Солі протисудомних похідних

1. Сіль сполуки формули (І) 3 82214 27.765 3.2105 28.260 3.1554 29.735 3.0021 30.065 2.9699 30.870 2.8943 31.355 2.8506 31.800 2.8117 32.805 2.7279 33.035 2.7094 33.640 2.6620 34.805 2.5755 8. Сіль, згідно з п. 6, яка відрізняється тим, що може бути цілком охарактеризована за наступною рентгенівською дифрактограмою: Постійна дифр. решітки d, o Кут 2 q Ангстрем 4.500 19.6206 12.065 7.3297 13.530 6.5392 13.655 6.4796 14.975 5.9113 17.510 5.0608 18.040 4.9133 19.065 4.6514 20.745 4.2783 21.710 4.0903 22.515 3.9458 23.925 3.7164 24.445 3.6385 27.315 3.2624 27.765 3.2105 28.260 3.1554 29.735 3.0021 30.870 2.8943 34.805 2.5755 9. Сіль, згідно з п. 6, яка відрізняється тим, що може бути цілком охарактеризована за наступною рентгенівською дифрактограмою: Постійна дифр. решітки d, o Кут 2 q Ангстрем 4.450 19.8409 5.080 17.3817 8 .025 11.0084 8.805 10.0348 9.980 8.8559 11.545 7.6587 11.980 7.3815 12.375 7.1468 13.625 6.4938 15.255 5.8034 17.605 5.0337 17.990 4.9268 18.460 4.8024 19.040 4.6574 19.840 4.4714 21.115 4.2042 21.240 4.1797 22.325 3.9790 22.835 3.8913 23.890 3.7217 25.040 3.5534 ( ) ( ) 4 18.0 25.665 3.4682 11.3 27.305 3.2635 12.9 28.060 3.1774 3.7 28.860 3.0911 12.2 29.555 3.0200 2.4 30.495 2.9290 7.3 31.740 2.8169 8.9 32.450 2.7569 7.0 32.980 2.7138 4.8 33.980 2.6362 18.2 Сіль, згідно з п. 6, яка відрізняється тим, що 10. може бути цілком охарактеризована за наступною рентгенівською дифрактограмою: Постійна дифр. решітки d, o Кут 2 q Ангстрем Відносна інтенсивність (%) 5.080 17.3817 11.545 7.6587 100.0 22.4 12.375 7.1468 42.3 13.625 6.4938 15.255 5.8034 42.3 17.605 5.0337 12.6 10.9 17.990 4.9268 56.3 18.460 4.8024 32.4 19.040 4.6574 19.840 4.4714 13.2 21.115 4.2042 16.0 17.0 21.240 4.1797 11.3 22.325 3.9790 32.1 22.835 3.8913 25.040 3.5534 36.8 25.665 3.4682 18.0 11.3 27.305 3.2635 12.9 30.495 2.9290 12.2 31.740 2.8169 32.980 2.7138 18.2 11. Сіль, згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що сіль сполуки формули (І) являє собою калієву сіль топірамату. 12. Сіль, згідно з п. 11, яка відрізняється тим, що Відносна інтенсивність (%) має формулу (III) 7.6 89.5 O O 3.7H3C O O 4.1 S 2.5 O O H 42.6 3C O NH- K+ 7.4 O 11.1 CH3 71.9 53.3 H3C 13.3 (III). 15.6 Сіль, згідно з п. 12, яка відрізняється тим, що 13. 14.3 може бути цілком охарактеризована за наступною 100.0 рентгенівською дифрактограмою: 11.4 Постійна дифр. решітки d, o Кут 2 q 29.5 Ангстрем 19.2 4.975 17.7483 12.2 5.830 15.1472 15.8 7.895 11.1893 9.8 9.940 8.8914 17.4 10.460 8.4505 ( ) ( ) 35.7 11.4 7.4 8.6 7.3 12.2 15.0 7.4 10.1 8.8 Відносна інтен 89.5 42.6 11.1 71.9 53.3 13.3 15.6 14.3 100.0 11.4 29.5 19.2 12.2 15.8 17.4 35.7 11.4 12.2 15.0 10.1 Відносна інтен 100.0 43.3 6.5 17.6 3.1 5 82214 11.695 7.5608 12.270 7.2077 12.730 6.9483 13.115 6.7452 13.560 6.5248 14.120 6.2673 14.930 5.9290 15.245 5.8072 15.835 5.5921 16.135 5.4888 17.225 5.1439 17.645 5.0224 17.915 4.9473 18.420 4.8128 18.660 4.7514 19.060 4.6526 19.355 4.5823 19.960 4.4448 20.890 4.2490 21.510 4.1279 21.995 4.0379 23.475 3.7866 25.210 3.5298 25.755 3.4563 26.525 3.3577 27.265 3.2682 27.975 3.1869 28.605 3.1181 29.535 3.0220 30.105 2.9661 30.290 2.9484 30.760 2.9044 31.265 2.8586 31.710 2.8195 32.630 2.7421 32.895 2.7206 33.810 2.6490 34.165 2.6223 14. Сіль, згідно з п. 12, яка відрізняється тим, що може бути цілком охарактеризована за наступною рентгенівською дифрактограмою: Постійна дифр. решітки d, o Кут 2 q Ангстрем 4.975 17.7483 5.830 15.1472 9.940 8.8914 13.560 6.5248 14.930 5.9290 15.245 5.8072 17.915 4.9473 20.890 4.2490 23.475 3.7866 25.210 3.5298 30.105 2.9661 30.290 2.9484 15. Сіль, згідно з п. 12, яка відрізняється тим, що може бути цілком охарактеризована за наступною рентгенівською дифрактограмою: Постійна дифр. решітки o Кут 2 q Ангстрем 4.430 19.9304 ( ) ( ) 6 4.1 4.940 17.8739 4.6 5.785 15.2649 2.2 6.275 14.0739 2.7 7.020 12.5819 12.4 7.835 11.2749 1.1 9.430 9.3711 31.2 9.915 8.9138 27.2 11.345 7.7932 2.2 12.205 7.2460 1.5 12.715 6.9565 3.9 13.475 6.5658 7.2 13.805 6.4095 17.3 14.090 6.2805 2.8 14.875 5.9508 3.9 15.220 5.8167 2.0 15.505 5.7104 4.5 15.770 5.6150 9.5 16.495 5.3698 50.6 16.920 5.2359 3 .0 17.355 5.1056 4.0 17.920 4.9459 15.0 18.495 4.7934 35.6 19.150 4.6309 5.0 19.795 4.4815 6.5 20.200 4.3925 2.3 20.780 4.2712 5.2 21.485 4.1326 4.2 21.975 4.0416 3.9 22.320 3.9799 18.4 22.705 3.9132 14.4 23.455 3.7898 4.7 24.040 3.6989 3.4 24.720 3.5986 4.4 25.070 3.5492 2.0 25.555 3.4829 2.9 25.995 3.4249 4.3 26.570 3.3521 7.2 27.240 3.2712 27.865 3.1992 28.330 3.1477 28.860 3.0911 29.285 3.0472 Відносна інтенсивність % 30.880 2.8934 100.0 31.965 2.7976 43.3 32.955 2.7158 17.6 34.235 2.6171 12.4 Сіль, згідно з п. 12, яка відрізняється тим, що 16. 31.2 може бути цілком охарактеризована за наступною 27.2 рентгенівською дифрактограмою: 17.3 o Постійна дифр.решітки Кут 2 q 50.6 Ангстрем 15.0 4.430 19.9304 35.6 5.785 15.2649 18.4 6.275 14.0739 14.4 7.020 12.5819 9.430 9.3711 11.345 7.7932 12.715 6.9565 d,13.475 6.5658 Відносна інтенсивність (%) 13.805 6.4095 100.0 14.090 6.2805 ( ) 8.1 10.2 11.9 18.9 4.4 16.4 5.1 23.5 6.7 18.1 24.4 21.8 15.5 17.9 12.4 18.5 23.8 22.2 15.6 29.9 22.9 19.3 18.7 34.9 50.1 19.3 13.2 9.9 19.1 18.7 11.1 22.0 12.5 13.7 16.2 18.9 10.8 21.1 19.1 14.7 12.0 14.7 15.1 14.4 9.6 9.6 d, Відносна ін 100.0 10.2 11.9 18.9 16.4 23.5 18.1 24.4 21.8 15.5 7 82214 ( ) Постійна дифр.решітки o Кут 2 q Ангстрем 14.875 5.9508 15.220 5.8167 15.505 5.7104 15.770 5.6150 16.495 5.3698 16.920 5.2359 17.355 5.1056 17.920 4.9459 18.495 4.7934 19.150 4.6309 19.795 4.4815 20.200 4.3925 20.780 4.2712 21.485 4.1326 21.975 4.0416 22.320 3.9799 22.705 3.9132 23.455 3.7898 24.040 3.6989 24.720 3.5986 25.070 3.5492 25.555 3.4829 25.995 3.4249 26.570 3.3521 27.240 3.2712 27.865 3.1992 28.330 3.1477 28.860 3.0911 29.285 3.0472 30.880 2.8934 31.965 2.7976 32.955 2.7158 34.235 2.6171 17. Сіль, згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що сіль сполуки формули (І) являє собою літієву сіль топірамату. 18. Сіль, згідно з п. 17, яка відрізняється тим, що має формулу (IV) H3C O H3C O O O O O O S O NH- Li+ CH3 H3C (IV). 19. Сіль, згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що сіль сполуки формули (І) являє собою магнієву сіль топірамату. 20. Сіль, згідно з п. 19, яка відрізняється тим, що має формулу (V) 8 d, H C O O O Відносна інтенсивність (%) O 3 O 17.9 O H 3C O O S NH O O O S O NH O O CH3 CH3 O 12.4 O CH3 Mg2+ H3 C 18.5 CH3 H3 C 23.8 (V). 22.2 21. Сіль сполуки формули (І) 15.6 O 29.9 O H3C O O 22.9 S 19.3 O 18.7 O H 3C O NH2 34.9 50.1 O CH3 19.3 13.2 H3C 9.9 , (I) де зазначена сіль сполуки формули (І) утворена 19.1 при сульфаматній групі і являє собою холінову 18.7 сіль. 11.1 22. Сіль, згідно з п. 21, яка відрізняється тим, що 22.0 має формулу (VI) 12.5 13.7 O H3C 16.2 O O O CH3 S 18.9 OH O O H3C 10.8 O NH H 3C N+ 21.1 O CH3 CH 3 19.1 H 3C 14.7 (VІ). 12.0 23. Сіль, згідно з п. 22, яка відрізняється тим, що 14.7 може бути цілком охарактеризована за наступною 15.1 рентгенівською дифрактограмою: 14.4 Постійна дифр.решітки d, 9.6 o Кут 2 q Ангстрем 9.6 3.033 29.1304 3.495 25.2817 4.600 19.2102 5.120 17.2604 6.518 13.5604 9.260 9.5511 10.241 8.6376 13.079 6.7694 14.019 6.3175 15.372 5.7643 16.098 5.058 17.061 5.1973 17.360 5.1084 18.540 4.7859 20.531 4.3260 22.904 3.8829 24.733 3.5997 25.723 3.4634 26.318 3.3864 27.919 3.1957 28.959 3.0833 31.054 2.8800 32.412 2.7623 24. Сіль, згідно з п. 22, яка відрізняється тим, що може бути цілком охарактеризована за наступною рентгенівською дифрактограмою: ( ) Відносна інтен 1.41 0.87 0.83 2.36 0.46 2.02 91.44 5.45 2.29 18.62 5.18 4.38 5.79 7.05 100.00 3.19 1.67 6.70 2.02 0.99 1.07 2.44 0.95 9 82214 ( ) Постійна дифр. решітки d, o Кут 2 q Ангстрем 10.241 8.6376 13.079 6.7694 15.372 5.7643 16.098 5.058 17.360 5.1084 18.540 4.7859 20.531 4.3260 25.723 3.4634 25. Сіль, згідно з п. 22, яка відрізняється тим, що може бути цілком охарактеризована за наступною рентгенівською дифрактограмою: o Постійна дифр. решітки d, Кут 2 q Ангстрем 10.241 8.6376 15.372 5.7643 20.531 4.3260 26. Фармацевтична композиція, що містить сіль згідно з п. 1 та фармацевтично прийнятний носій. 27. Фармацевтична композиція, що створена шляхом комбінування солі згідно з п. 1 та фармацевтично прийнятного носія. 28. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає комбінування солі згідно з п. 1 та фармацевтично прийнятного носія. 