Тверда лікарська форма гатофлоксацину мультифазної структури для орального застосування і спосіб її одержання

1 Тверда лікарська форма мультифазної структури для орального застосування, яка містить гатифлоксацин або його фармацевтично прийнятні солі або гідрати і ДОПОМІЖНІ речовини з групи, що включає наповнювачі, зв'язуючі, лубриканти, дезштеграційні добавки і їх суміші, яка відрізняється тим, що внутрішня фаза містить активний інгредієнт гатифлоксацин або його фармацевтично прийнятні солі або гідрати разом з допоміжними речовинами з групи, що включає зв'язуючі, наповнювачі, дезштеграційні добавки і їх суміші, а зовнішня фаза містить щонайменше одну дезштеграційну добавку і додаткові ДОПОМІЖНІ речовини з групи, що включає щонайменше один лубрикант, можливо, наповнювачі і/або, можливо, зв'язуючі 2 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що вміст гатифлоксацину або його фармацевтично прийнятних солей або гідратів складає від 20 % ваг до 80 % ваг від загальної ваги твердої оральноі лікарської форми 3 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що вміст гатифлоксацину або його фармацевтично прийнятних солей або гідратів переважно складає від 50 % ваг до 80 % ваг від загальної ваги твердої оральної лікарської форми 4 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що вміст зовнішньої фази складає щонайменше З % ваг від загальної ваги твердої оральної лікарської форми 5 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що вона містить наповнювачі з групи, що включає лактозу, крохмаль, пдроортофосфат кальцію, мік рокристалічну целюлозу, манітол, декстрозу або їх суміші 6 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що вона містить зв'язуючі з групи, що включає гід роксипропіл метил целюлози, полівшілпіролідони, пдроксипропілцелюлози, крохмальний гель і їх суміші 7 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що вона містить дезштеграційні добавки з групи, що включає пдроксипропілцелюлози з низьким ступенем заміщення, кросповідони, кроскармелози, крохмаль, пектини, альгінати, поверхневоактивні речовини або їх суміші 8 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що вона містить лубриканти з групи, що включає стеарат магнію, стеаринову кислоту, стеарат кальцію, жирні спирти і їх суміші 9 Спосіб одержання твердої лікарської форми мультифазної структури для орального застосування, яка містить гатифлоксацин або його фармацевтично прийнятні солі або гідрати як активний інгредієнт і ДОПОМІЖНІ речовини з групи, що включає зв'язуючі, лубриканти, наповнювачі, дезінтеграційні добавки і їх суміші, який відрізняється тим, що внутрішню фазу, що містить гатифлоксацин, його фармацевтично прийнятні солі або гідрати і ДОПОМІЖНІ речовини з групи, яка включає наповнювачі, зв'язуючі, дезштеграційні добавки і їх суміші, перетворюють в гранули протягом від 0,5 до 20 хвилин в присутності 20-80 % ваг гранулюючої рідини від загальної ваги використовуваних компонентів внутрішньої фази, гранули висушують і просівають, отриману внутрішню фазу змішують з щонайменше однією дезштеграційною добавкою і додатковими допоміжними речовинами з групи, що включає щонайменше один лубрикант, можливо, зв'язуючі і/або, можливо, наповнювачі, для одержання зовнішньої фази, і перетворюють в тверду лікарську форму 10 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що внутрішню фазу твердої лікарської форми переважно отримують протягом 0,5-10 хвилин в присутності 20-70 % ваг гранулюючої рідини від загальної ваги використовуваних компонентів внутрішньої фази О (О со о (О З 60364 4 11 Спосіб за п 9 або 10, який відрізняється тим, ності 20-60 % ваг гранулюючої рідини від загальщо внутрішню фазу твердої лікарської форми пеноі ваги використовуваних