Мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка

1. Мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка та сферичну форму, причому (a) ядро містить твердого стану арипіпразол; та (b) оболонка покриває всю або більшу частину поверхні ядра, та оболонка містить полімер, що біоруйнується. 2. Мікросфери за п. 1, де вміст арипіпразолу складає 55-95 % за вагою від загальної ваги мікросфери. 3. Мікросфери за п. 1 або п. 2, що мають середній розмір частинок 20-150 мкм. 4. Мікросфери за п. 1 або п. 2, де оболонка має середню товщину 0,5-20 мкм. 5. Мікросфери за п. 1 або п. 2, де полімер, що біоруйнується є щонайменше одним членом, вибраним з групи, що містить полімолочні кислоти та співполімери молочна кислотагліколева кислота. 6. Мікросфери за п. 5, де полімолочні кислоти або співполімери молочна кислота-гліколева кислота мають молекулярну вагу 5000-200000. 7. Ін’єкційний водний суспензійний склад, що містить мікросфери за п. 1, носій їх та воду для ін’єкції. 8. Ін’єкційний водний суспензійний склад за п. 7, який при ін’єкції вивільняє арипіпразол протягом періоду, щонайменше, один місяць. 9. Ін’єкційний водний суспензійний склад за п. 7 або п. 8, де носій містить: 1) один або більше суспензійних засобів, 2) один або більше ізотонічних засобів та 3) необов'язково один або більше засіб, що регулює рН. 2 (19) 1 3 Даний винахід стосується мікросфер, що містять арипіпразол, способу отримання їх, та ін'єкційного водного суспензійного складу, що містить мікросфери. Для контрольованого вивільнення лікарських засобів, таких як арипіпразол, використовуються мікросфери, що складаються з лікарського засобу та основного полімеру. Різноманітні традиційно відомі мікросфери являють собою матричний тип, в якому лікарський засіб головним чином однорідно розподілений в основній матриці, такій як полімер. Наприклад, мікрочастинки матричного типу основа/лікарський засіб отримані розчиненням основи та лікарського засобу разом у розчиннику, сушінням розчину як такого, з наступним пресуванням та фрагментацією (Патентний Документ 1). Тем не менш, коли така мікросфера матричного типу має високий вміст лікарського засобу, наприклад, вагове співвідношення лікарського засобу до основи 1 або більше (тобто, вміст лікарського засобу складає 50% за вагою або більше), лікарський засіб складає велику частину мікросфери. Отже, велика кількість лікарського засобу також знаходиться на поверхні мікросфери. Загально прийнято, що велика кількість лікарського засобу, присутня на поверхні мікросфери, робить неможливим контроль вивільнення з основи. Згідно з іншим відомим способом лікарський засіб та основу розчиняють в органічному розчиннику, такому як дихлорметан, масляноводна емульсія готується у водній системі, а дихлорметан звітрюється (Патентний Документ 2).. [Патентний Документ 1] США 2004/0247870 ΑΙ [Патентний Документ 2] WO 94/10982. Згідно з дослідженням, проведеним для даного винаходу, коли спосіб, розкритий в Патентному Документі 2, використовується з високим вмістом лікарського засобу, зокрема з високим вмістом арипіпразолу, ріст кристалу лікарського засобу відбувається в емульсії, - що приводить до виготовлення частинок, що не є сферичними, але частинки приймають форму, отриману від кристалу лікарського засобу (наприклад, голка або ромбоїд). Отже, спосіб не працює для виготовлення мікросфер, що мають сферичну форму та структуру ядро/оболонка (див. нижчеописані порівняльні Приклади 1 та 2). Беручи до уваги плинність при заповненні в виготовленні ін'єкційного складу, можливість проходити крізь шприц (прохідність крізь голку шприца) при введенні ін'єкційного складу, внутришньом'язову стимуляцію та ін., переважно, щоб мікросфери мали сферичну форму. Крім того, так як арипіпразол має вводитися в високій дозі, ін'єкційний суспензійний склад, що підлягає введенню, включає підвищену кількість частинок. Підвищена кількість частинок, яка включена до ін'єкційного складу, підвищує в'язкість суспензії, викликаючи низьку прохідність крізь голку шприца при введенні. Таким чином, бажано, 96342 4 щоб пропорційність основи, такої як полімер, в мікросфері була якомога нижче, так щоб мікросфера включала велику кількість арипіпразолу, який є активним інгредієнтом. Даний винахід має за ціль забезпечити мікросфери, що мають високий вміст арипіпразолу, спосіб виготовлення їх та ін'єкційний водний суспензійний склад, що містить мікросфери. Засоби вирішення проблеми Даний винахід супроводжувався інтенсивними дослідженнями для вирішення вищезгаданих проблем, та отримали наступні дані. (a) Коли арипіпразол та полімер, що біоруйнується, розчиняють в органічному розчиннику, отриманий розчин змішують з водою в присутності або відсутності емульгатору для формування емульсії, при умовах, що пригнічують випаровування органічного розчиннику, а потім органічний розчинник видаляють, щонайменше, частково з емульсії, при умовах, що допомагають арипіпразолу осідати в формі сферичних частинок в емульсії; виготовляють сферичні мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка, в яких полімер, що біоруйнується, покриває всю або більшу частину поверхні частинки арипіпразолу. (b) Мікросфери зі структурою ядро/оболонка, отримані таким шляхом, мають високий вміст арипіпразолу. (c) Мікросфери зі структурою ядро/оболонка та високим вмістом арипіпразолу мають виняткові властивості пролонгованого вивільнення. Як результат подальшого дослідження, заснованого на цих даних, був зроблений даний винахід. Даний винахід забезпечує мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка та високий вміст арипіпразолу, спосіб виготовлення їх, ін'єкційний водний суспензійний склад, що містить мікросфери та ін., як показано в наступних пунктах 1 - 20. Пункт 1. Мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка та сферичну форму, причому (а) ядро містить твердого стану арипіпразол; а (b) оболонка покриває всю або більшу частину поверхні ядра та оболонка містить полімер, що біоруйнуєтся. Пункт 2. Мікросфери за п. 1, де вміст арипіпразолу складає 55 - 95% за вагою від загальної ваги мікросфери. Пункт 3. Мікросфери за п. 1 або п. 2, що мають середній розмір частинки 20 -150 мкм. Пункт 4. Мікросфери за будь-яким з пп. 1 - 3, де оболонка має середню товщину 0,5 - 20 мкм. Пункт 5. Мікросфери за будь-яким з пп. 1 - 4, де полімер, що біоруйнується, є, щонайменше, одним членом, вибраним з групи, що містить полімолочні кислоти та сополімери молочна кислота-гліколієва кислота. Пункт 6. Мікросфери за п. 5, де полімолочні кислоти або сополімери молочна кислота гліколієва кислота мають молекулярну вагу 5000 200000. 