29. Спосіб одержання солі лужного металу сполуки формули (І), що включає реакцію сполуки формули (І) ( ) H3C O H 3C O O O O O H3C O S O NH2 CH3 (I) з гідридом лужного металу за безводних умов; з гідроксидом лужного металу; з нижчим алкоксидом лужного металу або з амідом лужного металу за безводних умов, в органічному розчиннику; та осадження даного продукту. 30. Спосіб, згідно з п. 29, який відрізняється тим, що в ньому зазначений гідрид лужного металу являє собою гідрид натрію, зазначений гідроксид лужного металу являє собою гідроксид натрію, зазначений нижчий алкоксид лужного металу являє собою нижчий алкоксид натрію або зазначений амід лужного металу являє собою амід натрію. 31. Спосіб, згідно з п. 29, який відрізняється тим, що в ньому зазначений гідрид лужного металу являє собою гідрид калію, зазначений гідроксид лужного металу являє собою гідроксид калію, зазначений нижчий алкоксид лужного металу являє собою нижчий алкоксид калію або зазначений амід лужного металу являє собою амід калію. 10 32. Спосіб одержання літієвої солі сполуки Відносна інтенсивність (%) формули (І), що включає реакцію сполуки формули (І) 91.44 5.45 O O H3 18.62 C O O 5.18 S O 5.79 O H O 7.05 3C NH2 100.00 O 6.70 CH 3 H3C (I) з гідридом літію за (%) Відносна інтенсивністьбезводних умов; з гідроксидом літію; з нижчим алкоксидом літію, алкіллітієм за безводних умов або з амідом літію за безводних 91.44 умов, в органічному розчиннику; та осадження 18.62 даного продукту. 100.00 Спосіб одержання магнієвої солі сполуки 33. формули (І), що включає реакцію сполуки формули (І) H3C O H 3C O O O O O O S O NH2 CH3 H3C (I) з нижчим алкоксидом магнію, за безводних умов, в органічному розчиннику; та осадження даного продукту. 34. Спосіб одержання холінової солі сполуки формули (І), що включає реакцію сполуки формули (І) H3C O H 3C O O O O O H3C O S O NH2 CH3 (I) з холін гідроксидом, в органічному розчиннику; та осадження даного продукту. 35. Спосіб, згідно з п. 29, який відрізняється тим, що в ньому сполукою формули (І) є топірамат. 36. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому сполукою формули (І) є топірамат. 37. Спосіб, згідно з п. 31, який відрізняється тим, що в ньому сполукою формули (І) є топірамат. 38. Спосіб, згідно з п. 32, який відрізняється тим, що в ньому сполукою формули (І) є топірамат. 39. Спосіб, згідно з п. 33, який відрізняється тим, що в ньому сполукою формули (І) є топірамат. 40. Спосіб, згідно з п. 34, який відрізняється тим, що в ньому сполукою формули (І) є топірамат. 11 82214 Дана заявка є заявкою у часткове продовження основної заявки США за серійним номером 10/188924 від 03 липня 2002p., котра оголошує пріоритет попередньої заявки США за серійним номером 60/303962 від 09 липня 2001р., на яку у даному тексті робиться посилання. Даний винахід стосується нових фармацевтично прийнятних солей протисудомних похідних, способів їх одержання та фармацевтичних композицій, що містять зазначені солі. У патенті США за номером 4513006, на який у даному тексті робиться посилання, розкрито новий клас протиепілептичних сполук. Одна із цих сполук, сульфамаі 2,3,4,5-біc-О-(1-метилетиліден)b-D-фруктопіранози, відома як топірамат, як було показано у клінічних дослідженнях епілепсії у людей, є ефективною як допоміжна терапія або мототерапія при лікуванні простих епілептичних нападів та нападів епілептичного автоматизму, і вторинних генералізованих епілептичних нападів [Е. Faught, B.J. Wilder, R.E. Karim, et al.. Epilepsia. 36 (S4) 33, (1995); S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim and G. Pledger. Fpilepsia, 36 (S4) 33. (1995)]. У патентах США за номерами 4513006, 5242942 та 5384327, на які у даному тексті робиться посилання, розкрито способи одержання цих нових протиепілетичних сполук. Топірамат у теперішній час продається для лікування простих епілептичних нападів і а нападів епілептичного автоматизму з вторинними генералізованими епілептичними припадками або без них у Великобританії, Фінляндії, США та Швеції, і заявки на регулятивне затвердження у теперішній час розглядаються у багатьох країнах світу. Ehrenberg et al. у патенті США за номером 5998380 розкриває фармацевтично прийнятні похідні наступної формули (А) де замісники є такими, як описано у патенті США за номером 5998380. Під фармацевтично прийнятною похідною мається на думці будь-який фармацевтично прийнятний ефір або сіль такого ефіру сполук формули (А), або будь-яких інших сполук, котрі при призначенні реципієнту здатні утворити (безпосередньо або опосередковано) сполуку формули (А) або її активний (проти мігрені) метаболіт чи залишок. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (А) включають солі, що одержані із фармацевтично прийнятних неорганічних та органічних кислот і основ. Приклади придатних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, азотну, хлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, бурштинову, толуол-рсульфонову, винну, оцтову, лимонну, мурашину, 12 бензойну, малонову, нафталін-2-сульфонову та бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі як щавлева кислота, хоча самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можуть бути корисними у приготуванні солей, що застосовуються як проміжні сполуки при одержанні сполук, корисних у способі даного патенту, та їх фармацевтично прийнятних кислих солей приєднання. Солі, отримані із відповідних основ, включають солі лужних металів (наприклад, натрію), лужноземельних металів (наприклад, магнію), амонію та NR4 (де R являє собою С 1-4алкіл). McElroy, S.L. у РСТ заявці WO 00/50020 розкриває фармацевтично прийнятні солі сполук наступної формули (В) де замісники є такими, як описано у РСТ заявці WO 00/50020. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (В) включають, наприклад, солі лужних металів, таких як натрій та калій; амонійні солі, солі моноалкіламонію; солі діалкіламонію; солі триалкіламонію; солі тетраалкіламонію; та трометамінові солі. В обсяг даних сполук включені також гідрати та інші сольвати сполуки формули (В). Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (В) можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (В) з відповідною основою та відновленням солі. Dewey et al., у РСТ заявці WO 00/07583 розкриває фармацевтично прийнятні солі топірамату. Як визначено у специфікації, фармацевтично прийнятні солі включають солі таких солетворних кислот та основ, котрі суттєво не підвищують токсичність даної сполуки. Деякі приклади придатних солей включають солі мінеральних кислот, таких як хлористоводнева, йодистоводнева, бромистоводнева, фосфорна, метафосфорна, азотна та сірчана кислоти, так само як і солі органічних кислот, таких як винна, оцтова, лимонна, яблучна, бензойна, гліколева, глюконова, гулонова, бурштинова, арилсульфонова, наприклад, р-толуолсульфонові кислоти, і таке подібне. Тепер будуть описані нові сольові форми протисудомних похідних, включаючи нові сольові форми топірамату, які придатні для використання у приготуванні фармацевтичних препаратів. Стислий виклад винаходу Даний винахід стосується нових сольових форм сполуки формули (І) 13 82214 де зазначені солі утворені при сульфаматній групі сполуки формули (І). Краще, коли дані солі утворені шляхом заміщення принаймні одного водню на сульфамагній групі сполуки формули (І). Ще краще, коли дані солі утворені шляхом заміни одного водню на сульфаматній групі сполуки формули (І). В одному із варіантів даний винахід спрямований на нові сольові форми топірамату. сполуки формули (Іа) де дані солі утворені при сульфаматній групі сполуки формули (Іа). В одному із варіантів даного винаходу солі лужних металів та магнію сполуки формули (І) утворені при сульфаматній групі сполуки формули (І). Краще, коли сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Іа). В одному із варіантів даного винаходу даною сіллю є натрієва сіль сполуки формули (І). В іншому варіанті даного винаходу даною сіллю є калієва сіль сполуки формули (І). Ще в одному варіанті даноговинаходу даною сіллю є магнієва сіль сполуки формули (І). В одному із варіантів даного винаходу даною сіллю є натрієва сіль топірамату (сполуки формули (Іа)). В іншому варіанті даного винаходу даною сіллю є калієва сіль гопірамагу (сполуки формули (Іа)). Ще в одному варіанті даного винаходу даною сіллю с літієва сіль топірамату (сполуки формули (Іа)). Ще в одному варіанті даного винаходу даною сіллю є магнієва сіль топірамату (сполуки формули (Іа)). В одному із варіантів даного винаходу даною сіллю є холінова сіль сполуки формули (І). В іншому варіанті даного винаходу даною сіллю є холінова сіль топірамату (сполуки формули (Іа)). В одному із аспектів даний винахід стосується способу одержання зазначених солей сполуки формули (І). В іншому аспекті даний винахід стосується способу одержання зазначених солей топірамату (сполуки формули (Іа)). Ще в один аспект даного винаходу входять нові кристалічні форми натрієвих, калієвих та хол і нових солей топірамату, сполуки формули (Іа). Ілюстрацією даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає будь-яку із солей, описаних вище, та фармацевтично прийнятний носій. 