Комбінована терапія порушень нижніх сечовивідних шляхів лігандами a2d і нпзп

1. Фармацевтична комбінація лігандів (A2d) α2δ субодиниці кальцієвого каналу, вибраних з габапентину, прегабаліну, (1R,5R,6S)-6амінометил-6-карбоксиметилбіцикло[3.2.0]гептану, 3-(1-амінометилциклогексилметил)-4Н-1,2,4оксадіазол-5-ону, 5-(1амінометилциклогексилметил)-1Н-тетразолу, (3S,4S)-(1-амінометил-1-карбоксиметил-3,4диметилциклопентану, (1α,3α,5α)-(3-амінометил-3карбоксиметилбіцикло[3.2.0]гептану, (3S,5R)-3амінометил-5-метил-октанової кислоти, (3S,5R)-3аміно-5-метилгептанової кислоти, (3S,5R)-3-аміно5-метилоктанової кислоти, (3S,5R)-3-аміно-5метилнонанової кислоти, (2S,4S)-4-(3хлорфенокси)-проліну або (2S,4S)-4-(3фторбензил)-проліну, або суміші двох або більше з них, і нестероїдного протизапального препарату (НПЗП) для одночасного або послідовного застосування для лікування нетримання сечі у суб'єкта, що страждає від порушення нижніх сечовивідних шляхів. 2. Фармацевтична комбінація за п. 1, де НПЗП є ЦОГ-інгібітором. 3. Фармацевтична комбінація за п. 1 або 2, де НПЗП являє собою целекоксиб, диклофенак, дифлунісал, флурбіпрофен, напроксен, німесулід або суліндак. 4. Застосування ліганду (A2d) α2δ субодиниці кальцієвого каналу, вибраного з габапентину, прегабаліну, (1R,5R,6S)-6-амінометил-6карбоксиметилбіцикло[3.2.0]гептану, 3-(1амінометилциклогексилметил)-4Н-1,2,4 2 (19) 1 3 94979 4 9. Застосування за п. 7 або 8, де НПЗП являє собою целекоксиб, диклофенак, дифлунісал, флур біпрофен, напроксен, німесулід або суліндак. [0001] Винахід стосується застосування лігандів α2δ субодиниці кальцієвого каналу і нестероїдних протизапальних засобів в комбінованому лікування порушень нижніх сечовивідних шляхів, і фармацевтичних композицій, що містять ліганди α2δ субодиниці кальцієвого каналу і нестероїдні протизапальні засоби. Передумови винаходу [0002] Порушення нижніх сечовивідних шляхів включають багато синдромів, що вражають нормальне сечовипускання. Порушення нижніх сечовивідних шляхів можуть розвиватися як комбінація патологічних і/або вікових змін урогенітальної системи, або іншої етіології, наприклад, неврологічні порушення. Індивідууми, що страждають від порушень нижніх сечовивідних шляхів, страждають від зниженої якості життя, включаючи утруднення, занижене самосприйняття і загальне ослаблення емоційного самопочуття, соціальної функції і загального стану здоров'я. Порушення нижніх сечовивідних шляхів, крім того, може бути пов'язане із іншими фізичними захворюваннями, включаючи целюліт, пролежні, інфекції сечовивідних шляхів, падіння з переломами, депривацію сну, соціальну ізоляцію, депресію і сексуальну дисфункцію. Індивідууми старші за віком, що страждають від порушень нижніх сечовивідних шляхів, можуть вимагати більше догляду від тих, хто забезпечує догляд, як родини, так і професіоналів, що може слугувати фактором для прийняття рішень щодо поміщення їх до спецзакладів. [0003] Відповідно до Національних Інститутів Здоров'я (NIH), вважають, що до 35 мільйонів американців страждають від порушень нижніх сечовивідних шляхів. Порушення нижніх сечовивідних шляхів більш поширені серед жінок, ніж серед чоловіків (2:1) до 80 років, після чого чоловіки і жінки уражаються однаково. Поширення порушень нижніх сечовивідних шляхів збільшується із віком. У віці 65 років порушення нижніх сечовивідних шляхів вражає від 15% до 30% всіх індивідуумів і приблизно 50% індивідуумів, що знаходяться на довготривалому догляді. [0004] Агенти з різними способами дії використовуються для лікування порушень нижніх сечовивідних шляхів. Вони включають агенти, що діють безпосередньо на нижній сечовивідний шлях, наприклад, антимускаринові і альфа 1 антагоністи, і агенти, що діють через центральну нервову систему, наприклад, інгібітори повторного захвату серотоніну і/або норадреналіну. Відповідно до NIH, не дивлячись на те, що був досягнутий деякий прогрес в діагностиці, управлянні і лікуванні порушень нижніх сечовивідних шляхів, ці порушення частіше залишаються важко виліковними. Таким чином, залишається необхідність у вдосконалених агентах, формуляціях і способах лікування для лікування порушень нижніх сечовивідних шляхів. [0005] Автори за даним винаходом несподівано винайшли, що введення ссавцю комбінації ре човин, щонайменше одна із яких є лігандом α2δ субодиниці кальцієвого каналу (A2d) і щонайменше одна із яких є нестероїдним протизапальним препаратом (НПЗП), забезпечує несподіване і сильне інгібування рефлексу сечовипускання, що перевершує ефект, отриманий при лікування A2d лігандом або НПЗП окремо. Комбінації A2d ліганду і НПЗП є, таким чином, корисними для лікування порушень нижніх сечовивідних шляхів та їхніх симптомів. [0006] В одному аспекті винахід забезпечує A2d ліганд для застосування в лікуванні нетримання сечі у суб'єкта, що страждає від порушення нижніх сечовивідних шляхів в комбінації із попереднім, одночасним або наступним введенням НПЗП. [0007] В другому аспекті винахід забезпечує НПЗП для застосування в лікуванні нетримання сечі у суб'єкта, що страждає від порушення нижніх сечовивідних шляхів в комбінації із попереднім, одночасним або наступним введенням A2d ліганду. [0008] В третьому аспекті винахід забезпечує A2d ліганд і НПЗП для застосування одночасно або послідовно в лікуванні нетримання сечі у суб'єкта, що страждає від порушення нижніх сечовивідних шляхів. [0009] В четвертому аспекті винахід забезпечує застосування A2d ліганду для отримання лікарського засобу для лікування нетримання сечі у суб'єкта, що страждає від порушення нижніх сечовивідних шляхів в комбінації із попереднім, одночасним або наступним введенням НПЗП. [0010] У п'ятому аспекті винахід забезпечує застосування НПЗП для отримання лікарського засобу для лікування нетримання сечі у суб'єкта, що страждає від порушення нижніх сечовивідних шляхів в комбінації із попереднім, одночасним або наступним введенням A2d ліганду. [0011] В шостому аспекті винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить A2d ліганд і НПЗП в суміші із фармацевтично прийнятним розчинником, носієм або наповнювачем. [0012] В юрисдикціях, де патент заявляє способи лікування ссавців, включаючи людей, винахід також забезпечує спосіб лікування нетримання сечі у суб'єкта, що страждає від порушення нижніх сечовивідних шляхів, що містить введення даному суб'єкту першу кількість щонайменше одного A2d ліганду і другу кількість щонайменше одного НПЗП, де названі перша і друга кількості разом складають терапевтично ефективну кількість активної комбінації агентів для лікування названого симптому нетримання сечі. [0013] Винахід прийнятний при порушеннях нижніх сечовивідних шляхів в цілому, а зокрема при гіперактивному сечовому міхурі (ГСМ), інтерстиціальному циститі, простатиті, простатодинії і доброякісній гіперплазії простати (ДТП). Нетримання сечі може бути спричинено або пов'язано з 5 такими порушеннями і може бути невідкладним нетриманням сечі, нетриманням сечі при напрузі, змішаним нетриманням сечі або нетриманням сечі внаслідок переповненого сечового міхура. [0014] В переважних варіантах здійснення за даним винаходом A2d ліганд являє собою ГАМК (гамма-аміномасляна кислота) аналог, а саме, габапентин, прегабалін, (1R,5R,6S)-6-амінометил6-карбоксиметил-біцикло[3.2.0]гептан, 3-(1амінометил-циклогексилметил)-4Н-1,2,4оксадіазол-5-он, 5-(1-амінометилциклогексилметил)-1 Н-тетразол, (3S,4S)-(1амінометил-1-карбоксиметил-3,4-диметилциклопентан, (1α,3α,5α)-(3-амінометил-3карбоксиметил-біцикло[3.2.0]гептан, (3S,5R)-3амінометил-5-метил-октанова кислота, (3S,5R)-3аміно-5-метил-гептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно5-метил-октанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5метил-нонанова кислота, (2S,4S)-4-(3хлорфенокси)-пролін або (2S,4S)-4-(3фторбензил)-пролін, фармацевтично прийнятна сіль вищезгаданих або їхня комбінація. [0015] В переважних варіантах здійснення винаходу НПЗП для лікування порушення нижніх сечовивідних шляхів або симптому такого порушення являє собою селективний інгібітор ЦОГ-2 (циклооксигеназа-2, ЦОГ-2). В більш специфічних варіантах здійснення НПЗП для лікування порушення нижніх сечовивідних шляхів або симптому такого порушення являє собою целекоксиб, диклофенак, дифлунісал, флурбіпрофен, напроксен, німесулід або суліндак, фармацевтично прийнятну сіль вищезгаданого або їхню комбінацію. [0016] Перевага комбінованої терапії полягає в тому, що дозовані лікарські кількості кожної з активних речовин (в даному випадку, A2d ліганд і НПЗП) можуть бути меншими ніж кількості, що необхідні для монотерапії. Побічних ефектів активних речовин можна уникнути, застосовуючи такі нижчі дози, без втрати терапевтичного ефекту. Це застосовується в різних варіантах здійснення за даним винаходом, що наведені вище. Фактично може існувати синергічний ефект між A2d лігандом і НПЗП, що використовується в лікуванні нетримання