компонентів реважно отримують протягом 1-7 хвилин в присутвнутрішньої фази Винахід відноситься до оральних лікарських форм з часом дезінтеграції і вивільнення активного інгредієнта гатифлоксацину (1-циклопропіл-6фтор-1,4-дипдро-8-метокси-7-(3-метилпіперазин-1мул)-4-оксохшолш-3-карбоновоі кислоти), що відтворюється, або його фармацевтично прийнятних солей або гідратів, а також до способу їх отримання Препарати у вигляді твердих одиничних лікарських форм, наприклад, таблеток, отримують шляхом пресування Таблетки являють собою найбільш поширені і найбільш важливі тверді лікарські форми в медичній практиці Прикладами можуть служити ПІД'ЯЗИКОВІ таблетки, ковтальні таблетки, таблетки для букального застосування, шипучі таблетки, очні таблетки, ШВИДКОДІЮЧІ таблетки або таблетки з оболонкою, їх отримують пресуванням з тонкоподрібнених кристалічних, порошкоподібних або гранульованих ЛІКІВ, ЯК правило, з додаванням допоміжних речовин ФІЗИЧНІ І ХІМІЧНІ властивості окремих активних інгредієнтів грають вирішальну роль для процесу приготування таблеток Серед них можуть бути згадані ЩІЛЬНІСТЬ, ВОЛОГОВМІСТ, кристалічна форма, структура поверхні, розмір часток, розчинність, текучість, гігроскопічність і рівень якості даного активного інгредієнта Зокрема, вологовміст, розмір часток, кристалічна форма і розчинність існуючих активних інгредієнтів великою мірою впливають на процес приготування таблеток високої фармацевтичної якості (D Chuha, M Deleuil, Powder Technology and Pharmaceutical Process, 1994) Таблетки отримують шляхом пресування порошків або гранул Під гранулюванням мають на увазі перетворення дрібних часток порошку в більш великі агломерати Таблетки, отримані з гранул, часто мають більш високу механічну МІЦНІСТЬ, НІЖ таблетки, отримані пресуванням порошку Це зумовлене нерівномірною і грубою поверхнею гранул, вони мають великі контактні поверхні, що спричиняє збільшення сил зчеплення У разі вологого гранулювання гранули отримують з початкових часток при використанні рідини Рідина, яка може бути вибрана з групи, що включає воду, спирти, а також полярні або неполярні вуглеводневі сполуки, звичайно також містить так звані зв'язуючи, наприклад, полівшілпіролідон, пептизований крохмаль або пдроксипропілцелюлозу Якщо таблетки складаються з гранул, то для цього типу препаратів існує ВІДМІННІСТЬ МІЖ внутрішньою фазою і щонайменше однією зовнішньою фазою Внутрішня фаза включає головним чином активний інгредієнт і ІНШІ, ДОПОМІЖНІ речовини Цю частину гранулюють вологим або сухим способом і називають внутрішньою фазою кінцевої відпресо ваної таблетки У способі вологого гранулювання до суміші речовин додають певну КІЛЬКІСТЬ рідини і всю масу гранулюють Інгредієнти так званої зовнішньої фази являють собою ДОПОМІЖНІ речовини, дезштеграційні добавки, лубриканти і/або наповнювачі Обидві фази змішують і потім пресують в тверду лікарську форму Час дезінтеграції таблеток і ВІДПОВІДНОГО вивільнення активного інгредієнта є важливим показником бюакумулювання в ТІЛІ ЛЮДИНИ Дезинтеграція таблеток є тестовою методикою для складання висновку про конкретну лікарську форму Для визначення дезінтеграції таблетки и вміщують в апарат, основна частина якого звичайно складається з жорсткої рами з перфорованим дном, що містить, наприклад, 6 циліндричних скляних пробірок певного розміру Кожна пробірка може бути забезпечена диском з прозорої пластмаси або подібних матеріалів, який містить спеціальні отвори і V-подібні вирізи Пробірки утримуються у вертикальному положенні нижньою і верхньою пластинами, які можуть бути виконані з пластмаси Знизу є дротяна сітка з неіржавіючої сталі з розміром комірки 2 мм Апарат рівномірно переміщується вгору і вниз 28-30 разів у хвилину за допомогою мотора