14 Прикладом даного винаходу слугує фармацевтична композиція, створена шляхом комбінування будь-яких солей, що описані вище, та фармацевтично прийнятного носія. Прикладом даного винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає комбінування будь-яких солей, що описані вище, та фармацевтично прийнятного носія. Ще одним прикладом даного винаходу слугує використання будь-якої із описаних тут солей у виготовленні ліків для лікування епілепсії у суб'єкта, що потребує такого лікування. Як застосовується у даному тексті, коли не зазначено інше, вираз "анти-розчинник'* стосується розчинника, котрий не розчиняє специфічну речовину і додається до розчину зазначеної речовини, щоб спричинити її осадження. Як застосовується у даному тексті, вираз "алкіл", незалежно від того, чи використовується він окремо або як частина групи замісника, включає прямі та розгалужені вуглецеві ланцюги. Наприклад, алкільні радикали включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, побутил. вторбутил, t-бутил, пентил і таке подібне. Коли не зазначено інше, "нижчий", при застосуванні з алкілом, відповідає складу вуглецевого ланцюга із 1-4 вуглецеви х атомів. Як застосовується у даному тексті, коли не зазначено інше, вираз "алкокси" відповідає кисневому ефірному радикалу описаних ви ще алкільних груп з прямими або розгалуженими ланцюгами. Наприклад, метокси, етокси, nпропокси, втор-бутокси, t-бутокси, n-гексилокси і таке подібне. Коли не зазначено інше, "нижчий", при застосуванні з алкокси відповідає кисневому ефірному радикалу зі складом вуглецевого ланцюга із 1-4 вуглецевих атомів. Нові кристалічні сольові форми сполуки формули (Іа) даного винаходу аналізувались за їх відповідними рентгенівськими порошковими дифрактограмами (XRD) із застосуванням рентгенівського порошкового дифрактометра типу Philips PW3710 та довго- і гострофокусного джерела випромінювання Сu Кa і наступних системних параметрів: a) Сu Кa випромінювання, 1,5406 А, 40кВ, 30мА b) Оптика: щілина з дивергенцією 1/12° вхідна щілина 0,2мм c) ксеноновий газонаповнений пропорційний детектор d) Сканування від 2 до 35° 2θ при швидкості сканування 0,0163°2θ/с (крок 0,020°2θ) e) звичайний тримач зразка типу Philips Даний винахід спрямований на нові солі сполуки формули (І), краще, нові сольові форми сполуки (Іа); нові кристалічні форми натрієвих, калієвих та холінових солей сполуки формули (Іа); та способи одержання солей сполуки формули (І). Зокрема, нові солі сполуки формули (І) є солями лужних металів, магнію та холіну, де катіон лужного металу, катіон магнію або холіновий катіон заміщує принаймні один атом водню, 15 82214 краще, один агом водню, на сульфаматній частині сполуки формули (І). Більш конкретно, даними солями є натрієві, калієві, літієві, магнієві та холінові солі сполуки формули (І), де катіон натрію, калію, літію, магнію або холіну заміщує принаймні один атом водню, краще, один атом водню, на сульфаматній частині сполуки формули (І). У варіанті даного винаходу, якому віддається перевага, сполука формули (І) є сполукою формули (Іа). В одному із варіантів даного винаходу спосіб одержання солей лужних металів сполуки формули (Іа) включає: а.) реакцію сполуки формули (І) з гідридом лужного металу, гідроксидом лужного металу, нижчим алкоксидом лужного металу, амідом лужного металу, або, якщо лужним металом є літій, як альтернатива, з алкіллітієм; та b.) осадження продукту. Більш конкретно, сполука формули (І) піддається реакції з гідридом лужного металу, за безводних умов; або з гідроксидом лужного металу; або з нижчим алкоксидом лужного металу, краще, за безводних умов; або з амідом лужного металу, за безводних умов: в органічному розчиннику; або, коли даним лужним металом є літій, як альтернатива, з алкіллітієм, за безводних умов; і даний продукт осаджується з утворенням відповідної солі лужного металу. В одному із варіантів даного винаходу спосіб одержання магнієвих солей сполуки формули (І) включає: а.) реакцію сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом магнію; за безводних умов; та b.) осадження даного продукту. Більш конкретно, сполуку формули (І) піддають реакції з нижчим алкоксидом магнію, за безводних умов; в органічному розчиннику; і даний продукт осаджується з утворенням відповідної магнієвої солі. В одному із варіантів даного винаходу даною сіллю є натрієва сіль сполуки формули (І). Краще, коли дана натрієва сіль сполуки формули (І) є сіллю, де катіон натрію заміщує один із атомів водню сульфамату сполуки формули (І). Краще, коли дана натрієва сіль сполуки формули (І) являє собою натрієву сіль топірамату, сполуки формули (Іа). Краще, коли натрієва сіль топірамату є сполукою формули (II) де катіон натрію заміщує один із атомів водню сульфамату сполуки формули (Іа). Ще в одному варіанті даного винаходу спосіб одержання натрієвої солі сполуки формули (І), краще, топірамату, сполуки формули (Іа), включає 16 а.) реакцію сполуки формули (І) з гідридом натрію, гідроксидом натрію, нижчим алкоксидом натрію або амідом натрію; в органічному розчиннику; або, як альтернатива, коли сполука формули (І) піддається реакції з гідроксидом натрію чи нижчим алкоксидом натрію у спирті; та b.) осадження даного продукту. Більш конкретно, сполука формули (І) піддається реакції з гідридом натрію, за безводних умов, в інертному органічному розчиннику, такому як THF, Et2O, толуол, t-бутил метиловий ефір (МТВЕ) і таке подібне, краще, THF; і даний продукт осаджується. Як альтернатива, сполука формули (І) піддається реакції з гідроксидом нагрію, в органічному розчиннику, такому як THF, Et2O, МТВЕ, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол і такс подібне; або у суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацегаї, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і таких подібних; і даний продукт осаджується. Як ще одна альтернатива, сполука формули (І) піддається реакції з нижчим алкоксидом нагрію, таким як метоксид натрію, етоксид натрію, пропоксид натрію, t-бутоксид натрію і таке подібне: краще, етоксид натрію, краще, за безводних умов, в органічному розчиннику, такому як THF, Et2O, МТВЕ, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол і таке подібне, або у суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацегат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і таке подібне, краще, у суміші метанол/ізопропілацетат; і даний продукт осаджується. Як ще одна альтернатива, сполука формули (І) піддається реакції з амідом натрію, за безводних умов, в органічному розчиннику, такому як THF, Et2O і таке подібне; і даний продукт осаджується. Продукт натрієвої солі може бути осаджений з допомогою такого анти-розчинника як гексан, пентан, гептан, циклогексан і таке подібне, краще, гексан, краще, при зниженій температурі в межах від приблизно 25 до приблизно -20°С. Як альтернатива, даний продукт натрієвої солі може бути осаджений шляхом випарювання даного розчинника. Зазначений продукт натрієвої солі може бути кристалізований або рекристалізований із органічного розчинника, такого як етилацетат, метилацетат, ізопропілацетат і гаке подібне, або із суміші спирту та органічного розчинника, такої як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат і таке подібне, краще, ι ί етилацетату або ізопропілацетату; з нагріванням, при потребі, для повного розчинення твердої речовини; додаванням води, краще, у кількості, що дорівнює або перевищує приблизно 2 еквіваленти, ще краще, у кількості, що дорівнює приблизно 3-5 еквівалентам, найкраще, у кількості, що дорівнює приблизно 3 еквівалентам; та охолодженням. Як альтернатива, продукт натрієвої солі може бути кристалізований або рекристалізований із 17 82214 органічного розчинника, такого як етилацетат, метилацетат, ізопропілацетат і таке подібне, або із суміші спирту та органічного розчинника, такої як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат і таке подібне, краще, із етилацетату; при нагріванні для повного розчинення твердої речовини га наступного охолодження. В іншому варіанті даного винаходу даною сіллю є калієва сіль сполуки формули (І). Краще, коли калієва сіль сполуки формули (І) являє собою сіль, де катіон калію заміщує один атом водню сульфамату