сечі у суб'єкта, що страждає від порушення нижніх сечовивідних шляхів. [0017] У певних варіантах здійснення винахід забезпечує набір, що містить: одну або більше фармацевтичних формуляцій, що включають A2d ліганд і НПЗП, одну або більше ємностей, що вміщують одну або більше фармацевтичних формуляцій протягом зберігання і перед введенням, та інструкції щодо проведення введення препарату способом, що є ефективним для лікуваннянетримання сечі у індивідуумів, що потребують такого лікування. [0018] Комбінована терапія із A2d лігандом і НПЗП може використовуватися як первинна терапія для лікування індивідууму, що страждає від порушення нижніх сечовивідних шляхів, як представлено нижче, або як вторинна терапія в якості допоміжного заходу. Таким чином, порушення нижніх сечовивідних шляхів часто реагує на певні класи або підкласи терапевтичних агентів. Більш того, пацієнти можуть спочатку реагувати на тера 94979 6 певтичний агент, але з часом припиняють реагувати на нього. До того ж, у пацієнтів можуть проявлятися небажані побічні ефекти, коли терапевтичні агенти вводять в концентраціях, необхідних для лікування захворювань нижніх сечовивідних шляхів. Побічні ефекти НПЗП, що є неселективними інгібіторами ЦОГ, включають утворення виразки шлунку і непереносимість, пригнічення функції тромбоцитів і гіперчутливість. Як неселективні, так і селективні ЦОГ-2 інгібітори можуть змінювати ниркову функцію. A2d ліганд габапентин може спричиняти такі побічні ефекти як сонливість, запаморочення, атаксію і втому. Цих побічних ефектів можна уникнути шляхом введення нижчих дозуваннь двох або більше терапевтичних агентів для досягнення терапевтичного ефекту. Вказаний синергічний (а саме, суперадитивний) ефект, що спостерігається при комбінованому лікуванні A2d лігандом і НПЗП, може забезпечити ефективне лікування порушення нижніх сечовивідних шляхів, де один або навіть всі із нижчих дозувань не будуть достатніми для досягнення терапевтичного ефекту, коли відповідний терапевтичний агент використовують в монотерапії. [0019] Номенклатуру симптомів і патологій нижніх сечовивідних шляхів, що використовується в даному описі, викладено в Abrams et al., Neurol. і Urodyn. 21:167-178 (2002) і Andersson et al., Pharmacol. Rev. 56:581-631 (2004). [0020] Дисфункції виділення сечі можуть бути в цілому класифіковані як порушення збереження або спорожнювання. Симптоми збереження спостерігаються протягом фази збереження сечового міхура і включають збільшену частоту сечовипускання протягом дня, ноктурію (нічні позиви до сечовипускання один або більше разів), невідкладність (несподіване, непереборне бажання мочитися, яке важко затримати) і нетримання сечі (будь-яке мимовільне витікання сечі). Нетримання сечі може також характеризоване згідно з симптомами. Нетримання сечі при напрузі - це мимовільне витікання при зусиллі або навантаженні, або при чиханні або кашлі. Невідкладне нетримання сечі - це мимовільне витікання сечі, що супроводжує або безпосередньо йде за невідкладністю. Змішане нетримання сечі - це мимовільне витікання сечі, пов'язане із невідкладністю і також із навантаженням, зусиллям, чиханням або кашлем. Нетримання сечі внаслідок переповненого сечового міхура - це мимовільне витікання сечі, що має місце після того, як ємність сечового міхура переповниться, наприклад, через неможливість спорожнення. Енурез також стосується будь-якої мимовільної втрати сечі. Нічний енурез являє собою втрату сечі, що трапляється протягом сну. [0021] Симптоми виділення сечі включають повільний струмінь, розщеплення або розбризкування струменя сечі, переривчастий струмінь (переривчастість, а саме, зупинку і початок знову витікання сечі протягом сечовипускання), затримку сечі (труднощі в початку сечовипускання через затримку початку виділення після того, як індивідуум готовий мочитися), проціджування і кінцеве сечовипускання по краплях (подовжена кінцева 7 частина сечовипускання, коли потік уповільнюється до тонкого струмка/крапель). [0022] Порушення нижніх сечовивідних шляхів може бути поділено на категорії за сукупністю симптомів (а саме, за синдромом) або за етіологією. Індивідууми, що страждають від синдрому гіперактивного сечового міхура (ГСМ), наприклад, зазвичай страждають від симптомів невідкладності, невідкладного нетримання сечі, збільшеної частоти сечовипускання протягом дня або ноктурії. ГСМ трапляється як результат надмірної м'язової активності детрузора, що має назву м'язова нестабільність детрузора. М'язова нестабільність детрузора може виникати через не неврологічні порушення, такі як камені в сечовому міхурі, м'язова хвороба, інфекція сечовивідних шляхів або побічні ефекти лікарських засобів або може бути ідіопатичною. [0023] Нейрогенний гіперактивний сечовий міхур (нейрогенний сечовий міхур) являє собою тип гіперактивного сечового міхура, що трапляється як результат надмірної м'язової активності детрузора внаслідок гіперрефлексії детрузора, а також через відомі неврологічні порушення. Пацієнти із неврологічними порушеннями, такими як напад, хвороба Паркінсона, діабет, множинний склероз, периферійна невропатія або порушення спинного мозку часто страждають від нейрогенного гіперактивного сечового міхура. [0024] Цистит (включаючи інтерстиціальний цистит) - це порушення нижніх сечовивідних шляхів невідомої етіології, що переважно вражає молодих жінок і жінок середнього віку, хоча чоловіки і діти також можуть бути враженими. Симптоми інтерстиціального циститу можуть включати симптоми виділення, збільшену частоту сечовипускання протягом дня, невідкладність, ноктурію або надлобковий або тазовий біль, що пов'язаний із виділенням і має полегшення після виділення. Багато пацієнтів із інтерстиціальним циститом також страждають від головного болю, а також шлунково-кишкових і шкірних проблем. В деяких випадках, інтерстиціальний цистит може бути пов'язаним також із виразками або рубцями сечового міхура. [0025] Простатит і простатодинія є іншим порушенням нижніх сечовивідних шляхів, що, як вважають, вражає приблизно 2-9% дорослих чоловіків. Простатит являє собою запалення простати, і включає бактеріальний простатит (гострий і хронічний) і небактеріальний простатит. Гострий і хронічний бактеріальний простатит характеризуються запаленням простати і бактеріальною інфекцією передміхурової залози, що звичайно пов'язана із симптомами болю, збільшеною частотою сечовипускання протягом дня і/або невідкладністю. Хронічний бактеріальний простатит відрізняється від гострого бактеріального простатиту, так як має рецидивуючу природу порушення. Хронічний небактеріальний простатит характеризується запаленням простати, що має невизначену етіологію, що супроводжується присутністю надмірної кількості клітин запалення в секретах простати, що звичайно не пов'язано із бактеріальною інфекцією передміхурової залози, і звичайно пов'язано із 94979 8 симптомами болю, збільшеною частотою сечовипускання протягом дня і/або невідкладністю. Простатодинія являє собою порушення, що повторює симптоми простатиту при відсутності запалення простати, бактеріальної інфекції простати і підвищеного рівня клітин запалення в секретах простати. Простатодинія може бути пов'язана із симптомами болю, збільшеною частотою сечовипускання протягом дня і/або невідкладністю. [0026] Доброякісна гіперплазія простати (ДГП) являє собою незлоякісне збільшення простати, що є дуже поширеним у чоловіків віком старше 40 років. Гадають, що ДГП спричиняється надмірним клітинним ростом як гранулярного, так і стромального елементів простати. Симптоми ДГП можуть включати підвищену частоту сечовипускання, невідкладність, невідкладне нетримання сечі, ноктурію і симптоми виділення, включаючи повільний струмінь, розщеплення або розбризкування струменя сечі, переривчастість, затримку сечі, проціджування і кінцеве сечовипускання по краплях. [0027] В певних аспектах даний винахід забезпечує застосування ефективної кількості комбінації речовин, щонайменше одна з яких є A2d ліганд і щонайменше одна з яких є НПЗП, для лікування порушень нижніх сечовивідних шляхів у пацієнта, що потребує такого лікування. Лікування порушень нижніх сечовивідних шляхів включає лікування симптомів збереження або симптомів видалення сечі. Лікування порушень нижніх сечовивідних шляхів також включає лікування збільшеної частоти сечовипускання протягом дня, ноктурії, невідкладності, нетримання сечі, включаючи невідкладне нетримання сечі, нетримання сечі при напрузі, змішане нетримання сечі і нетримання сечі внаслідок переповненого сечового міхура, енурез, включаючи нічний енурез, повільний струмінь, розщеплення або розбризкування струменя сечі, переривчастість, затримка сечі, проціджування і кінцеве сечовипускання по краплях. [0028] Лікування порушень нижніх сечовивідних шляхів також включає лікування будь-яких вищезгаданих станів, симптомів і/або синдромів, якщо вони спричинені або пов'язані