5 Пункт 7. Ін'єкційний водний суспензійний склад, що містить мікросфери за будь-яким з пп. 1 - 6, носій їх та воду для ін'єкції. Пункт 8. Ін'єкційний водний суспензійний склад за п. 7, який при ін'єкції вивільняє арипіпразол протягом періоду, щонайменше, один місяць. Пункт 9. Ін'єкційний водний суспензійний склад за п. 7 або п. 8, де носій містить: (1) один або більше суспензійний засіб, (2) один або більше ізотонічний засіб та (3) необов'язково один або більше засіб, що регулює рН. Пункт 10. Спосіб виготовлення мікросфер, що мають структуру ядро/оболонка та сферичну форму (особливо мікросфери за п. 1), при якому: (і) отримують розчин, що включає арипіпразол, полімер, що біоруйнується, та органічний розчинник; (іі) змішують розчин, отриманий на етапі (і), з водою для отримання масляно-водної емульсії, при умовах пригнічення випаровування органічного розчинника; та (ііі) видаляють органічний розчинник, щонайменше, частково з масляно-водної емульсії при умовах, ефективних для дозволяння арипіпразолу осідати у формі сферичних частинок. Пункт 11. Спосіб за п. 10, де органічний розчинник, що застосовується на етапі (і), являє собою незмішуваний з водою органічний розчинник. Пункт 12. Спосіб за п. 10 або п. 11, де вода, застосована на етапі (іі), включає емульгатор. Пункт 13. Спосіб за будь-яким з пп. 10 - 12, де етап (іі) містить підетапи (a) диспергування розчину, отриманого на етапі (і), у воді в присутності або відсутності емульгатору для формування масляно-водної емульсії та (b) диспергування масляно-водної емульсії, отриманої на підетапі (а), у воді в присутності або відсутності емульгатору для формування масляноводної емульсії. Пункт 14. Спосіб за будь-яким з пп. 10 - 13, де, на етапі (іі) масляно-водна емульсія, виготовлена при низькотемпературних умовах, ефективних для пригнічення випаровування органічного розчинника, та на етапі (ііі) низькотемпературна емульсія, отримана на етапі (іі), перемішуються у відкритій системі при кімнатній температурі, що дозволяє органічному розчиннику звітрюватися. Пункт 15. Спосіб лікування шизофренії, що містить введення ін'єкційного водного суспензійного складу за будь-яким з пп. 7 - 9 пацієнту, що потребує такого лікування. Пункт 16. Застосування ін'єкційного водного суспензійного складу за будь-яким з пп. 7-9 для виготовлення медикаменту для лікування шизофренії. Пункт 17. Ін'єкційний водний суспензійний склад за будь-яким з пп. 7 - 9 для застосування в лікуванні шизофренії. Пункт 18. Спосіб лікування шизофренії, що містить введення мікросфер за будь-яким з пп. 1 6 пацієнту, що потребує такого лікування. 96342 6 Пункт 19. Застосування мікросфер за будьяким з пп. 1-6 для виготовлення медикаменту для лікування шизофренії. Пункт 20. Мікросфери за будь-яким з пп. 1 - 6 для застосування в лікуванні шизофренії. (a) Мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка, даного винаходу мають виняткові властивості пролонгованого вивільнення, так як вся або більша частина поверхні ядра, що включає арипіпразол, вкрита оболонкою, виконаною з полімеру, що біоруйнується. (b) Крім того, так як мікросфери сферичні, вони мають виняткову плинність при заповненні в виготовленні ін'єкційного водного суспензійного складу та виняткову здатність проходити крізь шприц (прохідність крізь голку шприца) при введенні ін'єкційного водного суспензійного складу. (c) Крім того, так як мікросфери мають високий вміст арипіпразолу, введення навіть невеликої кількості частинок (мікросфер) в ін'єкційний склад дозволяє введення високої дози арипіпразолу. (d) Так як мікросфери сферичні, коли вони застосовуються в ін'єкційному складі, грудкування (формування твердого шару осаджених частинок) після суспензії менш імовірно. Тому, мікросфери легше повторно диспергувати, навіть коли вони осіли після диспергування в ін'єкційному складі. (є) Так як арипіпразол та полімер, що біоруйнується, розчиняються тільки в органічному розчиннику протягом виготовлення мікросфер даного винаходу, можлива фільтруюча стерилізація, та не вимагається стерильний активний інгредієнт; таким чином, є великі переваги в виготовленні. Короткий опис графічних матеріалів Фіг. 1 являє собою зображення з електронного мікроскопу мікросфер, отриманих в Прикладі 5. Фіг. 2 являє собою зображення з електронного мікроскопу мікросфер, отриманих в Прикладі 6. Фіг. 3 являє собою зображення з електронного мікроскопу сферичних частинок арипіпразолу, отриманих у довідковому Прикладі 1. Фіг. 4 являє собою зображення з електронного мікроскопу повної поверхні різання мікросфери, отриманої в Прикладі 2, де шар між двома трикутниками (А) являє собою оболонку. Фіг. 5 зображує збільшене зображення з електронного мікроскопу частини поверхні різання мікросфери, отриманої в Прикладі 2, де шар між двома трикутниками (А) являє собою оболонку. Фіг. 6 являє собою зображення з електронного мікроскопу повної поверхні різання мікросфери, отриманої в Прикладі 5, де шар між двома трикутниками (А) являє собою оболонку. Фіг. 7 зображує збільшене зображення з електронного мікроскопу частини поверхні різання мікросфери, отриманої в Прикладі 5, де шар між двома трикутниками ( А ) являє собою оболонку. Фіг. 8 являє собою зображення з електронного мікроскопу поверхні різання мікросфери, отриманої в Прикладі 5, яка була зрізана, занурена в розчин оцтової кислоти, промита та висушена. 7 Фіг. 9 являє собою графік, який зображує результати тесту розчинення мікросфер, отриманих в Прикладах 5 та 6. Фіг. 10 являє собою графік, який зображує результати Таблиць 1 та 2, відносно тесту Прикладу 2. Фіг. 11 являє собою зображення з електронного мікроскопу частинок, отриманих в порівняльному Прикладі 1. Фіг. 12 являє собою зображення з електронного мікроскопу частинок, отриманих в порівняльному Прикладі 2. Фіг. 13 являє собою зображення з електронного мікроскопу повної поверхні різання частинки, отриманої в порівняльному Прикладі 2. Фіг. 14 зображує збільшене зображення з електронного мікроскопу частини поверхні різання частинки, отриманої в порівняльному Прикладі 2. Найкращій спосіб виконання винаходу Мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка Мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка, даного винаходу сферичні, як показано на зображеннях з електронного мікроскопу (Фіг. 1 та 2) мікросфер, отриманих в Прикладах нижче. Як показано на зображеннях з електронного мікроскопу (Фіг. 4-7) мікросфер, отриманих в Прикладах нижче, мікросфера, що має структуру ядро/оболонка, в основному містить ядро, яке являє собою центральне ядро та оболонку, що покриває всю або більшу частину поверхні ядра. Середній розмір частинки мікросфер складає близько 20 - 150 мкм, та, переважно, близько 30 100 мкм. В даному описі середній розмір частинки мікросфер виміряний способом, що буде описаний в Прикладах нижче. Мікросфери даного винаходу мають виняткові властивості пролонгованого вивільнення. Ядро Ядро в основному включає твердого стану арипіпразол, має сферичну форму та утворює центральне ядро мікросфери, що має структуру ядро/оболонка, даного винаходу (дивись Фіг. 4 - 7). Звичайно, ядро складається з переважно твердого стану арипіпразолу, але може додатково включати полімер, що біоруйнується, який буде описаний нижче. Тому, ядро в основному складається переважно з арипіпразолу або суміші арипіпразолу та полімеру, що біоруйнується. Крім того, коли застосовується емульгатор при виготовленні, як буде описано пізніше, ядро може іноді додатково включати емульгатор. Кількість арипіпразолу, включеного в ядро, знаходиться в дуже високому співвідношенні до загальної ваги мікросфери. Зазвичай, вміст арипіпразолу складає близько 55 - 95% за вагою, переважно близько 60 - 90% за вагою, та більш переважно близько 60 - 80% за вагою відносно загальної ваги мікросфери. Вміст арипіпразолу всієї мікросфери виміряний способом, що буде описаний в Прикладах нижче. Форма твердого стану арипіпразолу, включеного в ядро, не обмежена, так як він являє 96342 8 собою тверду речовину, але зазвичай це аморфна тверда речовина (особливо сферична некристалізована тверда речовина). В деяких випадках, арипіпразол може існувати в формі агрегату багатьох мілких частинок (первісних частинок), кристалу та ін. Арипіпразол в таких формах переважно має сферичну форму. Оболонка Оболонка в основному покриває повну поверхню вищезгаданого ядра (Фіг. 4 - 7). Тем не менш, в деяких випадках оболонка може покривати більшу частину поверхні