сполуки формули (І). Краще, коли калієва сіль сполуки формули (І) являє собою калієву сіль топірамату, сполуки формули (Іа). Краще, коли калієва сіль топірамату, сполука формули (Іа), є сполукою формули (III) де катіон калію заміщує один атом водню сульфамату сполуки формули (Іа). Ще в одному варіанті даного винаходу спосіб одержання калієвої солі сполуки формули (І), краще, топірамату, сполуки формули (Іа), включає а.) реакцію сполуки формули (І) з гідридом калію, гідроксидом калію, нижчим алкоксидом калію або амідом калію; в органічному розчиннику; або, як альтернатива, коли сполука формули (І) піддається реакції з гідроксидом калію чи нижчим алкоксидом калію у спирті; та b.) осадження даного продукту. Більш конкретно, сполука формули (І) піддається реакції з гідридом калію, за безводних умов, в інертному органічному розчиннику, такому як THF, Et2O, МТВЕ, толуол, і таке подібне, краще. THF; і даний продукт осаджується. Як альтернатива, сполука формули (І) піддається реакції з гідроксидом калію, в органічному розчиннику, такому як THF, Et2O, МТВЕ, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол і таке подібне; або у суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і таких подібних; краще, у спирті; і даний продукт осаджується. Як ще одна альтернатива, сполука формули (І) піддається реакції з нижчим алкоксидом калію, таким як метоксид калію, етоксид калію, пропоксид калію, t-бутоксид калію і таке подібне, краще, етоксид калію, краще, за безводних умов, в органічному розчиннику, такому як THF, Et2O, МТВЕ, метанол, етанол і таке подібне, або у суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і таке подібне, краще, в етанолі; і даний продукт осаджується. Як ще одна альтернатива, сполука формули (І) піддається реакції з амідом калію, за безводних 18 умов, в органічному розчиннику, такому як THF, Et2O і таке подібне; і даний продукт осаджується. Продукт калієвої солі може бути осаджений з допомогою такого анти-розчинника як гексан, пентан, гептан, циклогексан і таке подібне, краще, гексан, краще, при зниженій температурі в межах від приблизно 25 до приблизно -20°С. Як альтернатива, даний продукт калієвої солі може бути осаджений шляхом випарювання даного розчинника. Зазначений продукт калієвої солі може бути кристалізований або рекристалізований із органічного розчинника, такого як етилацетат, метилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол, ізопропіловий спирт, і таке подібне, або із суміші органічних розчинників, такої як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, етанол/е гилацетат і таке подібне, краще, із суміші етилацетат/метанол або етанолу; з нагріванням для повного розчинення твердої речовини та охолодженням. В іншому варіанті даного винаходу даною сіллю є літієва сіль сполуки формули (І). Краще, коли літієва сіль сполуки формули (І) являє собою сіль, де катіон літію заміщує один атом водню сульфамату сполуки формули (І). Краще, коли літієва сіль сполуки формули (І) являє собою літієву сіль топірамату, сполуки формули (Іа). Краще, коли літієва сіль топірамату є сполукою формули (IV) де катіон літію заміщує один атом водню сульфамату сполуки формули (Іа). Ще в одному варіанті даного винаходу спосіб одержання літієвої солі сполуки формули (І), краще, топірамату, сполуки формули (Іа), включає а.) реакцію сполуки формули (І) з гідридом літію, гідроксидом літію, нижчим алкоксидом літію, алкіллітієм або амідом літію; в органічному розчиннику; або, як альтернатива, коли сполука формули (І) піддається реакції з гідроксидом літію чи нижчим алкоксидом літію, у спирті; та b.) осадження даного продукту. Більш конкретно, сполука формули (І) піддається реакції з гідридом літію, за безводних умов, в інертному органічному розчиннику, такому як THF, Et2O, МТВЕ і таке подібне, краще, THF; і даний продукт осаджується. Як альтернатива, сполука формули (І) піддається реакції з гідроксидом літію, в органічному розчиннику, такому як THF, Et2O, МТВЕ, етилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол і таке подібне; або у суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і таких подібних; краще, за безводних умов; і даний продукт осаджується. 19 82214 Як ще одна альтернатива, сполука формули (І) піддається реакції з нижчим алкоксидом літію, таким як метоксид літію, етоксид літію, пропоксид літію, t-бутоксид літію і таке подібне; краще, за безводних умов, в органічному розчиннику, такому як THF, Et2O, МТВЕ, метанол, етанол і таке подібне, або у суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і таке подібне, і даний продукт осаджується. Як ще одна альтернатива, сполука формули (І) піддається реакції з алкіллітієм, таким як метиллітій, етиллітій, n-бутиллітій і таке подібне, краще, з n-бутиллітієм; за безводних умов, в інертному органічному розчиннику, такому як THF, Et2O, МТВЕ і такому подібному; і даний продукт осаджується. Як ще одна альтернатива, сполука формули (І) піддається реакції з амідом літію, за безводних умов, в інертному органічному розчиннику, такому як THF, Et2O і таке подібне; і даний продукт осаджується. Продукт літієвої солі може бути осаджений шляхом випарювання розчинника. В іншому варіанті даного винаходу даною сіллю є магнієва сіль сполуки формули (І). Краще, коли магнієва сіль сполуки формули (І) являє собою сіль, де катіон магнію заміщує один атом водню сульфамату сполуки формули (І). Краще, коли магнієва сіль сполуки формули (І) являє собою магнієву сіль топірамату, сполуки формули (Іа). Краще, коли магнієва сіль топірамату є сполукою формули (V): де катіон магнію заміщує один атом водню сульфамату дво х молекул сполуки формули (Іа). Ще в одному варіанті даного винаходу спосіб одержання магнієвої солі сполуки формули (І), краще, топірамату, сполуки формули (Іа), включає а.) реакцію сполуки формули (І) з нижчим алкоксидом магнію; за безводних умов; в органічному розчиннику; та b.) осадження даного продукту. Більш конкретно, сполука формули (І) піддається реакції з нижчим алкоксидом магнію, таким як метоксид магнію, етоксид магнію, tбутоксид магнію і таке подібне; краще, метоксид магнію; за безводних умов, в органічному розчиннику, такому як етилацетат, ізопропілацетат. THF, Et 2O, МТВЕ, метанол, етанол і таке подібне, або у суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопронілацстат і таке подібне, краще, у метанолі; і даний продукт осаджується. Продукт магнієвої солі може бути осаджений з допомогою такого анти-розчинника як гексан, пентан, гептан, циклогексан і таке подібне, краще, гексан, краще, при зниженій температурі в межах 20 від приблизно 25 до приблизно -20°С. Як альтернатива, продукт магнієвої солі може бути осаджений шляхом охолодження даного розчину до температури у межах від приблизно 0 до приблизно -20°С. Як ще одна альтернатива, даний продукт магнієвої солі може бути осаджений шляхом випарювання даного розчинника. Як застосовується у даному тексті, вираз "холін" означає холіновий катіон, більш конкретно, (2-гідроксиетил)триметиламоній (C5H14NO). Вираз "холін гідроксид" відповідає (2гідроксиетил)триметиламоній гідроксиду (C5H15NO2). В іншому варіанті даного винаходу даною сіллю є холінова сіль сполуки формули (1). Краще, коли холінова сіль сполуки формули (І) являє собою сіль, де холіновий катіон заміщує один атом водню сульфамату сполуки формули (І). Краще, коли холінова сіль сполуки формули (І) являє собою холінову сіль топірамату, сполуки формули (Іа). Краще, коли холінова сіль топірамату є сполукою формули (VI): де холіновий катіон замішує один атом водню сульфамату сполуки формули (Іа). Ще в одному варіанті даного винаходу спосіб одержання холінової солі сполуки формули (І), краще, топірамату, сполуки формули (Іа), включає с.) реакцію сполуки формули (І) з холін гідроксидом; в органічному розчиннику: та d.) осадження даного продукту. Більш конкретно, сполука формули (І) піддається реакції з холін гідроксидом, в органічному розчиннику, такому як етилацетат, ізопропілацетат, THF, Et 2O, МТВЕ, метанол, етанол і таке подібне; або у суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, етанол/ізопропілацетат і таких подібних; краще, у суміші етилацетат/метанол; і даний продукт осаджується. Продукт холінової солі може осаджуватись шляхом випарювання даного розчинника. Продукт холінової солі може бути кристалізований або рекристалізований із органічного розчинника, такого як етилацетат, метилацетат, ізопропілацетат, метанол, етанол, ізопропіловий спирт, і таке подібне, або із суміші органічних розчинників, такої як метанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, і