із циститом, включаючи інтерстиціальний цистит, простатит, ДГП, неврологічні порушення, зменшену сечову розтяжність (а саме, зменшену накопичувальну ємність сечового міхура). [0029] В певних переважних аспектах винаходу комбінація щонайменше одного A2d ліганду і щонайменше одного НПЗП використовується для лікування мимовільного сечовипускання, а саме, нетримання сечі, наприклад, невідкладного нетримання сечі, нетримання сечі при напрузі, змішаного нетримання сечі або нетримання сечі внаслідок переповненого сечового міхура. Також в переважних аспектах винаходукомбінація щонайменше одного A2d ліганду і щонайменше одного НПЗП використовується для лікування мимовільного сечовипускання, а саме, нетримання сечі, наприклад, невідкладного нетримання сечі, нетримання сечі при напрузі, змішаного нетримання сечі або нетримання сечі внаслідок переповненого сечового міхура, що викликане і/або пов'язане із ГСМ або ДГП. 9 [0030] Як використовують в даному описі, A2d ліганд являє собою будь-яку речовину, що зв'язується із субодиницею α2δ кальцієвого каналу. A2d ліганди включають, але не обмежуються наступним: натуральний ліганд, або ізольований, очищений, синтетичний і/або рекомбінантний, гомолог натурального ліганду (наприклад, від іншого ссавця), антитіла, частини таких молекул та інші речовини, що зв'язуються із субодиницею α2δ кальцієвого каналу. Переважним є те, що A2d ліганд є іншим, ніж натуральний ліганд. Визначення A2d ліганду включає речовини, що є антагоністами або агоністами активності субодиниці α2δ кальцієвого каналу, а також речовини, що селективно зв'язуються із субодиницею α2δ кальцієвого каналу, але не мають антагоністичної або агоністичної активності. [0031] Приклади A2d лігандів для використання в даному винаході включають речовини в цілому або специфічно описані в патенті США 4024175, зокрема габапентин, Європейському патенті ЕР 0641330, зокрема прегабалін, патенті США 5563175, публікаціях міжнародних заявок WO 97/33858, WO 97/33859, WO 99/31057, WO 99/31074, WO 97/29101, WO 02/085839, зокрема [(1R,5R,6S)-6-(Амінометил-)біцикло[3.2.0]гепт-6ил]оцтова кислота, публікації міжнародної заявки WO 99/31075, зокрема 3-(1-амінометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он і С[1-(1Н-тетразол-5-ілметил)-циклогептил]метиламін, публікації міжнародної заявки WO 99/21824, зокрема (3S,4S)-(1-мінометил-3,4диметил-циклопентил)-оцтова кислота, публікаціях міжнародних заявок WO 01/90052, WO 01/28978, зокрема (1α,3α,5α)(3-аміно-метилбіцикло[3.2.0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, Європейському патенті ЕР 0641330, публікаціях міжнародних заявок WO 98/17627, WO 00/76958, зокрема (3S,5R)-3-амінометил-5-метил-октанова кислота, міжнародній заявці РСТ/ІВ03/00976, зокрема (3S,5R)-3-аміно-5-метил-гептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метил-нонанова кислота і (3S,5R)-3-аміно-5-метил-октанова кислота, Європейських патентах ЕР 1178034, ЕР 1201240, публікаціях міжнародних заявок WO 99/31074, WO 03/000642, WO 02/22568, WO 02/30871, WO 02/30881, WO 02/100392, WO 02/100347, WO 02/42414, WO 02/32736, WO 02/28881, WO 04/054560, патенті США 2004/0248979, публікаціях міжнародних заявок WO 2004/058168, WO 2006/078811, WO 2005/025562, або їхні фармацевтично прийнятні солі. [0032] Переважні A2d ліганди включають наступні: габапентин, прегабалін, (1R,5R,6S)-6амінометил-6-карбоксиметил-біцикло[3.2.0]гептан, 3-(1-амінометил-циклогексилметил)-4Н-1,2,4оксадіазол-5-он, 5-(1-амінометилциклогексилметил)-1Н-тетразол, (3S,4S)-(1амінометил-1-карбоксиметил-3,4-диметилциклопентан, (1α,3α,5α)-(3-амінометил-3карбоксиметил-біцикло[3.2.0]гептан, (3S,5R)-3амінометил-5-метил-октанова кислота, (3S,5R)-3аміно-5-метил-гептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно5-метил-октанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5метил-нонанова кислота, (2S,4S)-4-(3 94979 10 хлорфенокси)-пролін або (2S,4S)-4-(3фторбензил)-пролін, або їхні фармацевтично прийнятні солі. Зокрема переважні A2d ліганди вибирають із габапентина, прегабаліна і ((1α,3α,5α)-(3амінометил-3-карбоксиметил-біцикло[3.2.0]гептана або їхніх фармацевтично прийнятних солей. [0033] НПЗП, корисні для комбінованого лікування, що являють собою A2d ліганди, включають, але не обмежуються наступним: (і) ібупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, індопрофен, пірпрофен, карпрофен, оксапрозин, прапопрофен, міропрофен, тіоксапрофен, супрофен, алмінопрофен, тіапрофенова кислота, флупрофен, буклоксова кислота, індометацин, суліндак, толметин, зомепірак, диклофенак, фенклофенак, алклофенак, ібуфенак, ізоксепак, фурофенак, тіопінак, зидометацин, ацетилсаліцилова кислота, піроксикам, теноксикам, набуметон, кеторолак, азапропазон, мефенамова кислота, толфенамова кислота, дифлунісал, похідні подофіллотоксина, дроксикам, флоктафенін, оксифенбутазон, фенілбутазон, проглуметацин, ацеметацин, фентіазак, кліданак, оксипінак, меклофенамова кислота, флуфенамова кислота, ніфлумова кислота, флуфенісал, судоксикам, етодолак, саліцилова кислота, трисаліцилат магнію холіну, саліцилат, бенорилат, клопінак, фепразон, ізоксикам і 2-фтор-аметил[1,1'-біфеніл]-4-оцтова кислота, 4(нітроокси)бутиловий ефір (див Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol. 453:319-324 (2002)); (іі) мелоксикам, (реєстраційний номер CAS 71125-38-7; описаний в патенті США 4233299), або його фармацевтично прийнятна сіль або пролікарський засіб; (ііі) Заміщені похідні бензопірану, що описані в патенті США 6271253. Також похідні бензопірану, що описані в патентах США 6034256 і 6077850, а також публікаціях міжнародних заявок WO 98/47890 і WO 00/23433; (iv) Хромен ЦОГ2 селективні інгібітори, описані в патентах США 6077850 і 6034256; (ν) Речовини, описані в публікаціях міжнародних заявок WO 95/30656, WO 95/30652, WO 96/38418 і WO 96/38442, і речовини, описані в Європейському патенті ЕР 0799823, а також їхні фармацевтично прийнятні похідні; (vi) целекоксиб (патент США 5466823), валдекоксиб (патент США 5633272), деракоксиб (патент США 5521207), рофекоксиб (патент США 5474995), еторикоксиб (публікація міжнародної заявки WO 98/03484), JTE-522 (патент Японії 9052882) або їхні фармацевтично прийнятна сіль або пролікарський засіб; (vii) Парекоксиб (описаний в патенті США 5932598), що є терапевтично ефективним пролікарським засобом трициклічного ЦОГ-2 селективного інгібітора валдекоксиба (описаного в патенті США 5633272), зокрема парекоксиб натрію; (viii) ABT-963 (описаний в публікації міжнародної заявки WO 00/24719) (іх) Німесулід (описаний в патенті США 3840597), флосулід (описаний в J. Carter, Exp.Orin.Ther.Patents, 8(1), 21-29 (1997)), NS-398 (описаний в патенті США 4885367), SD 8381 (опи 11 саний в патенті США 6034256), BMS-347070 (описаний в патенті США 6180651), S-2474 (описаний в Європейському патенті ЕР 0595546) і МK-966 (описаний в патенті США 5968974); (x) Речовини і фармацевтично прийнятні похідні описані в патентах США 6395724, 6077868, 5994381, 6362209, 6080876, 6133292, 6369275, 6127545, 6130334, 6204387, 6071936, 6001843, 6040450, публікаціях міжнародних заявок WO 96/03392, WO 96/24585, патентах США 6340694, 6376519, 6153787, 6046217, 6329421, 6239137, 6136831, 6297282, 6239173, 6303628, 6310079, 6300363, 6077869, 6140515, 5994379, 6028202, 6040320, 6083969, 6306890, 6307047, 6004948, 6169188, 6020343, 5981576, 6222048, 6057319, 6046236, 6002014, 5945539, 6359182, публікаціях міжнародних заявок WO 97/13755, WO 96/25928, WO 96/374679, WO 95/15316, WO 95/15315, WO 96/03385, WO 95/00501, WO 94/15932, WO 95/00501, WO 94/27980, WO 96/25405, WO 96/03388, WO 96/03387, патенті США 5344991, публікаціях міжнародних заявок WO 95/00501, WO 96/16934, WO 96/03392, WO 96/09304, WO 98/47890 і WO 00/24719. [0034] В певних варіантах здійснення НПЗП для використання в даному винаході можуть бути неселективними інгібіторами циклооксигенази (ЦОГ), а саме, речовинами, що інгібують як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2 протеши, або можуть бути селективними інгібіторами ЦОГ-2. Класи неселективних ЦОГ інгібіторів включають похідні саліцилової кислоти (наприклад, аспірин, саліцилат натрію, трисаліцилат магнію холіну, салсалат, дифлунісал, сульфасалазин і олсалазин), похідні параамінофенолу (наприклад, ацетамінофен), індол і інден оцтові кислоти (наприклад, індометацин і суліндак), гетероарил оцтові кислоти (наприклад, толметин, диклофенак і кеторолак), арилпропіонові кислоти (наприклад, ібупрофен, напроксен, флурбіпрофен, кетопрофен, фенопрофен і оксапрозин), антранілові кислоти (фенамати) (наприклад, мефенамова кислота і меклосфенамова кислота), енолові кислоти (наприклад, оксиками, піроксикам і мелоксикам) і алканони (наприклад, набуметон). Селективні ЦОГ-2 інгібітори включають діарил-заміщені фуранони (наприклад, рофекоксиб), діарил-заміщені піразоли (наприклад, целекоксиб), індол оцтові кислоти (наприклад, етодолак) і сульфонаніліди (наприклад, німесулід). Додаткові приклади селективних ЦОГ-2 інгібіторів описані в патенті США 6440963 і публікації міжнародної заявки WO 2004/054560. [0035] Комбінована терапія, що забезпечується різними варіантами здійснення за даним винаходом, як викладено вище, не обмежується двома активними інгредієнтами, A2d лігандом і НПЗП. Можуть бути залучені додаткові активні інгредієнти. Прикладами цих додаткових активних інгредієнтів є антимускаринові агенти, α1-адренергічні антагоністи та інгібітори зворотного захвату серотоніну і/або норадреналіну. [0036] Прикладами прийнятних антимускаринових агентів є оксибутинін, толтеродин, дарифенацин, соліфенацин, троспіум, фесотеродин і теміверин. 