Апарат підвішений в посудині, що містить відповідну рідину КІЛЬКІСТЬ рідини, що знаходиться в посудині, повинна бути такою, щоб дротяна сітка залишалася зануреною в рідину в самої високій точці переміщення і знаходилася вище за дно посудини в самої низькій точці переміщення, а шийки пробірок залишалися над поверхнею рідини Рідина повинна підтримуватися при температурі 36-38°С Тест вважається успішним, якщо дезинтеграція відбувається після закінчення певного проміжку часу (European Pharmacopoeia, Ph Eur) Приклади ВІДПОВІДНО для використання рідкого середовища включають воду або штучний дигестійний сік при даній температурі (European Pharmacopoeia, Ph Eur) Дослідження по вивільненню активного інгредієнта використовують для визначення швидкості розчинення активних інгредієнтів з твердих оральних лікарських форм, таких як таблетки або капсули, оскільки тільки розчинені ліки зможуть бути абсорбовані в шлунково-кишковому тракті Ці дослідження проводять в умовах in vitro, наприклад, у воді, у штучному дигестійному соку з рН, наприклад, 1,2 або у штучному дигестійному соку з рН, наприклад, 6,8, при температурі 37°С, протягом певного періоду часу (European Pharmacopoeia, Ph Eur) Для цього використовують апарати з лопатевої мішалкою або обертальним кошиком Обидва ці апарати складаються з посудини, мішалки і термостатуємої бані Посудина закрита фланцевою кришкою для запобігання випаровуванню 60364 тестової рідини Є отвір для відбору проб, так що час від часу може бути визначена концентрація ЛІКІВ Препарати твердих лікарських форм з активним інгредієнтом гатифлоксацином або його фармацевтичне прийнятними солями або гідратами вже були описані в ЕР-В 0 230 295 Було виявлено, що важко гарантувати відтворюванність періодів дезінтеграції і вивільнення активного інгредієнта з відомих таблетованих препаратів (пор Табл 1, Приклади 1-4) періоди дезінтеграції цих твердих препаратів варіюються в діапазоні від 3 хвилин до 600 хвилин Задача даного винаходу складається в створенні твердих лікарських форм, що мають періоди дезінтеграції і вивільнення активного інгредієнта, що відтворюються і що містять як активний інгредієнт гатифлоксацин або його фармацевтично прийнятні солі або гідрати, разом з допоміжними речовинами, а також способу їх отримання Було виявлено, що вимогам, пред'явленим до лікарських форм, що відтворюються, з періодом дезінтеграції і вивільнення активного інгредієнта, , які містять гатифлоксацин (1-циклопропіл-6-фтор1,4-дипдро-8-метокси-7-(3-метилпіперазин-1-мул)4-оксохінолш-З-карбонову кислоту) або його фармацевтично прийнятні солі або гідрати як активний інгредієнт, задовольняють тверді лікарські форми по винаходу, які отримані шляхом гранулювання і мають внутрішню фазу і щонайменше одну зовнішню фазу ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО, винахід пропонує тверду лікарську форму мультифазної структури для орального застосування, яка складається з внутрішньої фази, що включає активний інгредієнт гатифлоксацин (1-циклопрогал-6-фтор-1,4-дипдро-8метокси-7-(3-метилпіперазин-1-мул)-4-оксохшолш3-карбонову кислоту) або його фармацевтичне прийнятні солі або гідрати і ДОПОМІЖНІ речовини з групи, що включає наповнювачі, зв'язуючи, дезінтеграциійні добавки і їх суміші, і щонайменше одну зовнішню фазу, що містить абсолют з щонайменше однієї дезштеграційної добавки і додаткових допоміжних речовин з групи, що включає щонайменше один лубрикант, можливо, наповнювачі і/або, можливо, зв'язуючі Прикладами твердих лікарських форм можуть служити ПІЛЮЛІ, капсули, таблетки або таблетки з покриттям Переважною твердою лікарською формою є таблетки Гранули, отримані з активного інгредієнта гатифлоксацину або його фармацевтичне прийнятних солей або гідратів