ядра, наприклад, близько 80 - 90% поверхні ядра, та ядро може бути частково відкрито. Оболонка складається переважно з полімеру, що біоруйнується. Оболонка може додатково включати невелику кількість вищезгаданого арипіпразолу. Таким чином, оболонка в основному складається переважно з полімеру, що біоруйнується, або суміші арипіпразолу та полімеру, що біоруйнується. Крім того, коли застосовується емульгатор при виготовленні, як буде описано пізніше, оболонка може іноді додатково включати емульгатор. Типово, тем не менш, оболонка мікросфери даного винаходу зроблена, головним чином, з полімеру, що біоруйнується (тобто складається переважно з полімеру, що біоруйнується), в той час як ядро зроблене, головним чином, з арипіпразолу (тобто, складається переважно з арипіпразолу). Середня товщина оболонки може бути придатно регульована так, що кількість арипіпразолу, включеного в ядро, буде близько 55 - 95% за вагою, переважно близько 60 - 90% за вагою, та більш переважно 60 - 80% за вагою, відносно загальної ваги мікросфери, та так, що будуть досягнуті бажані властивості пролонгованого вивільнення. Наприклад, середня товщина складає близько 0,5 -20 мкм, переважно близько 1 - 10 мкм, та більш переважно близько 15 мкм. В кожній з Фіг. 4-7 відстань між двома трикутниками (Δ) показує товщину оболонки. Середня товщина оболонки є значенням, виміряним способом, що буде описаний в Прикладах нижче. Будь-які полімери, що біоруйнуються, можуть бути застосовані для формування оболонки, так як вони поступово розкладаються в організмі, щоб забезпечити бажані властивості пролонгованого вивільнення. Приклади полімерів, що біоруйнуються, включають полімолочні кислоти, полігліколієві кислоти, сополімери молочна кислота-гліколієва кислота, полілимонні кислоти, яблучні кислоти, сополімери молочна кислотааспарагінова кислота, сополімери молочна кислота-гідроксикапронова кислота, сополімери гліколієва кислота-гідроксикапронова кислота, поліпропіолактони, полібутиролактони, полівалеролактони, полікапролактони, політриметилен карбонати, полі(р-діоксанон)и, полі(а-цианоакрилової кислоти ефір)и, полі(гідроксимасляна кислота)и, політриметилен оксалати, поліортоефіри, поліортокарбонати, поліетилен карбонати, полі--бензил-L-глутамінові 9 кислоти, полі(L-аланін)и та поліальгінові кислоти, полікарбонати, аміди поліефірів, полі(амінокислота)и, полі(алкілен алкілат)и, поліетиленгліколі, поліуретани та подібні гомополімери та сополімери їх. Серед них полімолочні кислоти та сополімери молочна кислота-гліколієва кислота є переважними. Ці полімери, що біоруйнуються, для формування оболонок можуть бути застосовані окремо або в комбінації двох або більше. Коли застосовуються полімолочні кислоти або сополімери молочна кислота-гліколієва кислота, їх молекулярна вага може бути відповідно вибрана з широкого ряду, наприклад, близько 5000 - 200000, переважно близько 20000 - 150000 та більш переважно близько 50000 - 120000. Вищезгадана молекулярна вага при цьому являє собою полістиролове еквівалентне число середньої молекулярної ваги, виміряної за допомогою гель-проникної хроматографії (GPC)3 застосуванням полістиролу у якості стандарту. Співвідношення молочної кислоти до гліколієвої кислоти (лактид: гліколід) в сополімерах молочна кислота-гліколієва кислота не обмежене та може бути відповідно вибране з широкого ряду. Зазвичай, молярне співвідношення молочної кислоти до гліколієвої кислоти (лактид: гліколід) складає від близько 99:1 до 50:50, та переважно від близько 99:1 до 75:25. Придатними полімолочними кислотами може бути будь-яка з полі(D-молочної кислоти), полі(Lмолочної кислоти) та полі(DL-молочної кислоти), а полі(DL-молочна кислота) є переважною. Придатними сополімерами молочна кислотагліколієва кислота можуть бути будь-які з сополімерів D-молочна кислота-гліколієва кислота, сополімерів L-молочна кислота-гліколієва кислота, сополімерів DL-молочна кислота-гліколієва кислота, а сополімери DL-молочна кислотагліколієва кислота є переважними. На додаток до вищезгаданих полімерів, що біоруйнуються, оболонка може необов'язково включати біологічно сумісні полімери, що не руйнуються. Спосіб виготовлення Спосіб для виготовлення мікросфер, що мають структуру ядро/оболонка, даного винаходу містить етапи, на яких: (і) отримують розчин, що містить арипіпразол, полімер, що біоруйнується, та органічний розчинник; (іі) змішують розчин, отриманий на етапі (і), з водою для отримання масляно-водної емульсії, при умовах, що пригнічують випаровування органічного розчинника; та (ііі) видаляють органічний розчинник, щонайменше, частково з масляно-водної емульсії при умовах, ефективних для дозволяння арипіпразолу осідати у формі сферичних частинок. Етап (і) Спочатку, арипіпразол та полімер, що біоруйнується, розчиняють в органічному розчиннику для отримання однорідного розчину. Кристалічна форма арипіпразолу не обмежена. Застосовною є моногідратна форма 96342 10 (арипіпразол гідрат А) або різноманітні безводні форми, як відомо, існують в формах безводного кристалу В, безводного кристалу С, безводного кристалу D, безводного кристалу Е, безводного кристалу F, безводного кристалу G та подібне. Ці кристалічні форми можуть бути застосовані окремо або в сполученні двох або більше. Органічний розчинник не обмежений, так як він може розчиняти арипіпразол та полімери, що біоруйнуються. Приклади таких органічних розчинників включають хлороформ, дихлоретан, трихлоретан, дихлорметан, тетрахлорид вуглецю та подібні галогеновані вуглеводні; етиловий ефір, ізопропіловий ефір та подібні ефіри; етил ацетат, бутил ацетат та подібні ефіри жирних кислот; бензол, толуол, ксилол та подібні ароматичні вуглеводні; етанол, метанол, ізопропанол та подібні спирти; ацетонітрил та подібні нітрили; диметилформамід та подібні аміди; їх суміші та ін. Серед них, органічні розчинники, що не змішуються з водою, особливо переважним є дихлорметан. Концентрація арипіпразолу відносно органічного розчинника звичайно складає близько 0,1 - 20% (об'ємна вага), переважно близько 1 10% (об'ємна вага), та більш переважно близько 3 - 7% (об'ємна вага). "% (об'ємна вага)" як одиниця концентрації арипіпразолу означає відсоток ваги арипіпразолу відносно об'єму органічного розчинника. Наприклад, 1 г арипіпразолу в 100 мл органічного розчинника виражено як 1% (об'ємна вага). Концентрація полімеру, що біоруйнується, відносно органічного розчинника звичайно складає близько 0,1 - 10% (об'ємна вага), переважно близько 0,5 - 5% (об'ємна вага), та більш переважно близько 1 - 3% (об'ємна вага). Кількість застосованого полімеру, що біоруйнується, може бути відповідно регульована так, що вміст арипіпразолу ядра буде складати близько 55 - 95% за вагою, переважно близько 60 90% за вагою, і більш переважно 60 - 80% за вагою, відносно до загальної ваги мікросфери; та так, що будуть отримані бажані властивості пролонгованого вивільнення. Етап (іі) Далі, розчин (що включає арипіпразол, полімер, що біоруйнується, та органічний розчинник), отриманий на етапі (і), змішують з водою для отримання масляно-водної емульсії, в якій розчин рівномірно диспергований у воді. Коли органічний розчинник, застосований на етапі (і), не змішується з водою, розчин, отриманий на етапі (і), погано змішується з водою, та тому диспергований у воді в формі невеликих краплин. Коли не змішуваний з водою розчинник застосовується на етапі (і), розчин, отриманий на етапі (і), диспергований як міцели за допомогою емульгатору. Пропорція розчину, отриманого на етапі (і), відносно до води не обмежена, так