94979 12 [0037] Прикладами прийнятного α 1адренергічного антагоніста є празозин, доксазозин, теразозин, алфузозин, силодозин і тамсулозин. Додаткові аг адренергічні антагоністи, прийнятні для введення в комбінації з A2d лігандами і НПЗП, описані в патентах США 5990114, 6306861, 6365591, 6387909 і 6403594. [0038] Прикладами прийнятних інгібіторів зворотного захвату серотоніну і/або норадреналіну є тандамін, амоксапін, пірандамін, циклазиндол, флупароксан, лорталамін, талсупрам, талопрам, приндамін, номіфензин, вілоксазин, томоксетин, дулоксетин, венлафаксин, дес-венлафаксин, мілнаципран, тезофензин, ребоксетин, сибутрамін, сибутрамін гідрохлорид, (R-) або (S-)дидесметилсибутрамін, (R-) або (S-)десметилсибутрамін, десипрамін, мапротилін, номіфензин, циталопрам, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін і тразодон. Додаткові інгібітори зворотнього захвату серотоніну і/або норадреналіну, прийнятні для введення в комбінації із A2d лігандами і НПЗП, описані в Європейських патентах ЕР 1220831, ЕР 1154984, патентах США US 4018830, US 5190965, US 5430063, US 4161529, публікації міжнародної заявки WO 97/17325 і попередній заявці на патент США 60/121313. Переважними інгібіторами зворотного захвату серотоніну і/або норадреналіну, прийнятними для введення в комбінації із A2d лігандами і НПЗП, є дулоксетин, мілнаципран, амоксапін, венлафаксин, дес-венлафаксин, сибутрамін, тезофензин і дес-метилсибутрамін. [0039] В певних варіантах здійснення інгібітор зворотного захвату серотоніну і/або норадреналіну, прийнятний для введення в комбінації із A2d лігандами і НПЗП, являє собою селективний інгібітор зворотного захвату серотоніну (а саме, SSRI). В певних варіантах здійснення інгібітор зворотного захвату серотоніну і/або норадреналіну, прийнятний для введення в комбінації із A2d лігандами і НПЗП, являє собою селективний інгібітор зворотного захвату норадреналіну (а саме, NARI). [0040] Хімічний антагоніст - це речовина, при цьому антагоніст зв'язується із лігандом в розчині, так що ефект ліганду втрачається. Фармакокінетичний антагоніст являє собою такий, що ефективно зменшує концентрацію активного ліганду в його місці дії, наприклад, шляхом підвищення швидкості метаболічного розпаду активного ліганду. Антагонізм шляхом блокування рецептору включає два важливі механізми: оборотний конкурентний антагонізм і необоротний, або нерівноважний конкурентний антагонізм. Оборотний конкурентний антагонізм має місце, коли швидкість відщеплення молекул антагоніста є достатньо високою для того, щоб, при додаванні ліганду, ефективно відбувалося перенесення хімічних молекул антагоніста від рецепторів. Звичайно, ліганд не може перемістити зв'язану молекулу антагоніста, або навпаки. Необоротний або нерівноважний конкурентний антагонізм має місце, коли антагоніст відщеплюється дуже повільно, або взагалі не відщеплюється від рецептора, приводячи до того, що не відбувається зміна в розміщенні антагоніста при введенні ліганду. Таким чином, антагонізм є не 13 оборотним. Неконкурентний антагонізм описує ситуацію, де антагоніст блокує в деякій точці на шляху передачі сигналу, що приводить до утворення відповіді лігандом. [0041] Фізіологічний антагонізм являє собою визначення, що використовується в загальних рисах для опису взаємодії двох речовин, чиї різноспрямовані дії в організмі мають напрям до взаємного знищення. Антагоніст може також бути речовиною, що зменшує або ліквідує експресію функціонального рецептора. Зворотній агоніст - це речовина, яка переважно зв'язується з неактивним станом рецептора (на відміну від агоніста, що зв'язується переважно з активним станом рецептора), і тим самим запобігає стимуляції рецептору агоністом. В цілому, in vivo активність зворотних агоністів є подібною до активності антагоністів і для ясності зворотні агоністи будуть визначатися як антагоністи в даній заявці. [0042] Без обмеження даного опису біологічну активність і/або силу речовин, прийнятних в даному винаході, можна виміряти шляхом визначення активності, наприклад, зв'язування речовин in vivo або in vitro, включаючи клітинні екстракти або фракції екстрактів. Сила може також бути визначена з використанням, в якості необмежуючих прикладів, нативних або рекомбінантних рецепторів, що експресуються конститутивно або ті, що є індукованими, і ті, що експресовані в нативні і ненативні види і/або клітинні типи. Біологічна активність речовин, прийнятних для використання у винаході як A2d ліганди, можна виміряти в аналізі радіолігандного зв'язування, наприклад, із викори3 станням [ Н]габапентина і субодиниці α2δ, отриманої від мозкової тканини свині (Gee et al., J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776; патент США 6441156). [0043] A2d ліганди переважно зв'язуються із афінністю близько між 1000 і 0,1 нМ (виміряної як, наприклад, ІС50, ЕС50, Ki, або Kd). Біологічна активність НПЗП може бути виміряною, наприклад, оцінюванням інгібування ЦОГ-1 і ЦОГ-2 ізозимів в клітинах СНО (яєчника китайського хом'яка), стабільно трансфектованих із ЦОГ-1 або ЦОГ-2 людини (Riendeau et al., Br. J. Pharmacol. 121:105, 1997; Elrich et al., Clin. Pharm. Ther. 65: 336, 1999) або інгібування ЦОГ-1 і ЦОГ-2 ізозимів в Sf9 клітинах (дивись патент США 6440963). [0044] Якщо речовина визначена як A2d ліганд або НПЗП, її фармакологічна активність може бути підтверджена, використовуючи одну або більше тваринних модельних систем для нейром'язової дисфункції нижнього сечовипускального шляху, або окремо, або в комбінації із іншими агентами. [0045] Тваринна модель для виміру фармакологічної активності на нижньому сечовипускальному шляху являє собою, без обмеження, викликані об'ємом ритмічні скорочення сечового міхура для виділення сечі у анестезованих щурів. В цьому методі в сечовий міхур вводять катетер через зовнішню уретру із поліетиленовою трубкою, заповненою фізіологічним сольовим розчином. Далі на зовнішню уретру накладають лігатуру і приєднують до пристрою, що записує тиск. Потім сечовий міхур наповнюють сольовим розчином поки не отримують рефлекторних скорочень для виділен 94979 14 ня сечі, після чого вимірюють частоту скорочень для виділення сечі протягом 15 хвилин. Потім внутрішньовенно вводять речовини для аналізу і потім досліджують ефект протягом наступних 60 хвилин. Ця модель була ухвалена використанням різних стандартних зразків (Guarneri et al., Pharmacol. Res. 27:173-187, 1993). [0046] Інші тваринні моделі, прийнятні для оцінювання активності на нижньому сечовивідному шляху, що базуються на цитометричному записі активності сечового міхура у щурів у свідомості, проводили для вимірювання тиску сечового міхура потягом постійної інфузії сечового міхура сольовим розчином або дуже розведеною оцтовою кислотою, Velasco С. et al., J. Urol. 166: 1962-1968, 2001. Ці способи широко використовуються і прийняті дослідниками в даній галузі і передбачають період інфузії близько п'яти годин після введення речовин для аналізу із наступним моніторингом дієздатності сечового міхура і оцінюванням інтервалів між сечовипусканнями і піку тиску сечовипускання. [0047] Також в об'ємі даного винаходу передбачаються так звані "пролікарські засоби" речовин, прийнятних для використання в даному винаході. Таким чином, певні похідні речовин, прийнятних для використання в даному винаході, що можуть самі мати невеликий або не мати фармакологічної активності, можуть при введенні в організм або на організм, перетворюватися в речовини, що мають бажану активність, наприклад, шляхом гідролітичного відщеплення. Такі похідні мають назву "пролікарські засоби." Додаткову інформацію щодо використання пролікарських засобів можна знайти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi і W Stella) і "Bioreversible Carriers in Drag Design", Pergamon Press, 1987 (під ред. Ε Β Roche, Американська Фармацевтична Асоціація). [0048] Пролікарські засоби відповідно до даного винаходу можуть, наприклад, бути утвореними шляхом заміщення відповідних функціональних груп, присутніх в речовинах, прийнятних для використання в даному винаході, певними частинами, відомими для фахівців в даній галузі як "прочастини," як описано, наприклад, в "Design of Prodrugs" H Bundgaard (Elsevier, 1985). [0049] Деякі приклади пролікарських засобів відповідно до винаходу включають ті, де: (і) речовина містить функціональну групу карбонової кислоти (-СООН), її складний ефір, наприклад, заміщення водню на (С1-8)алкіл; (іі) речовина містить функціональну групу спирту (-ОН), її простий ефір, наприклад, заміщення водню на (С1-6)алканоїлоксиметил; і (ііі) речовина містить функціональну групу первинного або вторинного аміна (-NH2 або -NHR, де R = алкіл), її амід, наприклад, заміщення одного або обох воднів на (С1-10)алканоїл. [0050] Додаткові приклади замісних груп відповідно до вищезгаданих прикладів і приклади інших типів пролікарських засобів можна знайти у вищезгаданих посиланнях. [0051] Нарешті, певні речовини, прийнятні для використання в даному винаході, можуть самі дія 15 ти як пролікарські засоби інших речовин, прийнятних для використання в даному винаході. [0052] В іншому варіанті здійснення даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, що містять речовини, які мають однаковий тип активності, енантіомери, діастереомери, N-оксиди, кристалічні форми, гідрати, сольвати або фармацевтично прийнятні солі таких речовин, в суміші із фармацевтично прийнятними розчинниками або носіями, такими як описані тут. [0053] Метаболіт речовини, описаної тут, являє собою похідну речовини, що утворюється тоді, коли речовина метаболізує. Визначення "активний метаболіт" стосується біологічно активної похідної речовини, що утворюється тоді, коли речовина метаболізує. [0054] Визначення "метаболізований" стосується суми процесів, через які певна речовина змінюється в живому організмі. Коротко, всі речовини, присутні в організмі, підлягають дії ферментів всередині організму для того, щоб отримати енергію і/або видалити їх із організму. Специфічні ферменти викликають специфічні структурні зміни речовини. Наприклад, цитохром Р450 каталізує багато окислювальних і відновлювальних реакції, тоді як уродин дифосфат глююкуронілтрансферази каналізують перенесення активованої молекули глюкуронової кислоти до ароматичних спиртів, аліфатичних спиртів, карбонових кислот, амінів і вільних сульфгідрильних груп. Додаткову інформацію щодо метаболізму можна отримати з The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996), стор. 11-17. [0055] Метаболіти речовин, описаних в даному описі, можуть бути визначені або введенням речовин хазяїну і аналізом зразків тканин від хазяїна, або шляхом інкубації речовин із клітинами печінки in vitro і аналізом отриманих речовини. Обидва способи є добре відомими в даній галузі техніки. Фармацевтичні композиції [0056] Винахід забезпечує фармацевтичні композиції, що містять речовину, що є A2d лігандом і/або НПЗП, або енантіомер, діастереомер, Nоксид, кристалічну форму, гідрат, сольват, активний метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль таких речовин. [0057] Фармацевтична композиція може також включати необов'язкові допоміжні речовини, такі як фармацевтично прийнятний носій або розчинник, ароматизатор, підсолоджувач, консервант, фарбник, зв'язувальний агент, суспендуючий агент, диспергуючий агент, барвник, розпушувач, наповнювач, розчинник, змащувальний агент, підсилювач абсорбції, бактерицидний агент і подібне, стабілізатор, пластифікатор, харчова олія або будь-яка комбінація двох або більше із згаданих допоміжних речовин. [0058] Прийнятні фармацевтично прийнятні носії або розчинники включають етанол, воду, гліцерол, гель алое вера, алантоїн, гліцерин, олії вітаміну А і Е, мінеральну олію, сольовий розчин на фосфатному буфері, PPG2 міристил пропіонат, карбонат магнію, фосфат калію, рослинну олію, тваринну олію і солкеталь. 94979 16 [0059] Прийнятні зв'язувальні агенти включають крохмаль, желатин, натуральні цукри, такі як глюкоза, сахароза і лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, натуральні і синтетичні камеді, такі як гуміарабік, трагакант, рослинна камедь, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь і воски. [0060] Прийнятні розпушувачі включають крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль, метилцелюлоза, агар, бентоніт і ксантанова камедь. [0061] Прийнятні змащувальні агенти включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію і хлорид натрію. [0062] Прийнятні суспендуючі агенти включають бентоніт. [0063] Прийнятні диспергуючі і суспендуючі агенти включають синтетичні і натуральні камеді, такі як рослинна камедь, трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, полівінілпіролідон і желатин. [0064] Прийнятні харчові олії включають бавовняну олію, сезамову олію, кокосову олію і арахісову олію. [0065] Приклади додаткових допоміжних речовин включають сорбітол, тальк, стеаринову кислоту і фосфат дикальцію. [0066] В певних варіантах здійснення винахід забезпечує фармацевтичні композиції, що містять A2d ліганд, НПЗП і фармацевтично прийнятний наповнювач, більш переважно, така композиція включає першу кількість названого A2d ліганду і другу кількість названого НПЗП, що забезпечує синергічний ефект в лікуванні нетримання сечі при введенні індивідууму, що потребує такого лікування. Більш переважно, такі композиції включають першу кількість НПЗП, що є меншою, ніж ефективна кількість названого НПЗП для лікування нетримання сечі монотерапією і/або першу кількість A2d ліганду, що є меншою, ніж ефективна кількість A2d ліганду для лікування названого нетримання сечі монотерапією. Найбільш переважно, такі композиції включають першу кількість A2d ліганду, що є меншою, ніж ефективна кількість A2d ліганду для лікування нетримання сечі монотерапією і другу кількість НПЗП, що є меншою, ніж ефективна кількість НПЗП для лікування нетримання сечі монотерапією. [0067] Як використовується в даному описі, "синергічний ефект" стосується суперадитивного ефекту, отриманому, коли агенти вводять в комбінації, порівняно з тим, коли такі агенти вводять індивідуально. Дозовані лікарські форми [0068] Фармацевтична композиція може бути сформульована як дозовані лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсулі, болюси, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини, стерильні парентеральні суспензії, стерильні парентеральні емульсії, еліксири, настойки, дозовані аерозольні або рідкі спреї, краплі, ампули, пристрої для аутоін'єкцій або супозиторії. Дозовані лікарські форми можуть використовуватися для перорального, парентерального, внутрішньоназального, сублінгвального або ректального введення, або 17 для введення шляхом інгаляції або інсуфляції, трансдермальних пластирів, і ліофілізованої композиції. Загалом, будь-яка доставка активних інгредієнтів, що приводить до систематичної доступності таких інгредієнтів, може бути використана. Переважно дозована лікарська форма є пероральною лікарською формою, найбільш переважно твердою пероральною дозою; тому переважними лікарськими формами є таблетки, драже і капсули. Проте, парентеральні препарати також є переважними. [0069] Тверді дозовані лікарські форми можуть виготовлятися шляхом змішування активних агентів за даним винаходом з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими іншими бажаними допоміжними речовинами, як описано вище. Суміш звичайно перемішується доки не отримують гомогенну суміш активних агентів за даним винаходом і носій і будь-які інші бажані допоміжні речовини не будуть сформовані, тобто активні агенти десперговані по всій композиції. В цьому випадку композиція може бути сформульована як сухі або зволожені гранули. [0070] Таблетки або драже можуть бути вкриті або іншим шляхом приготовлені так, щоб сформувати дозовану лікарську форму, що має пролонговану і/або уповільнену дію, такі як дозовані лікарські форми з контрольованим вивільненням і пролонгованим вивільненням. Наприклад, таблетка або драже може включати внутрішній компонент і зовнішній компонент лікарської форми, причому останній присутній у формі шару або оболонки зверху форми. Два компоненти можуть бути розділені ентеральним шаром, що слугує для запобігання розпаданню у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту попасти інтактним до дванадцятиперсної кишки або бути пролонгованим у вивільненні. [0071] Полімери, що біодеградують для контролю вивільнення активних агентів, включають полімолочну кислоту, поліепсилон капролактон, полігідроксимасляну кислоту, поліортоефіри, поліацеталі, полідигідропірани, поліціаноакрилати і поперечно-зшиті або амфіпатичні блоксополімери гідрогелей. [0072] Для рідких лікарських форм активні речовини або їхні фізіологічно прийнятні солі розчиняють, суспендують або емульсифїкують, необов'язково із речовинами, що застосовуються звичайно, такими як розчинники, емульсифікатори або інші допоміжні речовини. Розчинники для активних комбінацій і відповідних фізіологічно прийнятних солей можуть включати воду, фізіологічні сольові розчини або спирти, наприклад, етанол, пропандіол