таких подібних, краще, із суміші етилацетат/метанол, при нагріванні для повного розчинення твердої речовини, га охолодженні. Даний винахід також стосується нових кристалічних форм сполуки формули (II), сполуки формули (III) і сполуки формули (VI); та аморфних форм сполуки формули (II), сполуки формули (III), 21 82214 сполуки формули (IV), сполуки формули (V) та сполуки формули (VI). До одного із варіантів даного винаходу входять нові кристалічні форми сполуки формули (II), більш конкретно, Форма Na1 та Форма Na2; і аморфна Форма Na4. Аморфна Форма Na4 сполуки формули (II) може бути охарактеризована за своїм фізичним виглядом (пінява тверда речовина) та за відсутністю вузьких піків на XRD (дифрактограми XRD відсутні). Аморфна Форма Na4 може бути одержана за реакцією сполуки формули (II) з гідроксидом натрію, в органічному розчиннику, та осадженням даного продукту шляхом обробки розчину антирозчинником або випарювання даного розчинника під зниженим тиском. Кристалічна Форма Na1 сполуки формули (II) може бути охарактеризована за рентгенівською дифрактограмою, що містить наступні піки: Кристалічна Форма Na1сполуки формули (II) може бути додатково охарактеризована за рентгенівською дифрактограмою, що включає наступні основні піки: 22 Кристалічна Форма Na1 може бути одержана згідно зі способом, що окреслений вище, шляхом реакції сполуки формули (Іа) з гідридом натрію, гідроксидом натрію або нижчим алкоксидом натрію, в органічному розчиннику або їх суміші; з випарюванням, при погребі, розчинника для осадження даного продукту; та кристалізації чи рекристалізації в органічному розчиннику, такому як етилацетат, ізопропілацетат і такому подібному, або суміші органічних розчинників, такій як метанол/етилацетат, етанол/етилацетат, метанол/ізопропілацетат, етанол/ізопропілацетат, краще, метанол/ізопропілацетат, з нагріванням, при потребі, для повного розчинення твердої речовини, і потім додаванням води, краще, у кількості, що дорівнює або перевищує приблизно 2 еквіваленти, ще краще, у кількості, що дорівнює приблизно 3-5 еквівалентам, найкраще, у кількості, що дорівнює приблизно 3 еквівалентам; іа охолодженням. Як альтернатива, кристалічна Форма Na1 може бути одержана шляхом піддавання аморфної форми Na4 дії підвищеної вологості. Кристалічна Форма Na2 сполуки формули (II) може бути охарактеризована за рентгенівською дифрактограмою, що містить наступні піки: 23 82214 24 вимірюваннями Карла-Фішера (Karl-Fischer) вагового відсотку води, як показано у Таблиці 5. У ще один варіант даного винаходу входять нові кристалічні форми сполуки формули (III), більш конкретно, Форма К1 та Форма К2; і аморфна Форма К3. Аморфна Форма К3 сполуки формули (III) може бути охарактеризована за своїм фізичним виглядом (змилена тверда речовина) та за відсутністю вузьких піків на XRD (дифрактоїрами XRD відсутні). Аморфна Форма К3 може бути одержана за реакцією сполуки формули (Іа) з гідроксидом калію, в органічному розчиннику, та осадженням даного продукту шляхом випарювання даного розчинника. Кристалічна Форма К1 сполуки формули (III) може бути охарактеризована за рентгенівською дифрактограмою, що містить наступні піки: Кристалічна Форма Na2 сполуки формули (II) може бути додатково охарактеризована за рентгенівською дифрактограмою, що включає наступні основні піки: Кристалічна Форма Na2 може бути одержана шляхом рекристалізації кристалічної Форми Na1 із безводного органічного розчинника, такого як етилацетат, метилацетат, ізопропілацетат, і таке подібне, краще, етилацетат, без додавання води, шляхом нагрівання та охолодження. Кристалічна форма сполуки формули (II), конкретно, Форми Na1, являє собою тригідрат, годі як кристалічна форма сполуки формули (II), конкретно, Форми Na2, не є гідратом, як визначено 25 82214 Кристалічна Форма Κ1 сполуки формули (III) може бути додатково охарактеризована зa рентгенівською дифрактограмою, що включає наступні основні піки: Кристалічна Форма К2 сполуки формули (III) може бути охарактеризована за рентгенівською дифрактограмою, що містить наступні піки: 26 Кристалічна Форма К2 сполуки формули (III) може бути додатково охарактеризована за рентгенівською дифрактограмою, що включає наступні основні піки: 27 82214 Кристалічна Форма Κ1 та Форма К2 можуть бути одержані шляхом рекристалізації аморфної Форми К3. Більш конкретно, кристалічна Форма К1 може бути одержана шляхом рекристалізації аморфної Форми К3 із органічного розчинника або їх суміші, краще, суміші етилацетат/метанол, де відсоток метанолу перевищує або дорівнює приблизно 5%, з нагріванням та охолодженням. Як альтернатива, кристалічна Форма К1 може бути одержана шляхом рекристалізації аморфної Форми К3, кристалічної Форми К2 або їх суміші, із органічного розчинника, іакого як етилацетат, ізопропілацетат, етанол, метанол, і таких подібних, або із їх суміші, такої як етанол/ізопропілацетат, етанол/етилацетат, і такого подібного, краще, із етанолу, з нагріванням та охолодженням. Кристалічна Форма К2 може бути одержана шляхом рекристалізації аморфної Форми К3 із органічного розчинника або їх суміші, краще, суміші етилацетат/метанол, де відсоток метанолу менше приблизно 5%, з нагріванням та охолодженням. Як альтернатива, кристалічна Форма К2 може бути одержана шляхом рекристалізації аморфної Форми К3 із органічного розчинника або їх суміші, краще, суміші етилацетат/метанол, де відсоток метанолу перевищує приблизно 5%, з нагріванням даної суміші для випарювання надлишку метанолу, як визначається за підвищенням температури кипіння до більше приблизно 70°С, та охолодженням. Кристалічна Форма К1 та Форма К2 сполуки формули (III) не є гідратами, як визначено вимірюваннями Карла-Фішера вагового % води, як показано у Таблиці 10. 28 У ще один варіант даного винаходу входить аморфна форма сполуки формули (IV), більш конкретно, Форма Li1. Аморфна Форма Li1 сполуки формули (IV) може бути охарактеризована за своїм фізичним виглядом (пінява тверда речовина) та за відсутністю вузьких піків на XRD (дифракгограми XRD відсутні). Аморфна Форма Li1 може бути одержана за реакцією сполуки формули (Іа) з гідроксидом літію в органічному розчиннику, або з алкіллітієм в інертному органічному розчиннику за безводних умов; та осадженням даного продукту шляхом випарювання даного розчинника. У ще один варіант даного винаходу входить аморфна форма сполуки формули (V). більш конкретно, Форма Mgl. Аморфна Форма Mg1 сполуки формули (V) може бути охарактеризована за своїм фізичним виглядом (пінява тверда речовина) та за відсутністю вузьких піків на XRD (дифракгограми XRD відсутні). Аморфна Форма Mg1 може бути одержана за реакцією сполуки формули (Іа) з нижчим алкоксидом магнію, в органічному розчиннику, та осадженням даного продукту із застосуванням анти-розчинника або шляхом випарювання даного розчинника під зниженим тиском. У ще один варіант даного винаходу входить кристалічна форма сполуки формули (VI), більш конкретно, Форма СН1. Кристалічна Форма СН1 сполуки формули (VI) може бути охарактеризована за рентгенівською дифрактограмою, що містить наступні піки: Кристалічна Форма СН1 сполуки формули (VI) може бути додатково охарактеризована за 29 82214 рентгенівською дифрактограмою, що включає наступні основні піки: Як застосовується у даному тексті, вираз "суб'єкт" стосується тварини, краще, ссавця, ще краще, людини, що є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Як застосовується у даному тексті, вираз "терапевтично ефективна кількість" відповідає такій кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає біологічну або медичнч реакцію у тканинній системі, у тварини або людини, котра очікується дослідником, ветеринаром, медичним лікарем або іншим клініцистом, яка включає послаблення симптомів даної хвороби або розладу, що піддаються лікуванню. Солі даного винаходу можуть призначатись суб'єкту, що потребує цього, на будь-якому дозовому рівні, такому, що дана кількість є терапевтично ефективною. Оптимальні дози, що призначаються, можуть бути легко визначені фа хівцями у даній галузі, і варіюють у залежності від конкретної використаної солі, способу уживання, активності препарату та прогресування даного хворобливого стану. Крім того, чинники, що пов'язані з конкретним пацієнтом, який піддається лікуванню, включаючи вік пацієнта, вагу, дієту та час уживання, також спричинять необхідність підбору доз. Крім того, даний винахід запроваджує спосіб лікування епілепсії у суб'єкта, що потребує цього, котрий включає призначення будь-якої із солей, визначених тут, у терапевтично ефективній кількості. Краще, коли для лікування епілепсії зазначені