як може бути сформована масляно-водна емульсія з бажаним розміром частинок. Звичайно кількість розчину відносно до води складає близько 0,1 - 20% за 11 вагою, переважно близько 0,5 - 10% за вагою, та більш переважно близько 1 - 5% за вагою. Незалежно від того чи органічний розчинник, застосований на етапі (і), змішується або не змішується з водою, емульгатор може бути доданий до води. Будь-які емульгатори можуть бути застосовані, так як вони можуть формувати масляно-водну емульсію, переважно стабільну масляно-водну емульсію. Приклади таких емульгаторів включають олеат натрію, стеарат натрію, лаурилсульфат натрію та подібні аніонні поверхнево-активні речовини; поліоксиетиленові ефіри сорбіту та жирних кислот, похідні поліоксиетилен касторової олії та подібні неіонні поверхнево-активні речовини; полівінілпіролідон, полівініловий спирт, карбоксиметилцелюлозу, лецитин, желатин, гіалуронову кислоту та подібне. Ці емульгатори можуть бути застосовані окремо або в комбінації двох або більше. Коли застосовують емульгатор, концентрація не обмежена та може бути вибрана з широкого ряду, наприклад, близько 0,0001 - 20% за вагою, переважно близько 0,001 - 10% за вагою, та більш переважно близько 0,001 - 5% за вагою, відносно кількості води. Масляно-водна емульсія сформована при температурних умовах, що не дозволяють замерзання органічного розчиннику та води та пригнічують випарювання органічного розчиннику. Відповідна температура залежить від типу органічного розчиннику. Наприклад, у випадку застосування дихлорметану як органічного розчинника, температура при атмосферному тиску типово складає близько 0 - 18°С, та переважно близько 0 - 15°С. Спосіб приготування масляно-водної емульсії не обмежений, та може бути застосований будьякий спосіб, в якому вищезгаданий розчин (що включає арипіпразол, полімер, що біоруйнується, та органічний розчинник) диспергований у воді як відповідного розміру краплини або міцели. Наприклад, масляно-водна емульсія може бути приготована перемішуванням суміші вищезгаданого розчину та води з застосуванням гомогенізатору або подібного з відповідною кутовою швидкістю для фрагментування розчину у воді, або пропусканням суміші вищезгаданого розчину та води крізь фільтр з малими наскрізними порами, такий як керамічний фільтр, із заданою швидкістю для фрагментування розчину, або пропусканням вищезгаданого розчину крізь фільтр з малими наскрізними порами такий як керамічний фільтр, із заданою швидкістю для фрагментування розчину, з наступним змішуванням фрагментованого розчину з водою. Якщо необхідно, формування емульсії на етапі (іі) може бути виконано в декілька підетапів. Наприклад, коли етап (іі) виконується в два підетапи, в підетапі (а), розчин, отриманий на етапі (і), диспергують у воді в присутності або відсутності емульгатору для формування масляноводної емульсії, а на підетапі (b) отриману масляно-водної емульсію далі диспергують у воді в присутності або відсутності емульгатору для 96342 12 формування масляно-водної емульсії. Крім того, якщо необхідно, етап (іі) може бути виконаний в три або більше підетапів, включаючи ці два підетапи. У випадку формування масляно-водної емульсії в декілька таких підетапів, пропорція розчину, отриманого на етапі (і), відносно загальної кількості води, застосованої на підетапах, не обмежена, так як може бути отримана масляно-водна емульсія з бажаним розміром частинок, та звичайно складає близько 0,1 - 20 ваг. %, переважно близько 0,5 - 10 ваг. %, більш переважно близько 1-5 ваг. %. Вищезгаданий емульгатор може бути застосований як емульгатор в кожному підетапі. Концентрація емульгатору в кожному підетапі не є окремо обмеженою та може бути вибрана з широкого ряду. Концентрація типово складає близько 0,0001 - 20 ваг. %, переважно близько 0,001 - 10 ваг. %, більш переважно близько 0,001 5 ваг. % на основі кількості води. Коли етап (іі) виконується в декілька таких підетапів, кожен підетап проводиться при температурних умовах, при яких органічний розчинник та вода не замерзають, а випарювання органічного розчиннику пригнічене. Відповідна температура залежить від типу органічного розчиннику. Наприклад, у випадку застосування дихлорметану як органічного розчиннику, температура при атмосферному тиску типово складає близько 0 - 18°С, та переважно близько 0 - 15°С. Розмір краплин або міцел в масляно-водній емульсії, отриманій на етапі (іі), може бути регульований за допомогою різних способів. Наприклад, розмір може бути зменшений виконанням високошвидкісної обробки з вищезгаданим гомогенізатором або подібним, або пропусканням її крізь фільтр з невеликим розміром пор. Розмір краплин або міцел може бути підвищений збільшенням вмісту арипіпразолу та полімеру, що біоруйнується, у вищезгаданому органічному розчиннику. Коли розмір краплин або міцел зменшений для отримання мікросфер з меншим розміром частинок, більша питома поверхня вимагає більшу кількість матеріалу оболонки, що робить оболонку тонше. Підвищена пропорція полімеру, що біоруйнується, в краплинах або міцелах робить оболонку більш товстою. Розмір ядра може бути регульований відповідною регуляцією вмісту арипіпразолу в розчині, розміру краплин або міцел в емульсії (розмір мікросфер) та подібним. Етап (ііі) Видалення органічного розчиннику, щонайменше, частково з масляно-водної емульсії, отриманої на етапі (іі), дає водну суспензію мікросфер, що мають структуру ядро/оболонка, в яких вся або більша частина поверхні арипіпразолу вкрита полімером, що біоруйнується. Органічний розчинник може бути, щонайменше, частково видалений різноманітними способами, наприклад, нагріванням вищезгаданої емульсії при атмосферному тиску, або витримуванням емульсії при кімнатній 13 температурі. При таких способах температура кипіння застосованого органічного розчиннику є переважно нижчою, ніж температура кипіння води. На етапі (ііі) важливо виконати видалення, щонайменше, порції органічного розчиннику з масляно-водної емульсії при умовах, що є ефективними для дозволяння арипіпразолу осідати у формі сферичних частинок. Умов, ефективних для дозволяння осідання сферичних частинок арипіпразолу, можна досягти видаленням, щонайменше, порції органічного розчиннику шляхом поступового звітрювання органічного розчиннику. Припустимо, що, поступовим видаленням, щонайменше, порції органічного розчиннику таким чином, що арипіпразол, що присутній в більш високій концентрації в кожній краплині, переважно буде осідати як сферична частинка, і тоді полімер, що біоруйнується, виділиться на поверхні сферичної частинки арипіпразолу, тим самим утвориться структура мікросфери ядро/оболонка. Типовим шляхом забезпечення можливості органічному розчиннику поступово звітрюватися є перемішування низькотемпературної масляноводної емульсії, отриманої на етапі (іі), при атмосферному тиску та кімнатній температурі так, щоб масляно-водна емульсія змогла досягти кімнатної температури, що, таким чином, дозволить, щонайменше, порції органічного розчиннику поступово звітрюватися. Швидке видалення органічного розчиннику з масляно-водної емульсії на етапі (ііі) приводить до одночасного осідання арипіпразолу та полімеру, що біоруйнується, таким чином формується матриця арипіпразолу та полімерів, що біоруйнуються, або викликає ріст кристалів арипіпразолу. На етапі (ііі) органічний розчинник видаляють до виготовлення мікросфер даного винаходу. Наприклад, при атмосферному тиску перемішування виконують типово 1 - 24 години, переважно 2-12 годин, у випадку застосування дихлорметану як органічного