або гліцерол. Крім того, можуть застосовуватися цукрові розчини, такі як розчини глюкози або манітола. Суміш різних розчинників, зазначених вище, може також використовуватися в даному винаході. [0073] Трансдермальна лікарська форма також розглядається в даному винаході. Трансдермальні форми можуть бути дифузною трансдермальною системою (трансдермальний пластир), що використовує або ємність для рідини, або препарат-в-адгезивній матричній системі. Інші транс 94979 18 дермальні лікарські форми включають місцеві гелі, лосьйони, мазі, трансмукозальні системи і пристрої і іонтофоретичні (електрична дифузія) системи доставки. Трансдермальні лікарські форми можуть використовуватися для пролонгованого вивільнення і уповільненого вивільнення активних агентів за даним винаходом. [0074] Фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми за даним винаходом для парентерального введення, і зокрема шляхом ін'єкції, звичайно включають фармацевтично прийнятний носій, як описано вище. Переважним рідким носієм є рослинна олія. Ін'єкція може бути, наприклад, внутрішньовенною, епідуральною, підоболонковою, внутрішньом'язовою, інтралюмінальною, інтратрахеальною або підшкірною. [0075] Активні агенти можуть також вводитися в формі ліпосомних систем доставки, таких як малі одноламелярні везикули, великі одноламелярні везикули і багатоламелярні везикули. Ліпосоми можуть також бути сформовані із багатьох фосфоліпідів, таких як холестерол, стеариламін або фосфатидилхоліни. [0076] Активні агенти за даним винаходом можуть також бути об'єднані із розчинними полімерами, такими як націлені носії лікарських засобів. Такі полімери включають полівінілпіролідон, піранові сополімери, полігідроксипропілметилакриламідофенол, полігідроксиетиласпартамідофенол і поліетиленноксиполілізин, заміщений залишками пальмітоїла. Введення [0077] Фармацевтична композиція або дозовані лікарські форми за даним винаходом можуть бути введені різними шляхами, такими як пероральний і ентеральний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, трансдермальний, трансмукозальний (включаючи ректальний і букальний) та інгаляційним шляхами. Переважно, використовують пероральний або трансдермальний шляхи (тобто, за допомогою твердих або рідких формуляцій або шкірних пластирів, відповідно). Дозовані кількості [0078] Як використовується в даному описі, визначення "ефективна кількість" стосується кількості, що приводить до значного покращення щонайменше одного симптому або параметру специфічного порушення. [0079] Фармацевтична композиція або дозована лікарська форма за даним винаходом може бути введена відповідно до дози і режиму введення, визначеного шляхом звичайного аналізу в світлі інструкцій, наведених вище, для того, щоб отримати оптимальну активність при мінімізації токсичності або побічних ефектів для певного пацієнта. Проте, таке настроювання терапевтичного режиму є звичайною технікою в світлі інструкцій, наведених в даному описі. [0080] Дозування активних агентів за даним винаходом може варіюватися відповідно до багатьох факторів, таких як вищезгадані хворобливі стани, індивідуальний стан, вага, стать і вік, і спосіб введення. Ефективна кількість для лікування порушення може легко бути визначена емпіричними способами, відомими для фахівця в даній галу 19 зі, наприклад, шляхом формування шаблону доз і частоти введення і порівняння груп експериментальних одиниць або суб'єктів в кожній точці шаблону. Точна кількість для введення пацієнту буде залежати від стану і тяжкості порушення і фізичного стану пацієнту. Значне покращення будь-якого симптому або параметру може бути визначено фахівцем в даній галузі або зазначено пацієнтом лікарю. Необхідно розуміти, що будь-яке клінічно або статистично значуще ослаблення або покращення будь-якого симптому або параметру порушень нижніх сечовивідних шляхів знаходитися в об'ємі даного винаходу. Клінічно значуще ослаблення або покращення відчутне для пацієнта і/або для лікаря. [0081] Наприклад, окремий пацієнт може страждати від декількох симптомів дизурія одночасно, таких як, наприклад, невідкладність і надмірна частота сечовипускання або їх обох, і вони можуть бути зменшені із застосуванням способу за даним винаходом. У випадку нетримання сечі будь-яке зменшення у частоті або об'ємі небажаного сечовипускання розглядається як позитивний ефект даного способу лікування. [0082] В композиціях за даним винаходом A2d ліганд і НПЗП разом забезпечують терапевтично ефективну кількість активної комбінації агентів. Кожний агент, що являє собою терапевтично ефективну кількість активної комбінації агентів, може бути присутнім в терапевтично ефективній кількості або в субоптимальній кількості (а саме, в кількості, що є нижчою за терапевтичну кількість, наприклад, при використанні в монотерапії). Терапевтично ефективна кількість активної комбінації A2d ліганду і НПЗП, наприклад і без обмеження, може включати кожний із A2d ліганду і НПЗП в терапевтично ефективних кількостях, або один або обидва з них можуть бути в субоптимальній кількості. Оптимальна терапевтично ефективна кількість активної комбінації агентів повинна бути визначена експериментально, беручи до уваги точний спосіб введення, яким вводять лікарський засіб, призначення, на яке спрямовано введення, суб'єкт, якому призначено введення (наприклад, вага тіла, стан здоров'я, вік, стать, чутливість до певного терапевтичного агента і т. д.), і переваги і досвід лікаря або ветеринара, що лікує. Як описано в даному описі, так як спостерігається синергічний ефект комбінованого лікування з A2d і НПЗП, один або обидва з них будуть ефективними в комбінації в кількості нижчій, ніж та, що відповідає ефективній кількості в якості монотерапії. [0083] Комбінації лікарських засобів, наприклад, A2d лігандів і НПЗП, є не тільки високо ефективними у відношенні низьких доз, але також мають низьку токсичність і приводять до невеликої кількості побічних ефектів. Кількість активного агента для введення може звичайно знаходитися в діапазоні між близько 0,01 і близько 50 мг/кг/день, переважно між близько 0,1 і близько 25 мг/кг/день і більш переважно між 0,2 і близько 12 мг/кг/день. Загальна кількість активного агенту, що вводять щоденно, може звичайно знаходитися в діапазоні між близько 0,75 і близько 3750 мг, переважно між 94979 20 близько 7,5 і близько 1875 мг, і більш переважно між близько 15 і близько 900 мг. Буде зрозуміло, що не потрібно, щоб фармацевтичні формуляції за даним винаходом обов'язково містили повну кількість агента, що є ефективною для лікування порушення, тому ефективні кількості можуть бути досягнуті шляхом введення багатьох доз таких фармацевтичних формуляцій. [0084] В переважному варіанті здійснення за даним винаходом речовини формулюють в капсули або таблетки, що переважно містять 50 - 200 мг речовин за винаходом, і переважно вводяться пацієнту в загальній щоденній дозі від 50 до 400 мг, переважно 150 - 250 мг і найбільш переважно близько 200 мг, для полегшення порушень нижніх сечовивідних шляхів при лікуванні A2d лігандом і НПЗП. [0085] Фармацевтична композиція для парентерального введення містить від близько 0,01% до близько 100% за вагою активних агентів за даним винаходом, базуючись на 100% вазі загальної фармацевтичної композиції. [0086] В цілому, трансдермальні лікарські форми містять від близько 0,01% до близько 100% за вагою активних агентів проти 100% загальної ваги лікарської форми. Комбінована терапія [0087] Як використовується в даному описі, визначення "комбінація", що використовується в поєднанні із визначеннями "терапія", "лікування" або "введення", стосується терапії, лікування або введення першої кількості A2d ліганду і другої кількості НПЗП, де перша і друга кількості разом включають терапевтично ефективну кількість для лікування щонайменше одного симптому порушення нижніх сечовивідних шляхів у суб'єкта, що потребує такого лікування. Визначення "комбінація" включає введення першої і другої кількостей речовин по суті одночасним способом, а саме в окремій фармацевтичній композиції, наприклад, капсулі або таблетці, що має фіксоване співвідношення першої і другої кількостей, або в багатьох окремих капсулах або таблетках для кожної. Визначення "комбінація" також включає введення першої і другої кількостей речовини послідовним способом, в будь-якому порядку. Якщо комбіноване лікування включає послідовне введення першої кількості, наприклад, A2d ліганду і другої кількості НПЗП, то речовини вводять достатньо близько за часом для отримання бажаного терапевтичного ефекту. Наприклад, період часу між кожним введенням, що може привести до бажаного терапевтичного ефекту, може бути в діапазоні від хвилин до годин і може визначатися, беручи до уваги властивості кожної речовини, такі як сила, розчинність, біодоступність, час напівжиття в плазмі і кінетичний профіль. Наприклад, A2d ліганд і НПЗП можуть бути введені в будь-якому порядку протягом близько 16 годин один за одним, протягом близько 8 годин один за одним, протягом близько 4 годин один за одним, протягом близько 1 годин один за одним, протягом близько 30 хвилин один за одним або протягом близько 10 хвилин один за одним. 