потенциальным антигиОбъектом настоящего изобретения являются перлипемическим действием, которые одновреновые О-ацил-4-фенил-циклоаалканолы общей менно влияют на энзим З-окси-3-метилглутарилформулы (I) коэнзим А-редуктазу (см патент США № 5 041 45970 (СН(СН 2 ) > где n, m, p = 1, R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода, неразветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный алкенил с 3 - 6 атомами углерода, при этом двойная связь изолирована от азот-углеродной связи и вышеупомянутый алкил может быть замещен остатком из группы, включающей гидроксил, ал кил карбон илокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, при этом вышеупомянутые гидроксил и ал кил карбон илокси не могут быть связаны с ненасыщенным атомом углерода или же атомом углерода в положении 1, или R1 и R2 вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- до 7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при этом в образованном таким образом 6-членном насыщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена атомом кислорода или или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой, R3 и R4, означают атом водорода, R5 - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 -4 атомами углерода или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, R6- атом водорода, R7 - атом водорода, циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, фенил, незамещенный, моно- или дизамещенный остатком из группы, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при этом заместители могут быть одинаковыми или различными и два смежных атома водорода в фенильной группе могут быть заменены метилендиокси-группой или 1,2-этилендиоксихгруппой, фенил, замещенный двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил или тетрагидронафтил, тиснил, фур ил или пиридил, замещенные атомом галогена или 12 алкильными группами, и А - связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 6 атомами углерода или неразветвленный алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, при этом все вышеупомянутые алкильные и алкоксильные группы, если ничего другого не было упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, и их цис-трансизомеры, или их соли Соединения общей формулы 1 относятся к категории малотоксичных соединений Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (la), где п, т и р означают 1, R1 - атом водорода, неразвлетвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный аминокарбонилом или в положении 2, 3 или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропени-лен и R2 - атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода или 2-лропенилен, или R1 и R2 вместе с 8 находящимся между ними атомом азота означают 5- или 6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при этом в 6-членном насыщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой, R3 - R6 означают атом водорода, R7 - атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или монозамещенный в положении 4 остатком из группы, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро и трифторметил, фенил, дизамещенный двумя атомами хлора, одним атомом хлора и одной алкильной группой или аминогруппой или двумя алкоксильными группами, фенил, тризамещенный двумя атомами хлора и одной аминогруппой, 3,4-метилендиоксифенил, нафтил или тетрагидронафтил, 2-фурил или незамещенный или замещенный в положении 5 атомом хлора 2-тиенил или 3-пиридил, А - связь, неразветвленный или разветвленный алкилен с 1 - 6 атомами углерода или алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, при этом все вышеупомянутые алкильные и алкоксильные группы, если ничего другого не было упомянуто, могут содержать 1 - 3 атома углерода, их энантиомеры, диастереомеры и геометрические изомеры и их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (la), где п, т и р означают 1, R1 - атом водорода, неразвлетвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный аминокарбонилом или в положении 2, 3 или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропенилен и R2 - атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода или 2-пропенилен, или R1 и R2 вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- или 6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при этом в 6-членном насыщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может быть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой, R3 - R6 означают атом водорода, R7 - атом водорода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, незамещенный или монозамещенный в положении 4 остатком из группы, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро и трифторметил, фенил, дизамещенный двумя атомами хлора, одним атомом хлора и одной алкильной группой или аминогруппой или двумя алкоксильными группами, фенил, тризамещенный двумя атомами хлора и одной аминогруппой, 3,4-метилендиоксифенил, нафтил или тетрагидронафтил, 2-фурил или незамещенный или замещенный в положении 5 атомом хлора 2-тиенил или 3-пиридил, А - связь, неразветвленный или разветвлен 45970 10 ный алкилен с 1 - 6 атомами углерода или алке(13) транс-О-(4-бромфенилацетил)-4-(4-дименилен с 2 - 5 атомами углерода, тиламинометилфенил)-циклогексанол при этом все вышеупомянутые алкильные и (14) транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4-(4алкоксильные группы, если ничего другого не диметиламинометилфенил)-циклогексанол было упомянуто, могут содержать 1 - 3 атома уг(15) транс-О-([4-амино-3-хлорфенил]ацетил)лерода, их энантиомеры, диастереомеры и гео4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол метрические изомеры и их соли, в частности для (16) транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4-(4фармацевтического применения их физиологичедиметиламинометилфенил)-циклогексанол ски приемлемые соли с неорганическими или ор(17) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-метиганическими кислотами ламинометилфенил)-циклогексанол, и их соли В частности предпочитаются соединения обСпособы получения щей формулы (1а), где Соединения формулы (I) можно получать, например, последующим способам п, т и р означают 1, R1 - атом водорода, неразветвленный или а) 4-фенилциклоалканол общей формулы (II) разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный аминокарбониN - ІСІ