розчиннику. Слід зазначити, що етап (іі) та етап (ііі) можуть бути виконані як серії етапів. Наприклад, на етапі (іі) розчин органічного розчиннику, отриманий на етапі (і), змішують з водою при умовах, що пригнічують випарювання розчиннику (зазвичай, при низькій температурі) для отримання низькотемпературної масляно-водної емульсії, в якій розчинник однорідно диспергований; тем не менш, не є необхідним упевнюватися в однорідності масляно-водної емульсії, та перемішування при кімнатній температурі може бути розпочато з емульсією, яка не є достатньо однорідною. В цьому випадку звітрювання органічного розчиннику та формування однорідної емульсії відбувається одночасно. Так як мікросфери, отримані на етапі (ііі), знаходяться у воді, вони можуть бути виділені поділом мікросфер за допомогою придатного способу, такого як фільтрація, та потім отримані мікросфери піддають повітряній сушці, сушці при зменшеному тиску, ліофілізації або подібному. Висушені мікросфери можуть бути просіяні, якщо 96342 14 необхідно, до бажаного середнього розміру частинок. В способі виготовлення даного винаходу, так як арипіпразол та полімер, що біоруйнується, розчинені в органічному розчиннику на вищезгаданому етапі (і), можлива фільтруюча стерилізація для забезпечення можливості застосування нестерильно!" маси порошку арипіпразолу. Таким чином, спосіб виготовлення має великі переваги. Ін'єкційний водний суспензійний склад Мікросфери зі структурою ядро/оболонка даного винаходу мають виняткові властивості пролонгованого вивільнення, як видно з подальших Тестових прикладів. Крім того, так як мікросфери сферичні, вони мають виняткову плинність при заповненні в виготовленні ін'єкційного складу та виняткову прохідність крізь голку шприца при введенні ін'єкційного складу. Крім того, так як мікросфери мають високий вміст арипіпразолу, введення невеликої кількості частинок (мікросфери даного винаходу) в ін'єкційний склад дозволяє введення високої дози арипіпразолу. Тому, даний винахід забезпечує спосіб лікування шизофренії, що включає введення мікросфери даного винаходу пацієнту, що потребує такого лікування. Даний винахід також забезпечує застосування мікросфер даного винаходу для виготовлення медикаменту для лікування шизофренії. Даний винахід, крім того, забезпечує мікросфери для застосування в лікуванні шизофренії. Крім того, мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка, даного винаходу можуть бути відповідно застосовані в ін'єкційному водному суспензійному складі. Ін'єкційний водний суспензійний склад даного винаходу включає мікросфери даного винаходу, їх носій та воду для ін'єкції. Кількість мікросфер в ін'єкційному водному суспензійному складі не обмежена, так як мікросфери дисперговані в ін'єкційному складі. Наприклад, вміст мікросфер в ін'єкційному складі складає близько 5 - 50% за вагою, переважно близько 10 -40% за вагою, та більш переважно близько 10 - 30% за вагою. Носій, що міститься в ін'єкційному водному суспензійному складі даного винаходу включає: (a) щонайменше, один суспензійний засіб, (b) щонайменше, один ізотонічний засіб, та (c) необов'язково, щонайменше, один рНрегулюючий засіб. (а) Суспензійний засіб Приклади суспензійних засобів, включених в ін'єкційний водний суспензійний склад, включають карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон та подібне. Приклади інших суспензійних засобів, придатних для застосування в носії для мікросфер даного винаходу, включають різноманітні полімери, олігомери з низькою молекулярною 15 вагою, природні продукти та поверхнево-активні речовини (включаючи неіонні та іонні поверхневоактивні речовини), такі як цетилпіридинію хлорид, желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), декстран, гліцерин, камедь акації, холестерин, трагакант, стеаринова кислота, бензалконію хлорид, стеарат кальцію, гліцерин моностеарат, цетостеариловий спирт, цетомакроголовий емульгуючий парафін, ефіри сорбітану, ефіри поліоксиетиленалкілу (наприклад, макрогольні ефіри, такі як цетомакрогол 1000), поліоксиетиленові похідні касторової олії, ефіри поліоксиетилен сорбітану та жирних кислот (наприклад, комерційно доступні Tween (зареєстрований товарний знак), такі як Tween 20 (зареєстрований товарний знак) та Tween 80 (зареєстрований товарний знак) (ICI Specialty Chemicals)); поліетилен гліколі (наприклад, Carbowaxs 3350 (зареєстрований товарний знак) та 1450 (зареєстрований товарний знак) та Carbopol 934 (зареєстрований товарний знак) (Union Carbide)), додецил триметил амонію бромід, поліоксиетилен стеарати, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецил сульфат натрію, карбоксиметилцелюлоза кальцію, гідроксипропілцелюлози (наприклад, НРС, НРС-SL та HPC-L), метилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлози фталат, некристалізована целюлоза, магнію-алюмінію силікат, триетаноламін, полівініловий спирт (PVA), полімери 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенолу з оксидом етилену та формальдегідом (також відомі як тилоксапол, суперіон та тритон), полоксамери (наприклад, Pluronics F68 (зареєстрований товарний знак) та F108 (зареєстрований товарний знак), які є блоксополімерами оксиду етилену та оксиду пропілену); полоксаміни (наприклад, Tetronic 908 (зареєстрований товарний знак), також відомий як Poloxamine 908 (зареєстрований товарний знак), який є чотирьохфункціональним блоксополімером, отриманим від послідовного додавання оксиду пропілену та оксиду етилену до етилендіаміну (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); заряджений фосфоліпід, такий як диміристоїл фосфатидилгліцерин, діоктилсульфосукцинат (DOSS); Tetronic 1508 (зареєстрований товарний знак) (Т-1508) (BASF Wyandotte Corporation), діалкілові ефіри сульфосукцинатної кислоти натрію (наприклад, Aerosol ОТ (зареєстрований товарний знак), який являє собою діоктиловий ефір сульфосукцинатної кислоти натрію (American Cyanamid)); Duponol P (зареєстрований товарний знак), який являє собою лаурил сульфат натрію (DuPont); Tritons X-200 (зареєстрований товарний знак), який являє собою алкіл арил поліефір сульфонати (Rohm and Haas); Crodestas F-110 (зареєстрований товарний знак), який являє собою суміш сахарози стеарату та сахарози дістеарату (Croda Inc.); різононілфеноксиіюлі-(гліцидний спирт), також відомий як Olin-lOG (зареєстрований товарний знак) або Surfactant 10-G (зареєстрований товарний знак) (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40 (зареєстрований товарний знак) 96342 16 (Croda, Inc.); та SA9OHCO, який являє собою C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); деканоїл-N-метилглюкамід; n-децил -D-глюкопіранозид; n-децил β-Dмальтопіранозид; n-додецил -D-глюкопіранозид; n-додецил -D-мальтозид; гептаноїл-Nметилглюкамід; n-гептил--D-глюкопіранозид; nгептил β-D-тіоглюкозид; n-гексил -Dглюкопіранозид; нонаноїл-N-метилглюкамід; nноніл -D-глюкопіранозид; октаноїл-Nметилглюкамід; n-октил--О-глюкопіранозид; октил -D-тіоглюкопіранозид та подібні. Більшість з цих суспензійних засобів відомі як фармакологічні допоміжні засоби та детально описані, наприклад, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, опублікованому Американською Фармацевтичною Асоціацією та Фармацевтичним Товариством Великобританії (The Pharmaceutical Press, 1986). Ці суспензійні засоби комерційно доступні та можуть бути виготовлені за допомогою методик, відомих в даній галузі. Ці суспензійний засоби можуть бути застосовані окремо або в комбінації двох або більше. Кількість суспензійного засобу не