і допоміжних речовин, утворюють внутрішню фазу Фармацевтичні ДОПОМІЖНІ речовини, що використовуються для внутрішньої фази, вибирають з групи, що включає наповнювачі, зв'язуючі, дезштеграційні добавки і їх суміші Не ВІДОМІ тверді препарати активного інгредієнта гатифлоксацину або його фармацевтичне прийнятних солей або гідратів, повна дезинтеграція яких відбувається за період 6-30 хвилин при одночасному вивільненні більше за 80% активного інгредієнта за цей період Вміст гатифлоксацину або його фармацевтичне прийнятних солей або гідратів знаходиться в діапазоні від 20% ваг до 80% ваг від загальної ваги твердої оральної лікарської форми Переважний діапазон складає від 50% ваг до 80% ваг від загальної ваги твердої оральної лікарської форми Термін «наповнювачі» включає, крім іншого, лактозу, крохмаль, пдроортофосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, декстрозу, манітол або їх суміші ВІДПОВІДНИМИ зв'язуючими є пдроксипропілметилцелюлози, полівінілпіролідони, пдроксипропілцелюлози, крохмальний гель або їх суміші У рамках даного винаходу група дезштеграційних добавок включає пдроксипропілцелюлози з низькою мірою заміщення, кросповідони, кроскармелози, крохмаль, пектини, альгінати, поверхневоактивні речовини або їх суміші Найбільш переважною є целюлоза з групи, що включає мікрокристалічні целюлози, пдроксипропілцелюлози, пдроксипропілцелюлози з низькою мірою заміщення і їх суміші Фармацевтичні ДОПОМІЖНІ речовини з групи, що включає абсолют з щонайменше однієї дезштеграційної добавки, щонайменше одного лубриканта, можливо, зв'язуюче і/або, можливо, наповнювачі, використовують як складові зовнішньої фази Як приклади лубрикантів, що використовуються в ЗОВНІШНІЙ фазі, можна указати стеарат магнію, стеаринова кислота, стеарат кальцію, жирні спирти або їх суміші Переважним є використання в ЗОВНІШНІЙ фазі абсолюту з щонайменше однією дезштеграційною добавкою і додаткових допоміжних речовин з групи, що включає щонайменше один лубрикант, можливо, зв'язуючі і/або, можливо, наповнювачі Винахід також надає спосіб отримання твердих мультифазних лікарських форм для орального застосування, які містять гатифлоксацин або його фармацевтичне прийнятні солі або гідрати як активний інгредієнт і ДОПОМІЖНІ речовини з групи, що включає зв'язуючі, лубриканти, наповнювачі і/або дезштеграційні добавки Внутрішня фаза складається з гатифлоксацину, його фармацевтичне прийнятних солей або гідратів і допоміжних речовин з групи, що включає зв'язуючі, наповнювачі і/або дезштеграційні добавки і їх суміші, які перетворюють в гранули за період від 0,5 до 20 хвилин в змішувальному апараті, вибраному з групи, що включає змішувачі і пластикатори, при швидкості обертання від 20 до 500 об/хв, в присутності 20 80% ваг гранулюючої рідини від загальної ваги компонентів внутрішньої фази Гранули потім висушують, просівають, змішують з допоміжними речовинами щонайменше однієї зовнішньої фази, що включає абсолют з щонайменше однією дезштеграційною добавкою і додаткові ДОПОМІЖНІ речовини з групи, що включає щонайменше один лубрикант, можливо, зв'язуючі і/або, можливо, наповнювачі, які не були введені у внутрішню фазу, і перетворюють в тверду лікарську форму Переважною лікарською формою є таблетка Переважним способом є такий, по якому для внутрішньої фази твердої лікарської форми використовують від 20% ваг до 70% ваг гранулюючої рідини від загальної ваги компонентів внутрішньої фази, швидкість змішувача складає від 20 до 450об/хв, а час гранулювання дорівнює 1-7 хвили 60364 8 дезштегрують повністю за період в діапазоні від нам 6,5 хвилин до 25 хвилин Якщо проаналізувати Відмітної властивістю таблеток, що отримупрофіль вивільнення, то спостерігалося вивільються з гранул способом по винаходу, є