солі призначаються у дозах від приблизно 10 до 650мг/добу, ще краще, у межах від приблизно 16 до 325мг/один раз або двічі на добу. Солі даного винаходу можуть застосовуватись у будь-який придатний спосіб, як це очевидно фа хівцеві у даній галузі. Більш конкретно, солі сполуки формули (І) можуть застосовуватись у будь-який парентеральний спосіб, включаючи, але не обмежуючись цим, пероральну, легеневу, інтраперитонеальну (ір), внутрішньом'язову (іm), внутрішньовенну (iv), підшкірну (sc), транедермальну, букальну, назальну, сублінгвальну, окулярну, ректальну та вагшальну схеми застосування. Солі сполуки формули (І) можуть також застосовуватись безпосередньо до нервової системи з використанням інтрацеребральної, інтравентрикулярної, інтрацеребровентрикулярної, внутрішньооболонкової, інтрацистернальної, інтраспінальної та/або періспінальної схем, із застосуванням або без застосування помпових пристроїв. Як зрозуміло фахівцям у даній галузі, будь-яка доза або частота уживання, що запроваджують бажаний терапевтичний ефект, придатні для застосування у даному винаході. Для виготовлення фармацевтичних композицій даного винаходу одна або кілька солей, що описані у даному тексті, ретельно змішуються з фармацевтичним носієм згідно зі звичайними способами, де зазначений носій може 30 приймати широкий різновид форм, у залежності від форми препарату, потрібної для уживання, наприклад, пероральної, як супозиторій або парентеральної. При виготовленні композицій перорального призначення можуть використовува тись будь-які звичайні фармацевтичні середовища. Так, для рідких пероральних препаратів, таких як, наприклад, суспензії, еліксири та розчини, придатні носії та добавки включають воду, гліколі, олії, спирти, консерванти, барвники, ароматизатори і таке подібне; для твердих пероральних препаратів, таких як, наприклад, порошки, капсули та таблетки, придатні носії та добавки включають крохмалі, цукри, розріджувачі, гранулятори, мастила, зв'язувальні речовини, дезінтегратори і таке подібне. Завдяки легкості уживання, таблетки та капсули являють собою найбільш вигідні пероральні лікарські форми, і в цьому випадку використовуються, очевидно, тверді фармацевтичні носії. При потребі, таблетки можуть бути покриті цукром або ентеросолюбільним покриттям з використанням відомих методів. Можуть бути виготовлені супозиторії, де як носій використовується кокосове масло. Для парентеральних препаратів носій звичайно включає стерильну воду, але можуть використовува тись й інші інгредієнти, наприклад, для підвищення розчинності або для кращого зберігання. Можуть також виготовлятись розчини для ін'єкцій, і в цьому випадку застосовуються відповідні рідкі носії, суспедуючі агенти і таке подібне. Фармацевтичні композиції, що описані у даному тексті, містять, на дозову одиницю, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, чайну ложку, супозиторій і таке подібне, від приблизно 10 до приблизно 500мг активного інгредієнта. Наступні приклади описують даний винахід більш детально і мають на меті проілюструвати винахід, проте без будь-яких обмежень. Приклад 1 Калієва сіль - Форма К2 Топірамат (853,6мг) розчиняли у THF (2,5мл). Даний розчин охолоджували на льодяній бані. Потім до даного розчину по краплях додавали 1М бутоксид калію у THF (2,5мл). Розчин перемішували протягом 30 хвилин. Утворився осад. Даний осад фільтрували та поміщали у вакуумну піч при 34°С з одержанням калієвої солі як Форми К2 у вигляді твердої речовини. Приклад 2 Калієва сіль - Форма К2 Топірамат (1,0007г, 2,95ммоль) розчиняли у діетиловому ефірі (20мл). Даний розчин охолоджували на льодяній бані під N2. Потім до даного розчину по краплях додавали 1Μ третбутоксид калію у THF (2,95мл, 2,95ммоль). Розчин перемішували протягом 30 хвилин, і в результаті утворився осад. Даний осад фільтрували під N2, промивали додатковою кількістю діетилового ефіру та висушували у вакуумній печі при навколишній температурі з одержанням продукту 31 82214 калієвої солі як Форми К2 у вигляді білої твердої речовини. Приклад 3 Калієва сіль - Форма К3 Топірамат (0,7512г) розчиняли у толуолі (15мл). Додавали гідроксид калію (0,1440г), і даний розчин перемішували при 360 обертах/хвилину. Приєднували пастку Dean Stark, і температуру гарячої пластини підвищували до швидкої відгонки толуолу (приблизно при 185°С). Даний розчин продовжували нагрівати зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Потім розчин повільно охолоджували та фільтрували. Решту розчинника вилучали шляхом роторного випарювання на водяній бані при 30°С. Тверду речовину, що залишилась у колбі, розчиняли в етилацетаті (2мл). Потім до даного розчину додавали гексани (15мл), що спричинило утворення осаду. Даний осад збирали методом вакуумної фільтрації та промивали діетиловим ефіром (30мл) з утворенням калієвої солі як Форми К3 у вигляді твердої речовини. Дану тверду речовину зберігали над Р2О5. Приклад 4 Натрієва сіль - Форма Na1 Гідрид натрію (71.1мг) (60% дисперсія у мінеральному маслі) промивали три рази пентаном та висушували під N2 протягом 30 хвилин. По краплях додавали розчин топірамату (500мг) у THF (3мл). Потім ще додавали розчин топірамату (103мг) у THF (2мл). Даний розчин перемішували на льодяній бані під N2 протягом ночі. До даного розчину додавали гексан (4мл), і даний розчин знову перемішували протягом ночі, з утворенням в результаті каламутного осаду. Розчин помішували у холодильник і потім у морозильник на ніч. Розчин вилучали із морозильника і потім перемішували при навколишній температурі протягом приблизно 3 годин. Утворений в результаті осад збирали шляхом вакуумної фільтрації та висушували на повітрі з одержанням натрієвої солі як Форми Na1 у вигляді твердої речовини. Приклад 5 Натрієва сіль - Форма Na3 Гідрид натрію (0,1076г) (60% дисперсія у мінеральному маслі) промивали гексанами (30мл) під N2. Верхній шар даного розчину вилучали за допомогою сухої піпетки. Решту гексанів випарювали методом швидкого випаровування під N2 протягом близько 1 години. Потім до суспензії гідриду натрію додавали THF (2мл), і утворену в результаті суспензію охолоджували на бані з льодяною водою. До холодної суспензії гідриду натрію по краплях додавали розчин топірамату (853,8мг) у THF (2,5мл). Потім до даної суміші додавали гексани (25мл). що спричинило утворення осаду. Даний осад відфільтровували у вакуумі, промивали додатковою кількістю гексанів і потім помішували у вакуумну піч при 34°С приблизно на 1 годину. Утворену в результаті тверду речовину змішували з діетиловим ефіром (40мл) та обробляли ультразвуком. Даний розчин піддавали вакуумній фільтрації, і осад висушували у 32 вакуумній печі при 34°С з одержанням натрієвої солі як Форми Na3 у вигляді твердої речовини. Приклад 6 Натрієва сіль - Форма Na4 Гідрид натрію (507мг) споліскували 4 рази пентаном (10мл) і потім висушували під стр уменем N2. Потім до гідриду натрію додавали розчин топірамату (3.5г) у THF (10мл) та перемішували при кімнатній температурі. Даний розчин охолоджували на бані з сумішшю сухий лід/ізопропіловий спирт і потім підігрівали до кімнатної температури. Розчин фільтрували через 0,2м нейлоновий фільтр. Потім даний розчин витримували під струменем N2 протягом ночі для повільного випаровування розчинника. До залишку додавали гексани (15мл). Утворену в результаті суміш обробляли ультразвуком, і склянку шкрябали збоку для індукування осадження продукту. Додавали THF (1,5мл), і дану суспензію перемішували при навколишній температурі, і потім витримували під N2 протягом двох діб. Утворений в результаті осад збирали методом вакуумної фільтрації, споліскували 3 рази гексанами (5мл) і помішували на 6 годин у вакуумну піч при навколишній температурі, з одержанням натрієвої солі як Форми Na4 у вигляді твердої речовини. Перед випробуванням дану тверду речовину злегка розтирали в агатовій ступці агатовим товкачем. Приклад 7 Одержання натрієвої солі у Формі Na4 Топірамат (3,4г, 10ммоль) розчиняли у THF (40мл) при кімнатній температурі, потім обробляли 50% aq NaOH (0,6г, 10ммоль). Наприкінці додавання утворився прозорий розчин. THF випарювали під зниженим тиском, і маслянистий залишок помішували під вакуум для вилучення будь-яких залишків розчинника або води. Даний продукт утворився у вигляді білої піни, як аморфне тверде тіло. XRD аналіз підтвердив, що даний продукт був аморфним. Приклад 8 Одержання натрієвої солі у Формі Na1 Топірамат (3,39г, 10ммоль) у THF (50мл) обробляли етоксидом натрію (21ваг.