обмежена, так як є припустимою для застосування в ін'єкційному складі та може бути регульована до кількості, достатній для суспендування мікросфер даного винаходу в ін'єкційному водному суспензійному складі. Кількість типово складає 0,01 - 20 частин за вагою, переважно 0,1 - 10 частин за вагою, на 100 частин за вагою води для ін'єкції, включеної в ін'єкційний склад даного винаходу. (b) Ізотонічний засіб Ізотонічний засіб, включений в ін'єкційний водний суспензійний склад даного винаходу, не обмежений, так як він може робити ін'єкційний склад ізотонічним. Приклади таких ізотонічних засобів включають гліцерин, арабіт, ксиліт, адоніт, маніт, сорбіт, дульцит та подібні спирти, що містять багато атомів водню; метанол, етанол, ізопропіловий спирт та подібні спирти з одним атомом водню; арабінозу, ксилозу, рибозу, 2деоксирибозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, манозу, сорбозу, рамнозу, фукозу та подібні моносахаріди; сахарозу, мальтозу, лактозу, целлобіозу, трегалозу та подібні дисахаріди; мальтотриозу, рафінозу, стахіозу та подібні олігосахариди; гліцин, лейцин, аргінін та подібні амінокислоти; або їх похідні. Ці ізотонічні засоби можуть бути застосовані окремо або в комбінації двох або більше. Кількість ізотонічного засобу не обмежена, так як є припустимою для застосування в ін'єкційному складі, та може бути регульована до кількості, достатньої для того, щоб зробити ін'єкційний водний суспензійний склад ізотонічним з рідинами організму. Кількість типово складає 0,1 - 20 частин за вагою, переважно 0,5 - 15 частин за вагою, на 100 частин за вагою води для ін'єкції, включеної до ін'єкційного складу даного винаходу. (c) рН-регулюючий засіб Ін'єкційний водний суспензійний склад може необов'язково включати рН-регулюючий засіб, 17 який може бути застосований в кількості, ефективній для регулювання рН водної суспензії у діапазоні від близько 2 до 12, та переважно близько 7. рН-регулюючий засіб може бути кислотою або основою, залежно від того, треба підвищити або знизити рН ін'єкційного водного суспензійного складу для досягнення бажаного нейтрального рН близько 7. Коли рН треба знизити, придатним рНрегулюючим засобом може бути, наприклад, соляна кислота, оцтова кислота та подібні кислотні рН-регулюючі засоби; серед яких соляна кислота є переважною. Коли рН треба підвищити, придатним рНрегулюючим засобом може бути, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат кальцію, оксид магнію, гідроксид магнію та подібні основні рН-регулюючі засоби; серед яких гідроксид натрію є переважним. Ін'єкційний водний суспензійний склад даного винаходу застосовується для лікування шизофренії та споріднених розладів, таких як біполярні розлади та деменцію у людей. Ін'єкційний склад вводиться як окрема ін'єкція або декілька ін'єкцій, де після одного введення інше повторне введення, в основному, не є необхідним, щонайменше, один місяць. Ін'єкційний склад переважно вводиться внутришньом'язово, хоча підшкірна ін'єкція є добре придатною. Доза ін'єкційного водного суспензійного складу для введення складає від близько 0,1 до 5 мл, та переважно близько 0,5 - 3 мл. Таким чином, даний винахід забезпечує спосіб для лікування шизофренії, що включає введення ін'єкційного водного суспензійного складу пацієнту, що потребує такого лікування. Даний винахід також забезпечує застосування ін'єкційного водного суспензійного складу для виготовлення медикаменту для лікування шизофренії. Даний винахід, крім того, забезпечує ін'єкційний водний суспензійний склад для застосування в лікуванні шизофренії. Приклади Даний винахід буде описаний більш детально нижче з посиланням на Приклади, Довідкові приклади, Порівняльні приклади та Тестові приклади. В Прикладах, Довідкових прикладах, Порівняльних прикладах та Тестових прикладах "%" означає "ваг.%", якщо не зазначено інше. В Прикладах, Довідкових прикладах, Порівняльних прикладах фізичні властивості були виміряні за наступними способами. Молекулярна вага полімеру, що біоруйнується Молекулярна вага полімеру, що біоруйнується, являє собою полістиролове еквівалентне число середньої молекулярної ваги, виміряної за допомогою гель-проникної хроматографії (GPC) із застосуванням полістиролу як стандарту. Середній розмір частинок мікросфер Середній розмір частинок був виміряний Laser Diffraction Particle Size Analyzer (SALD-3000J, виготовлений Shimadzu Corp.). В наступних прикладах виміряні середні розміри частинок 96342 18 мікросфер, отриманих у діапазоні від 20 до 150 мкм. Вміст арипіпразолу мікросфер Мікросфери були розчинені в ацетоні та заповнені рухливою фазою HPLC (високоефективна рідинна хроматографія), та кількість арипіпразолу була виміряна за допомогою HPLC. Рухлива фаза була приготована розчиненням 1,59 г безводного сульфату натрію в 560 мл води та змішуванням розчину з 330 мл ацетонітрилу та 110 мл метанолу. Середня товщина оболонки Мікросфери були втиснені в парафін та порізані на ковзному мікротомі (SM2000R, виготовлений LEICA) для обстеження під електронним мікроскопом. Товщина була виміряна в п'ятьох незалежних місцях оболонки на зображенні з електронного мікроскопу для обчислення середньої величини як середньої товщини оболонки. Приклад 1 (і) Гідрат арипіпразолу (100 мг) та близько 66 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: 20000) були розчинені в 2 мл дихлорметану. (іі) Розчин дихлорметану був доданий до 20 мл водного розчину 1% полівінілового спирту (PVA) під час охолодження льодом, та суміш була емульгована гомогенізатором (торгова назва: Polytron Homogenizer PT3000, виготовлений KINEMATICA) при 2000 об./хв. протягом 1 хвилини для отримання масляно-водної емульсії. Отримана масляно-водна емульсія була додана до 80 мл водного розчину 1% PVA (близько 10°С), перемішана при 400 об./хв. для отримання масляно-водної емульсії. (ііі) Отримана масляно-водна емульсія (близько 10°С) була поміщена в скляну хімічну склянку на 200 мл. Скляна хімічна склянка була поміщена в відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась всю ніч. Як результат, підтвердилось осідання частинок. Потім, була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок. Середній розмір отриманих частинок (мікросфер даного винаходу) складав 38,0 мкм, а вміст арипіпразолу в мікросферах складав 57,8%. Приклад 2 Гідрат арипіпразолу (100 мг) та близько 25 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: близько 100000) були розчинені в 2 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану був доданий до 100 мл 1% водного розчину PVA (близько 10°С), перемішаний при 400 об./хв. для отримання масляно-водної емульсії. Отримана масляно-водна емульсія (близько 10°С) була поміщена в скляну хімічну склянку на 200 мл. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась всю ніч. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухої частинки (мікросфер даного винаходу). Вміст арипіпразолу в отриманих мікросферах складав 72,7%. 19 Для того, щоб спостерігати внутрішню сторону частинок, отримані мікросфери були вставлені в парафін та порізані на ковзному мікротомі для спостереження під електронним мікроскопом. Отримані зображення з електронного мікроскопу показані на Фіг. 4 та 5. Як результат, на поверхні спостерігали шар (оболонка) з товщиною декілька мкм. На Фіг. 4 та 5 відстань між двома трикутниками (А) вказує товщину оболонки. Приклад 3 Гідрат арипіпразолу (100 мг) та близько 66 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: близько 100000) були розчинені в 2 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану був доданий до 100 мл 1% водного розчину PVA (близько 10°С), перемішаний при 400 об./хв. для отримання масляно-водної емульсії. Отримана масляно-водна емульсія (близько 10°С) була поміщена в скляну хімічну склянку на 200 мл. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась всю ніч. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок (мікросфер даного винаходу). Вміст арипіпразолу в отриманих мікросферах складав 56,9%. Приклад 4 Гідрат арипіпразолу (100 мг) та близько 11 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: близько 100000) були розчинені в 2 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану був доданий до 100 мл 1% водного розчину PVA (близько 10°С), перемішаний при 400 об./хв. для отримання масляно-водної емульсії. Отримана масляно-водна емульсія (близько 10°С) була поміщена в скляну хімічну склянку. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась всю ніч. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок (мікросфер даного винаходу). Вміст арипіпразолу в отриманих мікросферах складав 89,6%. Приклад 5 Гідрат арипіпразолу (100 мг) та близько 25 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: близько 100000) були розчинені в 2 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану був доданий до 20 мл 1% водного розчину PVA при охолодженні льодом, та суміш перемішувалась гомогенізатором Polytron при 2000 об./хв. протягом 1 хвилини. Отримана рідина була додана до 80 мл 1% розчину PVA (близько 10°С), перемішана при 400 об./хв. для отримання масляно-водної емульсії. Отримана масляно-водна емульсія (близько 10°С) була поміщена в скляну хімічну склянку на 200 мл. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась всю ніч. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок (мікросфер даного винаходу). Середній розмір отриманих частинок складав 64,9 мкм, та вміст арипіпразолу в мікросферах складав 79,7%. 96342 20 Зображення отриманих частинок з електронного мікроскопу показано на Фіг. 1. Як видно з Фіг. 1, отримані частинки (мікросфери даного винаходу) сферичні. Крім того, для того, щоб спостерігати внутрішню сторону частинок, отримані мікросфери були втиснені в парафін та порізані на ковзному мікротомі для спостереження під електронним мікроскопом. Зображення з електронного мікроскопу показані на Фіг. 6 та 7. Отже, як показано на Фіг. 6 та 7, шар (оболонка) з товщиною декілька мкм спостерігався на поверхні. На Фіг. 6 та 7 відстань між двома трикутниками (Δ) вказує товщину оболонки. Крім того, порізані частинки були занурені на 1 годину в розчин оцтової кислоти (20%), що не розчиняє полімолочну кислоту але розчиняє тільки арипіпразол, промиті очищеною водою та обстежені під електронним мікроскопом. Зображення з електронного мікроскопу показано на Фіг. 8. Отже, як видно з Фіг. 8, було розчинено тільки ядро, та оболонка не була розчинена. Це вказує, що в мікросфері даного винаходу оболонка складається переважно з полімолочної кислоти, а ядро складається переважно з арипіпразолу. Приклад 6 Гідрат арипіпразолу (100мг) та близько 25 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: близько 100000) були розчинені в 2 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану був доданий до 20 мл 1% водного розчину PVA при охолодженні льодом, та суміш перемішувалась на гомогенізатором Polytron при 2000 об./хв. протягом 1 хвилини. Отримана рідина була додана до 80 мл 1% водного розчину PVA (близько 10°С), перемішана при 400 об./хв. для отримання масляно-водної емульсії. Отримана масляно-водна емульсія (близько 10°С) була поміщена в скляну хімічну склянку на 200 мл. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась 4 години. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок. Середній розмір отриманих частинок складав 55,1 мкм. Зображення отриманих частинок з електронного мікроскопу показано на Фіг. 2. Як видно з Фіг. 2, частинки (мікросфери даного винаходу) були сферичні. Приклад 7 Гідрат арипіпразолу (400 мг) та близько 125 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: близько 100000) були розчинені в 10 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану пропустили крізь пористий скляний фільтр Shirasu з розміром пор 10 мкм при 25 мл/хв. та перемішали з 500 мл 1% водного розчину PVA (близько 10°С) для приготування масляно-водної емульсії. Отримана масляноводна емульсія (близько 10°С) була поміщена в 1л скляну хімічну склянку. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась при 400 об./хв. 4 години. 21 Потім, була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок. Середній розмір отриманих частинок (мікросфер даного винаходу) складав 78,4 мкм. Приклад 8 Гідрат арипіпразолу (400 мг) та близько 125 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: 100000) були розчинені в 10 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану пропустили крізь пористий скляний фільтр Shirasu з розміром пор 20 мкм при 25 мл/хв. та перемішали з 500 мл 1% водного розчину PVA (близько 10°С) для приготування масляно-водної емульсії. Отримана масляноводна емульсія (близько 10С) була поміщена віл скляну хімічну склянку. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась при 400 об./хв. 4 години. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок. Середній розмір отриманих частинок (мікросфер даного винаходу) складав 129,3 мкм. Приклад 9 Гідрат арипіпразолу (400 мг) та близько 125 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: 100000) були розчинені в 10 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану пропустили крізь пористий скляний фільтр Shirasu з розміром пор 15 мкм при 25 мл/хв. та перемішали з 500 мл 1% водного розчину PVA (близько 10С) для приготування масляно-водної емульсії. Отримана масляноводна емульсія (близько 10°С) була поміщена в 1л скляну хімічну склянку. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась при 400 об./хв. 4 години. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок. Середній розмір отриманих частинок (мікросфер даного винаходу) складав 125,5 мкм. Приклад 10 Гідрат арипіпразолу (400 мг) та близько 125 мг сополімеру молочна кислота-гліколієва кислота (молочна кислота/гліколієва кислота = 75/25 (молярне співвідношення), молекулярна вага: близько 63800) були розчинені в 10 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану пропустили крізь пористий скляний фільтр Shirasu з розміром пор 10 мкм при 25 мл/хв. та перемішали з 500 мл 1% водного розчину PVA (близько 10°С) для приготування масляно-водної емульсії. Отримана масляно-водна емульсія (близько 10С) була поміщена в 1л скляну хімічну склянку. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась при 400 об./хв. 3 години. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені під вакуумом при 40°С для отримання сухих частинок. Середній розмір отриманих частинок (мікросфер даного винаходу) складав 69,3 мкм, а вміст арипіпразолу в мікросферах складав 72,0%. 96342 22 Приклад 11 Гідрат арипіпразолу (500 мг) та близько 125 мг сополімеру молочна кислота-гліколієва кислота (молочна кислота/гліколієва кислота = 75/25 (молярне співвідношення), молекулярна вага: близько 63800) були розчинені в 10 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану пропустили крізь пористий скляний фільтр Shirasu з розміром пор 10 мкм при 25 мл/хв., та перемішали з 500 мл 1% водного розчину PVA (близько 10°С) для приготування масляно-водної емульсії. Масляноводна емульсія (близько 10°С) була поміщена в 1л скляну хімічну склянку. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась при 400 об./хв. 3 години. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені під вакуумом при 40°С та просіяні крізь сито 150 мкм для отримання сухих частинок. Середній розмір отриманих частинок (мікросфер даного винаходу) складав 85,5 мкм, та вміст арипіпразолу в мікросферах складав 75,2%. Приклад 12 Гідрат арипіпразолу (500 мг) та близько 125 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: 100000) були розчинені в 10 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану пропустили крізь пористий скляний фільтр Shirasu з розміром пор 10 мкм при 25 мл/хв. та перемішали з 500 мл 1% водного розчину PVA (близько 10°С) для приготування масляно-водної емульсії. Отримана масляноводна емульсія (близько 10°С) була поміщена в 1л скляну хімічну склянку. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась при 400 об./хв. 3 години. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені під вакуумом при 40°С для отримання сухих частинок. Середній розмір отриманих частинок (мікросфер даного винаходу) складав 89,2 мкм, та вміст арипіпразолу в мікросферах складав 75,8%. Приклад 13 Гідрат арипіпразолу (500 мг) та близько 125 мг полімолочної кислоти (молекулярна вага: 100000) були розчинені в 10 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану пропустили крізь пористий скляний фільтр Shirasu з розміром пор 10 мкм при 25 мл/хв. та перемішали з 500 мл 1% водного розчину PVA (близько 10 С) для приготування масляно-водної емульсії. Отримана масляноводна емульсія (близько 10°С) була поміщена в 1л скляну хімічну склянку. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась при 400 об./хв. 3 години при кімнатній температурі. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені під вакуумом при 40°С та просіяні крізь сито 150 мкм для отримання сухих частинок. Середній розмір отриманих частинок (мікросфер даного винаходу) складав 78,1 мкм, та вміст арипіпразолу в мікросферах складав 75,6%. Довідковий приклад 1 23 96342 24 Гідрат арипіпразолу (100 мг) був розчинений в 2 мл дихлорметану, та розчин був доданий краплинами до 100 мл 1% водного розчину PVA (близько 10°С), перемішаний при 400 об./хв. для отримання масляно-водної емульсії (близько 10 С). Отримана масляно-водна емульсія (близько 10°С) була поміщена в скляну хімічну склянку на 200 мл. Хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась всю ніч. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок. Зображення отриманих частинок з електронного мікроскопу показано на Фіг. 3. Як видно з Фіг. 3, частинки арипіпразолу були сферичні. Тестовий приклад 1 За Фармакопеєю Японії тест розчинення був проведений із застосуванням способу з мішалкою. А саме, близько 50 мг мікросфер прикладів 5 та 6, у перерахунку на арипіпразол ангідрид, були відміряні та додані до 900 мл 0,5% водного розчину додецил сульфату натрію для проведення тесту розчинення із застосуванням способу з мішалкою при 100 об./хв. Результати показані на Фіг. 9. Як видно з Фіг. 9, мікросфери прикладів 5 та 6 проявляють розчинення протягом, щонайменше, двох місяців. Тестовий приклад 2 Мікросфери були введені кроликам, та була виміряна концентрація арипіпразолу в крові. Більш конкретно, мікросфери з сополімеру молочна кислота-гліколієва кислота (PLGA) (PLGA MS, надалі), отримані в прикладі 11, та мікросфери з полімолочної кислоти (PLA) (PLA MS, надалі), отримані в прикладі 13, були дисперговані окремо в 1,5% водному розчині карбоксиметилцелюлози натрію, що містить 0,75% хлориду натрію, так, що вміст арипіпразолу складав 10% (об'ємна вага). Отримана суспензія була ін'єктована підшкірно в задню шийну область кожного кролика таким способом, що доза арипіпразолу складала 25 мг/кг. Зразки крові кролика були зібрані за 84 доби після введення. Була виміряна концентрація арипіпразолу в крові (середнє та стандартне відхилення (S.D.)). Таблиця 1 показує результати для «PLA MS», а Таблиця 2 показує результати для «PLGA MS». Фіг. 10 представляє графік даних з таблиць 1 та 2. Як показано на Фіг. 10, концентрація арипіпразолу в крові кролика була незмінно висока через 84 доби. Концентрація в крові не знизилася на 84 день, та припустимо, що концентрація в крові буде залишатися на високому рівні три місяці або довше. Порівняльний приклад 1 Гідрат арипіпразолу (близько 100 мг) та близько 66 мг сополімеру молочна кислотагліколієва кислота (молочна кислота/гліколієва кислота = 50/50 (молярне співвідношення), молекулярна вага: близько 20000) були розчинені в 2 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану був доданий до 100 мл 1% водного розчину полівінілового спирту (PVA) (23°С), перемішаний при 400 об./хв. для приготування масляно-водної емульсії (близько 23 °С). Отримана масляно-водна емульсія (близько 23°С) була поміщена в скляну хімічну склянку. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту при кімнатній температурі, та емульсія перемішувалась при 400 об./хв. 32 години. Потім, була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок. Як показано на Фіг. 11, отримані частинки мали неправильні форми, такі як пластини та ін. Спосіб, таким чином, не підходить для отримання сферичних мікросфер. Порівняльний приклад 2 Гідрат арипіпразолу (близько 190 мг) та близько 1,2 г сополімеру молочна кислота 25 гліколієва кислота (молочна кислота/гліколієва кислота = 50/50 (молярне співвідношення), молекулярна вага: близько 20000) були розчинені в 4 мл дихлорметану. Розчин дихлорметану був доданий до 100 мл 1% водного розчину полівінілового спирту (PVA) (23 °С), та суміш була гомогенізована протягом хвилини при 2000 об./хв. за допомогою гомогенізатора (назва виробу: Polytron Homogenizer PT3000, виготовлений Kinematica) для приготування масляно-водної емульсії (близько 23 °С). Отримана масляно-водна емульсія (близько 23 °С) була додана до 900 мл 1% водного розчину PVA (близько 23 °С), перемішана при 400 об./хв. Отримана суміш була поміщена в скляну хімічну склянку. Скляна хімічна склянка була поміщена у відкриту систему при кімнатній температурі, та суміш при цьому перемішувалась 32 години. Потім була виконана фільтрація з фільтром 10 мкм, та частинки на фільтрі були висушені повітрям для отримання сухих частинок. Як показано на Фіг. 12, отримані частинки були сферичні. Мікросфери були потім втиснені в 96342 26 парафін та порізані на ковзному мікротомі. Порізані частинки були обстежені на електронному мікроскопі, як показано на Фіг. 13 та 14. В цих частинках не спостерігали структуру ядро/оболонка , як чітко видно з порівняння Фіг. 6 та 7. Вищезгаданий спосіб, таким чином, не підходить для отримання мікросфер, що мають структуру ядро/оболонка. Мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка даного винаходу, мають високий вміст арипіпразолу, та, таким чином, введення навіть невеликої кількості частинок (мікросфер) дозволяє введення високої дози арипіпразолу. Крім того, мікросфери, що мають структуру ядро/оболонка даного винаходу, мають виняткові властивості пролонгованого вивільнення, так як ядро, що містить арипіпразол, вкрито оболонкою, зробленою з полімеру, що біоруйнується. Крім того, мікросфери даного винаходу сферичні та, отже, мають виняткову плинність при заповненні при виготовленні ін'єкційного складу та виняткову прохідність крізь голку шприца при введенні ін'єкційного складу. 27 96342 28 29 96342 30 31 96342 32 33 96342 34 35 96342 36 37 96342 38 39 Комп’ютерна верстка І. Скворцова 96342 Підписне 40 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601