те, що нення мінімум 80% активного інгредієнта протягом вони містять мінімум 3% ваг і максимум 20% ваг перших ЗО хвилин, а повне вивільнення активного однієї або більше ЗОВНІШНІХ фаз, що включають інгредієнта спостерігалося через 60 хвилин щонайменше один лубрикант, щонайменше одну Тверда лікарська форма по винаходу забезпедезштеграційну добавку, можливо, зв'язуючі і/або, чує, згідно з умовами фармацевтичної технології можливо, наповнювачі Переважним є вміст більперіоди дезінтеграції і вивільнення активного інгше за 5% ваги редієнта, що не відтворюються до цього часу, і, Змішувальні апарати, що використовуються отже, гарантує терапевтичну надійність для даного способу, належать до групи, що включає змішувачі і пластикатори Прикладами можуть Приклади служити мішалки з лемішними лопатями або більш Гранулювання виконували у високошвидкісномалогабаритні мішалки і пластикатори від Lodige, му змішувачі Lodige FM-5, а таблетки отримували Niro-Fielder або Baker-Perkins за допомогою ексцентрикового пресу Fette Розмір замісу становив 800г в кожному випадку Періоди дезінтеграції в Прикладах 1-6 варіюються в діапазоні від 3 хвилин до 10 годин, як поСкорочення «хв » означає хвилини Скороченказано в Табл 1 На відміну від цього, періоди дезня «об/хв» означає оберти в хвилину інтеграції лікарських форм в Прикладах 5-12 Приклад 1 лежать в діапазоні від 6,5 хвилин до 25 хвилин, як 110,47г мікрокристалічної целюлози і 81г Lпоказано в Табл 2, що дозволяє гарантувати відНРС (гід роксипропіл целюлоза) просіяли через творюваність і терапевтичну надійність сито 0,8мм і потім дві речовини змішали з 586,13г гатифлоксацину (вологовміст 7,87% вагу) у високошвидкісному змішувачі протягом 5 хвилин СуТаблиця 1 міш гранулювали з 700мл водного розчину гідрокси пропіл целюлози протягом 5 хвилин при Період дезінтегшвидкості лопатей мішалки 385 об/хв Вологі грарації спресоваПриклад Твердість, (Н) нули потім просіяли через сито Змм і просушили ного продукту при 50°С протягом -17 годин Після того як вису(хв) шені гранули були знов просіяні, додали 16,20г 1 140-150 -600,0 стеарату магнію і з суміші пресували таблетки з 2 140-150 3,0 твердістю від 140 до 150 Н 3 140-150 180,0 Приклад 2 4 140-150 6,0 110,47г мікрокристалічної целюлози і 81г L5 140-150 150,0 НРС просіяли через сито 0,8мм і потім дві речови6 140-150 146,0 ни змішали з 586,13 г гатифлоксацину (вологовміст 7,87% вагу) у високошвидкісному змішувачі Криві вивільнення для Прикладів 1-4 мають протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з 500мл дуже різні профілі вивільнення активного інгредієводного розчину пдроксипропілцелюлози протягом нта На кривих вивільнення Прикладів 1 і 3 лише 1 хвилини при швидкості лопатей мішалки 215 близько 50% активного інгредієнта вивільняється об/хв Вологі гранули потім просіяли через сито З за першу годину 3 іншого боку, Приклади 2 і 4 мм і просушили при 50°С протягом -17 годин Піспоказують повне вивільнення активного інгредієнля того як висушені гранули знов були просіяні, та, незважаючи на той факт, що спресований прододали 16,20г стеарату магнію і з суміші пресувадукт має той же склад і включає ті ж компоненти ли таблетки з твердістю від 140 до 150Н Відтворюваність вивільнення активного інгредієнта Приклад З з відомих композицій не гарантується, внаслідок 110,47г мікрокристалічної целюлози і 81г Lчого є можливість низького рівня вивільнення в ТІЛІ НРС просіяли через сито 0,8мм і потім дві речовилюдини протягом небажано довгого періоду часу ни змішали з 586,13г гатифлоксацину (вологовміст 7,87% вагу) у високошвидкісному змішувачі протяТаблиця 2 гом 5 хвилин Суміш гранулювали з 700мл водного розчину пдроксипропілцелюлози протягом 5 хвиПеріод дезінтеглин при швидкості лопатей