%, 3,24г. 10ммоль), і дану суміш перемішували при кімнатній температурі. Етанол випарювали, залишок розчиняли у t-бутил метиловому ефірі (100мл) та обробляли Н2О (~0,4г), в результаті чого утворилась кристалічна тверда речовина. Дану тверду речовину збирали фільтрацією та висушували на повітрі (3,9г за два рази). Тверду речовину суспендували в етилацетаті (30мл) та нагрівали, лише для того, щоб розчинити дану тверду речовину без втрати будь-якої кількості води. Даний розчин швидко фільтрували через невеликий бавовняний тампон та витримували при кімнатній температурі. Продукт кристалізувався протягом приблизно 20 хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали невеликою кількістю етилацетату та висушували на повітрі. Вода (ваг.% за Карлом-Фішером): 14,2%. Приклад 9 Одержання натрієвої солі у Формі Na1 33 82214 Гідрид натрію (95%, 0,51г, 20ммоль) суспендували у THF (100мл) при кімнатній температурі. До даної суспензії порціями додавали топірамат (6,78г, 20ммоль), Наприкінці додавання утворився майже прозорий розчин. Даний розчин швидко фільтрували через невеликий бавовняний тампон, і THF випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в етилацетаті (50мл) та воді (1г). Розчин витримували при кімнатній температурі до початку кристалізації продукту, потім охолоджували на льодяній бані. Отриману тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали невеликою кількістю етилацетату та висушували на повітрі. Вода (ваг.% за Карлом-Фішером): 13,5%. Приклад 10 Одержання натрієвої солі у Формі Na1 та Na2 Топірамат (13,56г, 40ммоль) розчиняли у THF (120мл) при кімнатній температурі, потім обробляли 50% aq NaOH (3,2г, 40ммоль). Наприкінці додавання утворився прозорий розчин. THF випарювали під зниженим тиском, і залишок розчиняли в етилацетаті (150мл). До даного розчину при перемішуванні додавали воду (приблизно 2г). Трохи пізніше даний продукт почав кристалізуватись. Дану суміш витримували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім охолоджували на льодяній бані до приблизно 5°С. Продукт, як Форму Na1, збирали шляхом фільтрації, промивали етилацетатом та висушували на повітрі. Вода (ваг.% за Карлом-Фішером): 13,58%. Рекристалізація для одержання Форми Na2: Пробу продукту (3г, 7,2ммоль) змішували з етилацетатом (50мл) та нагрівали на паровій бані до розчинення твердої речовини. Каламутний розчин фільтрували у гарячому стані і потім витримували при кімнатній температурі. Продукт кристалізувався у вигляді білої твердої речовини; дану суміш додатково охолоджували на льодяній бані. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації та споліскували холодним етилацетатом (10мл), потім висушували на повітрі з одержанням продукту, як Форми Na2. Вода 1,64ваг.% за аналізом Карла-Фішера Приклад 11 Одержання калієвої солі у Формі К1 Гідроксид калію (85%, 0,66г, 10 ммоль) перемішували в етанолі (50мл) при кімнатній температурі разом з топіраматом (3,39г, 10ммоль). Усі тверді речовини розчинились за кілька хвилин. Розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли в етилацетаті (50мл) та воді (0,4г) і витримували. Потім даний розчин охолоджували на льодяній бані, випав білий кристалічний осад. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали невеликою кількістю етилацетату та висушували на повітрі. Вода (ваг.% за Карлом-Фішером): 1,7%. Приклад 12 Одержання калієвої солі у Формі К1 Гідроксид калію (85%, 0,132г, 20ммоль) розчиняли у воді (2мл) при кімнатній температурі. До КОН додавали топірамат (6,78г, 20мл) в етилацетаті (75мл), і дану суміш перемішували 34 при кімнатній температурі з утворенням прозорого розчину. Даний розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок повторно розчиняли в етилацетаті (150мл) та витримували. Потім даний розчин охолоджували на льодяній бані, викристалізувалась біла тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали етилацетатом та висушували на повітрі. Вода (ваг.% за Карлом-Фішером): 0,24%. Рекристалізація: Пробу продукту (2г, 5,3ммоль) суспендували в етилацетаті (50мл) та метанолі (5мл), і дану суміш нагрівали на паровій бані до розчинення твердої речовини. Нагрівання продовжували для випаровування деякої кількості метанолу, і утворений в результаті розчин витримували при кімнатній температурі. Продукт кристалізувався у вигляді білої твердої речовини, яку збирали шляхом фільтрації та висушували на повітрі. Вода (ваг.% за Карлом-Фішером): 0,23%. Приклад 13 Одержання калієвої солі у Формі К1 Калій трет-бутоксид (1М у THF, 30ммоль) додавали до розчину топірамату (10,2г, 30ммоль) у THF (75мл), і дану суміш перемішували при кімнатній температурі з одержанням прозорого розчину. Розчинник випарювали під зниженим тиском, і залишок розчиняли в етилацетаті (150мл) та метанолі (20мл). Даний розчин нагрівали для випарювання деякої кількості метанолу (спостерігали підвищення точки кипіння від 64 до 70°С). Розчин витримували, і частина продукту викристалізувалась. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали етилацетатом та висушували на повітрі. Вода (ваг.% за КарломФішером): 0,24%. Фільтрат концентрували і витримували при кімнатній температурі з утворенням другої порції продукту. Приклад 14 Одержання калієвої солі у Формі К1 та К2 Гідроксид калію (85%, 7,26г, 110ммоль) додавали при кімнатній температурі до розчину топірамату (39г, 115ммоль) у THF (250мл) та метанолі (50мл). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин до розчинення всього КОН і утворення прозорого розчину. Розчинник випарювали під зниженим тиском, і маслянистий залишок (51,2г) змішували з етилацетатом (300мл) та метанолом (115мл), і потім нагрівали на паровій бані. Залишок перетворився у тверду речовину білого кольору, потім повністю розчинився з утворенням прозорого розчину. Даний розчин охолоджували до кімнатної температури, робили затравку кількома кристалами К-солі та полишали при кімнатній температурі на ніч. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали етилацетатом га висушували на повітрі з отриманням Форми К1 у вигляді твердої речовини. Ваг.% води за Карлом-Фішером: 0,16%. Даний фільтрат нагрівали для вилучення метанолу (точка кипіння зросла від 64 до 75°С. і загальний об'єм знизився до 300мл). Розчин 35 82214 витримували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години, при цьому випав щільний білий осад, котрий розбивали перед фільтрацією. Тверду речовину споліскували етилацетатом та висушували на повітрі з одержанням К2 як твердої речовини. Дана тверда речовина малу спочатку гігроскопічні властивості (стала липкою) перед висушуванням на повітрі; після висушування гігроскопічні властивості зникли. Ваг.% води за Карлом-Фішером: 1,09%. Приклад 15 Одержання калієвої солі у Формі К3 Гідроксид калію (85%, 13,2г, 200ммоль) розчиняли у воді (25мл) та додавали при кімнатній температурі до розчину топірамату (68,6г, 292ммоль) у THF (500мл), потім перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчинник випарювали під зниженим тиском з утворенням пінявої твердої речовини (80,9г). XRD аналіз підтвердив аморфний стан даної твердої речовини. Приклад 16 Одержання літієвої солі у Формі Lil n-бутил літій (10мл 2М розчину у циклогексані, 20ммоль) додавали повільно до розчину топірамату (7,0г, 20,6ммоль) у THF (50мл) при температурі у межах 25-35°С. Розчинник випарювали під зниженим тиском з одержанням пінявої, світло-жовтої аморфної твердої речовини. XRD аналіз підтвердив аморфний стан даної твердої речовини. Приклад 17 Одержання магнієвої солі у Формі Mg1 Магнієву стружку (0,24г 10 matm) у метанолі (100мл) нагрівали на паровій бані до розчинення магнію. До Mg-метоксидного розчину додавали топірамат (6,78г, 20ммоль), і дану суміш нагрівали на паровій бані протягом близько 5 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури. Будьякий контакт з водою виключався. Розчинник випарювали під зниженим тиском, і залишок додатково висушували під вакуумом при кімнатній температурі до постійної ваги, з одержанням продукту у вигляді білої пінявої аморфної твердої речовини. XRD аналіз підтвердив аморфний стан даної твердої речовини. Приклад 18 Одержання натрієвої солі у Формі Na1 Топірамат (50г, 0,147моль) розчиняли в ізопропілацетаті (600мл) та обробляли 30% NaOCH3 у метанолі (28,5мл). Світло-жовтий розчин нагрівали зі зворотним холодильником для дистиляції деякої кількості розчинника (азеотропна суміш етанол/ізопропілацетат, 70,2/29,8. Ткип. 64°С) доти, поки температура у колбі не сягала 85°С. Потім реакційну суміш охолоджували до приблизно 20-25°С. Дану реакційну суміш фільтрували через целіт (для вилучення будьякого нерозчинного залишку) та споліскували ізопропілацетатом (60мл). Потім розчин нагрівали до 50°С. До даного розчину протягом 1 хвилини додавали воду (7,9мл). Даний продукт кристалізували при 20-25°С протягом ночі. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали ізопропілацетатом (50мл) та висушували у 36 вакуумній печі, що містила ємність з водою при 30°С протягом 24 годин. Вода (ваг.% за КарломФішером): 13%. Приклад 19 Одержання натрієвої солі у Формі Na1 Топірамат (50г, 0,147моль) розчиняли в ізопропілацетаті (367мл) (2,5л/моль). При кімнатній температурі додавали метоксид натрію 30% у метанолі (27,2мл, 1еквівал.). Дану суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім фільтрували при приблизно 22-25°С. Потім фільтраг нагрівали до 35°С. Потім додавали воду (8мл, 3еквівал.), і після затравлення розпочалась кристалізація. Дану суміш охолоджували до приблизно 22-25°С протягом 30 хвилин, потім додатково охолоджували льодяною водою до приблизно 0-5°С. Осад відфільтровували, промивали ізопропілацетатом (50мл) (0,35л/моль) та висушували при 35°С під вакуумом протягом 18 годин. Приклад 20 Рекристалізація калієвої солі у Формі К1 Тверду калієву сіль топірамату (66г; суміш двох поліморфних форм К2 та К3) суспендували в етанолі (250мл), і дану суміш нагрівали до кипіння до розчинення усієї твердої речовини. Гарячий розчин фільтрували через целіт, і дану суміш розводили до кінцевого об’єму 360мл додатковою кількістю етанолу. Прозорий розчин у гарячому стані затравлювали кількома кристалами Форми К1 і витримували при кімнатній температурі без зовнішнього охолодження. В міру, як розчин почав охолоджуватися, твердий продукт повільно кристалізувався. Кристалізаційну колбу тримали у холодильнику протягом ночі, і дану холодну суміш фільтрували для виділення твердого продукту. Кристалічну тверду речовину споліскували холодним етанолом, потім діетиловим ефіром та висушували на повітрі. Фільтрат концентрували приблизно до 150мл і витримували при кімнатній температурі протягом 2 діб. Результуючу тверду речовину збирали шляхом фільтрації, споліскували холодним етанолом і потім висушували на повітрі. XRD аналіз виявив Форму К1. Приклад 21 Одержання калієвої солі у Формі К1 Топірамат (163,8г, 483ммоль) суспендували в етанолі (500мл). Потім до даної суміші додавали етоксид калію в етанолі (24%, 168г, 479ммоль). Наприкінці додавання майже весь топірамат розчинився (загальний об'єм ~750мл). Первинна кристалізація дала пастоподібну тверду речовину. Дану суміш обережно нагрівали на паровій бані до її переходу у рідкий стан. Потім нагрівання продовжували на гарячій пластині при перемішуванні до розчинення усієї твердої речовини. Гарячий розчин фільтрували через целіт та споліскували гарячим етанолом (50мл). Потім даний розчин знов нагрівали до кипіння з утворенням прозорого розчину. Даний розчин у гарячому стані затравлювали кристалами Форми К1, потім витримували при кімнатній температурі протягом ночі. Колбу охолоджували на льодяній бані протягом 2 годин, і отриману тверду речовину 37 82214 збирали шляхом кристалізації. Тверду речовину споліскували холодним етанолом (100мл), потім діетиловим ефіром, і потім висушували на повітрі. Тверду речовину додатково висушували у вакуумній печі приблизно при 40-50°С протягом ночі. XRD аналіз виявив Форму К1. Вода (ваг.% за Карлом-Фішером): 0,14%. Даний фільтрат концентрували до приблизно 200мл. Даний розчин витримували при кімнатній температурі з одержанням другої порції Форми К1. Приклад 22 Одержання холінової солі у Формі СН1 Топірамат (3,39г, 10ммоль) розчиняли в етилацетаті (100мл), і прозорий розчин обробляли холін гідроксидом (45% розчин у метанолі); 2,7г, 10ммоль). Утворений в результаті прозорий розчин випарювали до сухого стану, і залишок витримували під вакуумом протяюм 2 діб. Піняву тверду речовину розчиняли в етилацетаті (приблизно 80мл), що містив приблизно 3-5мл метанолу, і даний розчин витримували при кімнатній температурі протягом ночі. Утворилась біла тверда речовина, котру збирали шляхом кристалізації та висушували на повітрі. Тпл.: 121123°С. Другу порцію (1,3г, 29%) отримали із маточного розчину. Елементний аналіз: Розраховано для C17H34N2 O9S: С, 46,14; Η, 7,74; Ν, 6,33; S, 7.25 Знайдено: С, 46,09; Η, 7,72; Ν, 6,28; S, 7,41. Приклад 23 Одержання холінової солі у Формі СН1 Топірамат (10,36г, 30,5ммоль) розчиняли в етилацетаті (150мл), і даний прозорий розчин обробляли холін гідроксидом (45% розчин у метанолі; 8,2г, 30,5ммоль). Даний розчин нагрівали для випаровування деякої кількості розчинника, підтримуючи об'єм постійним шляхом додавання порціями етилацетату доти, поки температура кипіння не сягнула 75°С. Утворений в результаті прозорий розчин витримували при кімнатній температурі протягом ночі. Осаджену кристалічну тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали етилацетатом та висушували на повітрі. Тпл. 115-118°С Елементний аналіз: Розраховано для C17H34N2 O9S·0,17 Н2О: С, 45,83; Н, 7,77; N, 6,29; S, 7,20 вода, 0,69%. Знайдено: С, 45,87; Н, 8,09; N, 6,25; S, 7,14 вода, ваг.% за Карлом-Фішером: 0,68% Приклад 24 Тест на індуковані максимальним електрошоком (MES) напади Протисудомну активність визначали з використанням MES тесту як описано [Swinyard Ε.A.. Woodhead J.H., White H.S., Franklin M.R. Experimental selection, quantification, and evaluation of anticonvulsants. In Levy R.H., et al., eds. Antiepileptic Drugs. 3rd ed. New York: Raven Press, 1989:85-102]. У цій процедурі змінний струм частотою 60Гц (миші 50мА, щури 150мА) подавався протягом 0,2с через рогівкові електроди за допомогою приладу, що забезпечував точне регулювання сили току та 38 його тривалості. Своїм угн утим боком електроди (діаметром 2мм для мишей; 4мм для щурів) помішувались на кожну рогівку. У всіх гризунів даний струм стабільно викликає окремий судомний напад, що включає, як компонент, тонічне розгинання задньої кінцівки. Безпосередньо перед поміщенням рогівкових електродів на кожен із них наносили краплю сольового розчину (електроліту, що сприяє дисперсії струму та знижує летальність). Підчас цієї процедури гризунів утримували рукою і зразу ж відпускали після стимуляції для спостереження судом на протязі всього курсу. Випробувану сполуку або відповідний наповнювач уводили гризунам, яких витримували без їжі протягом ночі, за пероральною схемою (через зонд). (Випробувана сполука або наповнювач могли, як альтернатива, уводитись за інтраперитонеальною, внутрішньовенною, підшкірною або внутрішньом'язовою схемами). Наступну електростимуляцію щодо гризунів застосовували у момент часу, що відповідав, як припускали, максимальній активності даної випробуваної сполуки. Дане випробування вважалось завершеним, коли спостерігали весь перебіг судом (типово, менше 1 хвилини після електростимуляції), і потім гризуни зразу ж піддавались евтаназії шляхом інгаляції діоксиду вуглецю. Усунення компоненти тонічного розгинання задньої кінцівки даного нападу вважалось кінцевою точкою цього тесту. Відсутність цієї компоненти вказувала на те, що випробувана сполука має здатність запобігати поширенню розряду нападу через нервову тканину. Величина ED50 випробуваної сполуки складала розрахункову дозу, потрібну для блокування компоненти тонічного розгинання задньої кінцівки MES-індукованого нападу у 50% досліджених гризунів. Форма К1 калієвої солі топірамату (сполука формули (Іа)) випробувалась на щурах згідно з розглянутою ви ще процедурою при пероральному введенні. Величини ED50, визначені для двох окремих вимірювань, складали 3,1мг/кг та 8,1мг/кг за дві години після введення. Форма К1 калієвої солі топірамату (сполука формули (Іа)) випробувалась на мишах згідно з розглянутою ви ще процедурою при пероральному та IP введенні, і отримані наступні результати: Пероральне дозування ED50 @ 2 години = 40,6мг/кг IP дозування ED50 @ 2 години = 26,8мг/кг IV дозування ED50 @ 5 хвилин = 41,51мг/кг Форма Na1 натрієвої солі топірамату (сполука формули (Іа)) випробувалась на щурах згідно з розглянутою ви ще процедурою при пероральному введенні. Визначена величина ED50 складала 4,8мг/кг за дві години після введення. Форма Na1 натрієвої солі топірамату (сполука формули (Іа)) випробувалась на мишах згідно з розглянутою вище процедурою при IP та IV введенні, і отримані наступні результати: IP дозування ED50 @ 30 хвилин = 45,44мг/кг IV дозування ED50 @ 5 хвилин = 46,18мг/кг 39 82214 Хоча у попередньому детальному описі викладені принципи даного винаходу, з прикладами, що запроваджені з метою ілюстрації, зрозуміло, що практика даного винаходу охоплює всі звичайні варіації, адаптації та/або модифікації, котрі входять в обсяг наступних пунктів формули винаходу та їх еквівалентів. 40