21 [0088] Для комбінованої терапії із A2d лігандом і НПЗП, співвідношення денної дози Α2d:HΠ3Π складає переважно в діапазоні, без обмеження, близько 1:1 до близько 200:1 вага/вага (тобто, співвідношення за вагою). Переважні співвідношення Α2d:ΗΠ3Π, що вводять в комбінованому лікуванні, складають близько 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 5:1, 2:1 і 1:1. Більш переважним співвідношенням Α2d:ΗΠ3Π, що вводять в комбінованому лікуванні, є 30:1, і більш переважним співвідношенням А2d:НПЗП, що вводять в комбінованому лікуванні, є 10:1. [0089] В певних варіантах здійснення денні дози A2d ліганду і НПЗП, що вводять в комбінації для лікування порушень сечовивідних шляхів, наприклад, нетримання сечі, складають 10-20 мг A2d ліганду і 5-10 мг НПЗП; 20-50 мг A2d ліганду і 5-10 мг НПЗП; 50-100 мг A2d ліганду і 5-10 мг НПЗП; 100-300 мг A2d ліганду і 5-10 мг НПЗП; 300-600 мг A2d ліганду і 5-10 мг НПЗП; 600-900 мг A2d ліганду і 5-10 мг НПЗП; 900-1200 мг A2d ліганду і 5-10 мг НПЗП; 1200-1500 мг A2d ліганду і 5-10 мг НПЗП; 1500-1800 мг A2d ліганду і 5-10 мг НПЗП; і 18002100 мг A2d ліганду і 5-10 мг НПЗП. [0090] В певних варіантах здійснення денні дози A2d ліганду і НПЗП, що вводять в комбінації для лікування порушень сечовивідних шляхів, наприклад, нетримання сечі, складають 10-20 мг A2d ліганду і 10-20 мг НПЗП; 20-50 мг A2d ліганду і 2050 мг НПЗП; 50-100 мг A2d ліганду і 25-50 мг НПЗП; 100-300 мг A2d ліганду і 25-50 мг НПЗП; 300-600 мг A2d ліганду і 25-50 мг НПЗП; 600-900 мг A2d ліганду і 25-50 мг НПЗП; 900-1200 мг A2d ліганду і 25-50 мг НПЗП; 1200-1500 мг A2d ліганду і 25-50 мг НПЗП; 1500-1800 мг A2d ліганду і 25-50 мг НПЗП; 1800-2100 мг A2d ліганду і 25-50 мг НПЗП; і 2100-2400 мг A2d ліганду і 25-50 мг НПЗП. [0091] В певних варіантах здійснення денні дози A2d ліганду і НПЗП, що вводять в комбінації для лікування порушень сечовивідних шляхів, наприклад, нетримання сечі, складають 50-100 мг A2d ліганду і 50-100 мг НПЗП; 100-300 мг A2d ліганду і 50-100 мг НПЗП; 300-600 мг A2d ліганду і 50-100 мг НПЗП; 600-900 мг A2d ліганду і 50-100 мг НПЗП; 900-1200 мг A2d ліганду і 50-100 мг НПЗП; 12001500 мг A2d ліганду і 50-100 мг НПЗП; 1500-1800 мг A2d ліганду і 50-100 мг НПЗП; 1800-2100 мг A2d ліганду і 50-100 мг НПЗП; і 2100-2400 мг A2d ліганду і 50-100 мг НПЗП. [0092] В певних варіантах здійснення денні дози A2d ліганду і НПЗП, що вводять в комбінації для лікування порушень сечовивідних шляхів, наприклад, нетримання сечі, складають 100-300 мг A2d ліганду і 100-300 мг НПЗП; 300-600 мг A2d ліганду і 100-500 мг НПЗП і 600-900 мг A2d ліганду і 100500 мг НПЗП; 900-1200 мг A2d ліганду і 100-500 мг НПЗП; 1200-1500 мг A2d ліганду і 100-500 мг НПЗП; 1500-1800 мг A2d ліганду і 100-500 мг НПЗП; 1800-2100 мг A2d ліганду і 100-500 мг НПЗП; і 2100-2400 мг A2d ліганду і 100-500 мг НПЗП. [0093] В певних варіантах здійснення денні дози A2d ліганду і НПЗП, що вводять в комбінації для лікування порушень сечовивідних шляхів, наприклад, нетримання сечі, складають 300-600 мг A2d 94979 22 ліганду і 300-600 мг НПЗП; 600-900 мг A2d ліганду і 500-1000 мг НПЗП; 900-1200 мг A2d ліганду і 5001000 мг НПЗП; 1200-1500 мг A2d ліганду і 5001000 мг НПЗП; 1500-1800 мг A2d ліганду і 5001000 мг НПЗП; 1800-2100 мг A2d ліганду і 5001000 мг НПЗП; і 2100-2400 мг A2d ліганду і 5001000 мг НПЗП. [0094] В переважних варіантах здійснення комбінація щонайменше одного A2d і щонайменше одного НПЗП, що вводять для лікування порушень сечовивідних шляхів, наприклад, нетримання сечі, включає габапентин і НПЗП, що вводять однією із наступних комбінацій денних доз. Більш того, переважною є комбінація габапентина і НПЗП, вибраного з наступних: диклофенак, флурбіпрофен, напроксен, німесулід, целекоксиб, суліндак і дифлунісал, що вводять однією із наступних комбінацій денних доз. Більш того, переважною є комбінація габапентина і НПЗП, вибраного із напроксена, флурбіпрофена, німесуліда і дифлунісала. [0095] Фармацевтична композиція або дозована лікарська форма може бути введена в денній дозі для одноразового введення, або загальна денна доза може бути введена в поділених дозах. Крім того, може стати необхідним одночасне або послідовне введення іншої речовини для лікування порушення. Порядок введення буде залежати від багатьох факторів, включаючи вік, вагу, стать і медичний стан пацієнта; тяжкості та етіології порушень, що необхідно вилікувати, шляху введення, ниркової і печінкової функції пацієнта, історії лікування пацієнта і чутливості пацієнта. Визначення порядку введення може бути чітко настроєним і таке чітке настроювання є звичайною технікою в світлі інструкцій, наведених в даному описі. Скомпоновані набори [0096] В іншому варіанті здійснення забезпечується скомпонований набір, що містить одну або більше фармацевтичних формуляцій для введення, а саме, одну або більше фармацевтичних формуляцій, що містить A2d ліганд і НПЗП для введення в комбінації для лікування порушення нижніх сечовивідних шляхів, ємність, переважно герметичну, для розміщення однієї або більше формуляцій протягом зберігання і перед використанням, та інструкції для проведення введення препарату способом, ефективним для лікування порушення нижніх сечовивідних шляхів у пацієнта. Інструкції будуть типово написаними інструкціями всередині упаковки і/або на етикетці. В залежності від типу формуляції і передбаченого способу введення, набір може також включати пристрій для введення формуляції. Формуляція може бути будь-якою прийнятною формуляцією, як описано вище. Наприклад, формуляція може бути пероральною лікарською формою, що містить дозу для одноразового введення вибраних активних агентів. Набір може містити множинні формуляції різних доз однакового агенту. Набір може також містити множинні формуляції різних активних агентів. Якщо присутня більше ніж одна формуляція, наприклад, для того, щоб забезпечити повторне дозування, такі формуляції можуть бути однакові або 23 можуть бути різними в сенсі дози, хімічного складу і/або фізичної форми. [0097] Якщо контекст не визначає іншого, співвідношення речовин, наведені в даному описі, стосуються відносних кількостей на основі ваги (вага/вага). [0098] Всі патенти, патентні заявки і літературні посилання, приведені в описі, включені в даний опис посиланням в їхній повноті. У випадку суперечностей даний опис, включаючи визначення, буде мати пріоритетне значення. Короткий опис фігур [0099] Фіг. 1А показує зміну ємності сечового міхура після лікування наповнювачем (круг), габапентином (не зафарбований квадрат), диклофенаком (зафарбований квадрат), флурбіпрофеном (зірочка) і німесулідом (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0100] Фіг. 1В показує зміну ємності сечового міхура після лікування наповнювачем (круг), прегабаліном (не зафарбований квадрат), напроксеном (трикутник) і суліндаком (зірочка). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0101] Фіг. 2 показує зміну ємності сечового міхура після лікування напроксеном (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією напроксентабапентин (1:3 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) і теоретичну адитивну криву, обчислену від даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0102] Фіг. 3 показує зміну ємності сечового міхура після лікування напроксеном (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією напроксен:габапентин (1:10 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) і теоретичну адитивну криву, обчислену на основі даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0103] Фіг. 4 показує зміну ємності сечового міхура після лікування напроксеном (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією напроксен:габапентин (1:30 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) і теоретичну адитивну криву, обчислену від даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0104] Фіг. 5 показує зміну ємності сечового міхура після лікування напроксеном (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією напроксен:габапентин (1:60 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) і теоретичну адитивну криву, обчислену на основі даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0105] Фіг. 6 показує зміну ємності сечового міхура після лікування напроксеном (круг), габапен 94979 24 тином (квадрат) або комбінацією напроксен:габапентин (1:100 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) і теоретичну адитивну криву, обчислену на основі даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0106] Фіг. 7 показує зміну ємності сечового міхура після лікування флурбіпрофеном (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією флурбіпрофен:габапентин (1:100 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) і теоретичну адитивну криву, обчислену на основі даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0107] Фіг. 8 показує зміну ємності сечового міхура після лікування німесулідом (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією німесулід:габапентин (1:3 фіксоване співвідношення доз) (зірочка). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0108] Фіг. 9 показує зміну ємності сечового міхура після лікування німесулідом (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією німесулід:габапентин (1:10 фіксоване співвідношення доз) (зірочка). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0109] Фіг. 10 показує зміну ємності сечового міхура після лікування диклофенаком (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією диклофенак:габапентин (1:10 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) і теоретичну адитивну криву, обчислену на основі даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0110] Фіг. 11 показує зміну ємності сечового міхура після лікування флурбіпрофеном (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією флурбіпрофен:габапентин (1:10 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) і теоретичну адитивну криву, обчислену на основі даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0111] Фіг. 12 показує зміну ємності сечового міхура після лікування суліндаком (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією суліндак:габапентин (1:10 фіксоване співвідношення доз) (зірочка). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0112] Фіг. 13 показує зміну ємності сечового міхура після лікування флурбіпрофеном (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією флурбіпрофен:габапентин (1:26 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) і теоретичну адитивну криву, обчислену на основі даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). 25 [0113] Фіг. 14 показує зміну ємності сечового міхура після лікування флурбіпрофеном (круг), габапентином (квадрат) або комбінацією флурбіпрофен:габапентин (1:80 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) ітеоретичну адитивну криву, обчислену на основі даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). [0114] Фіг. 15 показує зміну ємності сечового міхура після лікування флурбіпрофеном (круг), прегабаліном (квадрат) або комбінацією флурбіпрофен:прегабалін (1:10 фіксоване співвідношення доз) (зірочка) і теоретичну адитивну криву, обчислену на основі даних, залежних від окремої дози (трикутник). Результати виражені як % об'ємної ємності сечового міхура проти базальних значень (інфузія сечового міхура сольовим розчином). Приклади Приклад 1. Цитометрія у анестезованих щурів із інфузією сечового міхура оцтовою кислотою [0115] Приготування тварин. Щурів-самиць (вагою тіла 225-250 г) анестезували уретаном (1,25 г/кг підшкірно) і вводили катетер (РЕ-50, 0,58 мм I.D. × 0,96 мм O.D.) в яремну вену для внутрішньовенного введення препарату. Проводили розтин черевної стінки нижче середньої лінії і вводили другий РЕ-50 катетер в склепіння сечового міхура для наповнення сечового міхура і визначення тиску, і розтин зашивали. [0116] Групи щурів лікували тільки НПЗП (n = 6-8) і тільки габапентином або прегабаліном (n = 68) з наступним записом в протоколи відповіді на кумулятивної дози. Різні комбінації співвідношення доз НПЗП і габапентина або прегабаліна (n = 6-8) аналізували як окреме, некумулятивне введення. [0117] Приготування препарату та об'єм введення. Габапентин, напроксен (натрієва сіль), і диклофенак (натрієва сіль) розчиняли в дистильованій воді. Німесулід, флурбіпрофен і суліндак розчиняли в дистильованій воді, що містить диметилформамід (25% об'єм/ об'єм) і Tween 80 (8% об'єм / об'єм). Дози вводили шляхом ін'єкції в об'ємі 1 мл на кг ваги тіла. Схема експерименту: [0118] а) Сольовий розчин тривало вливали при швидкості 0,055 мл/хв за допомогою перистальтичного насосу через катетер для наповнення сечового міхура протягом 60 хвилини для отримання базального рівня активності сечового міхура. Потім інфузійний насос зупиняли і спорожнювали сечовий міхур від залишку рідини капілярно через інфузійний катетер. Після цієї процедури проводили цистометрограму окремого наповнення для визначення двох уродинамічних параметрів: об'ємна ємність сечового міхура (ОЄСМ) і тиск сечовипускання (ТС) (ОЄСМ і ТС БАЗАЛЬНІ ЗНАЧЕННЯ). [0119] b) Після цього 0,25% розчину оцтової кислоти в сольовому розчині влили в сечовий міхур при тій самій швидкості потоку для того, щоб викликати збудження сечового міхура. Через 30 хвилини інфузії оцтовою кислотою зробили 3 ін'єкції наповнювача із 20 хвилинними інтервалами. 94979 26 Потім зупинили інфузійний насос, спорожнили сечовий міхур і записали цистометрограму окремого наповнення, як записували раніше (ОЄСМ і ТС ЗНАЧЕННЯ ПІСЛЯ ЗБУДЖЕННЯ). [0120] с) Послідовно окрему дозу габапентина, прегабаліна або НПЗП ввели внутрішньовенно і через 20 хвилин зупинили інфузійний насос, спорожнили сечовий міхур і записали цистометрограму окремого наповнення, як отримували раніше (ОЄСМ і ТС ЗНАЧЕННЯ ПІСЛЯ ЛІКУВАННЯ). Цю процедуру повторювали тричі для реєстрації протоколу відповіді на кумулятивні дози. [0121] Для комбінації габапентин + НПЗП і прегабалін + НПЗП проводили тільки одне окреме внутрішньовення введення на тварину при однакових умовах. Аналіз даних [0122] ОЄСМ визначають як об'єм (мл) рідини (сольового розчину або розведеної оцтової кислоти), що вливають в сечовий міхур, необхідний для викликання скорочення детрузора з наступним сечовипусканням. ТС визначають як максимальний внутрішньо судинний тиск (мм рт. ст), що визначається скороченням детрузора під час сечовипускання. [0123] Використовували тільки щурів, що показали зменшення ємності сечового міхура між 50% і 90% після інфузії оцтовою кислотою. [0124] Зміни в ємності сечового міхура для кожної тварини виражали як "% об'ємної ємності сечового міхура проти базальної (інфузія сольовим розчином)" і підвищення цього індексу слугувало в якості міри ефективності (відновлення від збудження до базального значення). Дані експериментів, в яких кожний препарат вводили окремо, використовували для обчислення теоретичних кривих адитивних ефектів для кожної комбінації із фіксованим співвідношенням. Обчислені адитивні криві потім порівнювали із експериментальною кривою комбінації за допомогою 2-Way ANOVA для того, щоб проаналізувати синергічний або адитивний ефект шляхом порівняння ефективної дози, наприклад, ED60, для відновлення ємності сечового міхура до базального значення, для двох кривих, як описано в R. Tallarida, "Drug synergism and dose-effect data analysis," 57-87 (2000) Chapman & Hall/CRC Press, Boca Raton FL. Результати [0125] Результати представлені в Таблицях 116 і на Фігурах 1А-15. Інфузія сечового міхура оцтовою кислотою приводила до значного зменшення ОЄСМ (об'ємної ємності сечового міхура). Більшість проаналізованих комбінацій проявляли синергічну (а саме, суперадитивну) активність у підвищенні об'ємної ємності сечового міхура в цій тваринній моделі гіперактивного сечового міхура. [0126] Базальні значення ТС (протягом інфузії сольовим розчином) отримані в нормальному діапазоні, (20-40 мм рт.ст.) і є варіативними. Iнфузія оцтовою кислотою загалом приводила до підвищення ТС, що відновлювався до базальних значень після лікування габапентином, прегабаліном або протизапальними засобами (дані не показані). 27 94979 28 Таблиця 1 % об'ємної ємності сечового міхура (проти базальної) ± СП. (стандартна похибка) Речовина 0,1 Диклофенак Флурбіпрофен Напроксен Німесулід Суліндак Габапентин Прегабалін 43±11 1 ше введення 32±2 Наповнювач Доза (мг/кг) в/в (внутрішньовенно) 1,0 3 10 30 63±13 82±15 49±9 62±10 73±12 36±8 41±7 48±11 60±12 36±12 37±7 47±15 39±11 34±8 38±4 54±8 27±4 31±б 35±6 е е 2 введення 3 введення 31±3 36±4 0,3 41±10 42±6 29±8 38±10 27±5 60 100 300 51±15 55±9 52±8 82±12 Окремі препарати вводили кумулятивним шляхом. Таблиця 2 % об'ємної ємності сечового міхура (проти базальної) ± СП. Речовина 1 ше Наповнювач введення 32±2 0,1 Напроксен Габапентин е 2 введення 31±3 0,3 29±8 Доза (мг/кг) в/в е 3 введення 36±4 1,0 3 10 36±8 41±7 48±11 3+10 Напроксен: Габапентин Комбінація (1:3) зо 60±12 27±4 60 100 51±15 55±9 300 82±12 10+30 47±6 Адитивний ефект 72±6 Припущення синергізму Окремі препарати вводили кумулятивним шляхом. Комбіновані дози були окремими введеннями. Таблиця 3 % об'ємної ємності сечового міхура (проти базальної) ± СП. Речовини 1 ше Наповнювач Напроксен Габапентин е введення 2 введення 32±2 31±3 0,1 0,3 29±8 Доза (мг/кг) в/в е 3 введення 36±4 1,0 3 10 36±8 41±7 48±11 1+10 83±16 124±21 60 100 300 51±15 55±9 82±12 10+100 51±1 Напроксен: Габапентин Комбінація (1:10) 3+30 30 60±12 27±4 Синергізм (р