мішалки 215 об/хв рації спресоваВологі гранули потім просіяли через сито Змм і Приклад Твердість, (Н) ного продукту просушили при 50°С протягом -17 годин Після (хв) того як висушені гранули знов були просіяні, дода7 140-150 6,5 ли 16,20г стеарату магнію і з суміші пресували 8 140-150 8,8 таблетки з твердістю від 140 до 150Н 9 140-150 7,5 Приклад 4 10 140-150 16,5 110,47г мікрокристалічної* целюлози і 81г L11 140-150 9,5 НРС просіяли через сито 0,8мм і потім дві речови12 140-150 18,5 ни змішали з 586,13г гатифлоксацину (вологовміст 13 140-150 20,5 7,87% вагу) у високошвидкісному змішувачі протя14 140-150 25,0 гом 5 хвилин Суміш гранулювали з 500мл водного розчину пдроксипрогалцелюлози протягом 1 хвилини при швидкості лопатей мішалки 385об/хв Лікарські форми в Прикладах 7-14 по винаходу 60364 Вологі гранули потім просіяли через сито Змм і просушили при 50°С протягом -17 годин Після того як висушені гранули знов були просіяні, додали 16,20г стеарату магнію і з суміші пресували таблетки з твердістю від 140 до 150Н Приклад 5 110,47г мікрокристалічної целюлози і 81г LНРС просіяли через сито 0,8мм і потім дві речовини змішали з 586,13г гатифлоксацину (вологовміст 7,87% вагу) у високошвидкісному змішувачі протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з 500 мл водного розчину гідроксипропілцелюлози протягом 5 хвилин при швидкості лопатей мішалки 385об/хв, Вологі гранули потім просіяли через сито 3 мм і просушили при 50°С протягом -17 годин Після того як висушені гранули знов були просіяні, додали 16,20г стеарату магнію і з суміші пресували таблетки з твердістю від 140 до 150Н Приклад 6 110,47г мікрокристалічної целюлози і 81г LНРС просіяли через сито 0,8мм і потім дві речовини змішали з 586,13г гатифлоксацину (вологовміст 7,87% вагу) у високошвидкісному змішувачі протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з 500мл водного розчину пдроксипропілцелюлози протягом 1хв при швидкості лопатей мішалки 215об/хв Вологі гранули потім просіяли через сито 3 мм і просушили при 50°С протягом -17 годин Після того як висушені гранули знов були просіяні, додали 16,20г стеарату магнію і з суміші пресували таблетки з твердістю від 140 до 150Н Таблетки Прикладів 7-14, приведених нижче, мають склад по винаходу Приклад 7 102,668г мікрокристалічної целюлози і 40,50г L-HPC просіяли через сито 0,8мм і потім дві речовини змішали з 582,53г гатифлоксацину (вологовміст 7,30% вагу) у високошвидкісному змішувачі протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з ЗООмл водного розчину пдроксипропілцелюлози (16, 20 г) протягом 1 хвилини при швидкості лопатей мішалки 215 об/хв Вологі гранули потім просіяли через сито Змм і просушили при 50°С протягом -17 годин Після ТОГО ЯК висушені гранули знов були просіяні, додали 11,408г мікрокристалічної целюлози, 40,50г L-HPC і 16,20г стеарату магнію Гранули спресували в таблетки з твердістю від 140 до 150Н Приклад 8 102,668г мікрокристалічної целюлози і 40,50г L-HPC просіяли через сито 0,8мм і потім дві речовини змішали з 582,53г гатифлоксацину (вологовміст 7,30% вагу) у високошвидкісному змішувачі протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з 400мл водного розчину пдроксипропілцелюлози (16, 20г) протягом 1хв при швидкості лопатей мішалки 215об/хв, а вологі гранули просіяли через сито Змм і просушили при 50°С протягом -17 годин Після ТОГО ЯК висушені гранули знов були просіяні, додали 11,408г мікрокристалічної целюлози, 40,50г L-HPC і 16,20г стеарату магнію Гранули пресували в таблетки з твердістю від 140 до 150Н Приклад 9 102,668г мікрокристалічної целюлози і 40,50г L-HPC просіяли через сито 0,8мм і потім дві речовини змішали з 582,53г гатифлоксацину (вологов 10 міст 7,30% вагу) у високошвидкісному змішувачі протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з ЗООмл водного розчину пдроксипропілцелюлози (16, 20г) протягом 5 хвилин при швидкості лопатей мішалки 215об/хв Вологі гранули потім просіяли через сито Змм і просушили при 50°С протягом -17 годин Після ТОГО ЯК висушені гранули знов були просіяні, додали 11,408г мікрокристалічної целюлози, 40,50г L-HPC і 16,20г стеарату магнію Гранули пресували в таблетки з твердістю від 140 до 150Н Приклад 10 102,668г мікрокристалічної целюлози і 40,50г L-HPC просіяли через сито 0,8мм і потім дві речовини змішали з 582,53г гатифлоксацину (вологовміст 7,30% вагу) у високошвидкісному змішувачі протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з 400мл водного розчину пдроксипропілцелюлози (16, 20г) протягом 5хв при швидкості лопатей мішалки 215об/хв Вологі гранули потім просіяли через сито Змм і просушили при 50°С протягом -17 годин Після ТОГО ЯК висушені гранули знов були просіяні, додали 11,408г мікрокристалічної целюлози, 40,50г L-HPC і 16,20г стеарату магнію Гранули пресували в таблетки з твердістю від 140 до 150Н Приклад 11 102,668г мікрокристалічної целюлози і 40,50г L-HPC просіяли через сито 0,8мм і потім дві речовини змішали з 582,53г гатифлоксацину (вологовміст 7,30% вагу) у високошвидкісному змішувачі протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з ЗООмл водного розчину пдроксипропілцелюлози (16, 20г) протягом 1хв при швидкості лопатей мішалки 385об/хв Вологі гранули потім просіяли через сито Змм і просушили при 50°С протягом -17 годин Після ТОГО ЯК висушені гранули знов були просіяні, додали 11,408г мікрокристалічної целюлози, 40,50г L-HPC і 16,20г стеарату магнію Гранули пресували в таблетки з твердістю від 140 до 150Н Приклад 12 102,668г мікрокристалічної целюлози і 40,50г L-HPC просіяли через сито 0,8мм і потім дві речовини змішали з 582,53г гатифлоксацину (вологовміст 7,30% вагу) у високошвидкісному змішувачі протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з 400мл водного розчину гидроксипропілцелюлози (16,20г) протягом 1хв при швидкості лопатей мішалки 385об/хв Вологі гранули потім просіяли через сито Змм і просушили при 50°С протягом -17 годин Після ТОГО ЯК висушені гранули знов були просіяні, додали 11,408г мікрокристалічної целюлози, 40,50г L-HPC і 16,20г стеарату магнію Гранули пресували в таблетки з твердістю від 140 до 150Н Приклад 13 102,668г мікрокристалічної целюлози і 40,50 LНРС просіяли через сито 0,8 мм і потім дві речовини змішали з 582,53г гатифлоксацину (вологовміст 7,30% вагу) у високошвидкісному змішувачі протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з ЗООмл водного розчину пдроксипропілцелюлози(16, 2 г) протягом 5хв при швидкості лопатей мішалки 385 об/хв Вологі гранули потім просіяли через сито Змм і просушили при 50°С протягом -17 годин Після ТОГО ЯК висушені гранули знов були просіяні, додали 11,408г мікрокристалічної целюлози, 40,50г L-HPC і 16,20г стеарату магнію Гранули пресували в таблетки з твердістю від 140 до 150Н 11 60364 12 Приклад 14 протягом 5 хв при швидкості лопатей мішалки 102,668г мікрокристалічної целюлози і 40,50г 385об/хв Вологі гранули потім просіяли через сито L-HPC просіяли через сито 0,8мм і потім дві речоЗмм і просушили при 50°С протягом -17 годин вини змішали з 582,53г гатифлоксацину (вологовПісля того як висушені гранули знов були просіяні, міст 7,30% вагу) у високошвидкісному змішувачі додали 11,408 г мікрокристалічної целюлози, протягом 5 хвилин Суміш гранулювали з 400мл 40,50г L-HPC і 16,20г стеарату магнію Гранули водного розчину гідрокси пропіл целюлози (16, 20г) пресували в таблетки з твердістю від 140 до 150Н Комп'ютерна верстка М Клюкш Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119