Похідні 20,21-диноребурнаменіну, їх рацемати або оптичні ізомери, або їх адитивні солі з органічними кислотами, що мають ноотропні та антидепресивні властивості

Изобретение относится к области синтеза новых соединений, проявляющих фармакологическую активность. В частности, изобретение относится к новым замещенным производным 20,21диноребурнаменина общей формулы (I): где R1, R2, R3 одинаковые или различные, представляют атом водорода, галогена, алкил C1-C5, алкокси C1-C5, ациламино, аминодиалкиламино или нитрогруппу, причем R1, R2 и R3 не могут быть одновременно атомами водорода или где группа или их рацематов или оптических изомеров или их дополнительных солей с органическими кислотами. Задача изобретения получение, новых производных 20,21динорабурнаманина, обладающих фармакологическими преимуществами перед их известными структурными аналогами подобного действия. Синтез соединений (I) ведут восстановлением общей формулы (II): где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, для получения соединения формулы (I), где представляет , причем указанное соединение формулы (I) при необходимости дегидратируют для получения соединений формулы (I), где представляет , причем указанное соединение при необходимости восстанавливают в соединение формулы (I), где представляет и все полученные продукты формулы (I) обрабатывают органической кислотой для получения соли. Ниже приводится экспериментальная часть соответствующих примеров получения продукта формулы (II). Нижеприведенные примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1. [(±) (14 Альфа, 16 альфа)] 11-хлор-14,15-дигидро-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Охлаждают до -10°C раствор 4,6г (±) (16 альфа) 11-хлор-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она в 50см3 толуола, медленно добавляют 12см3 раствора 2,36М дигидрида диэтилалюминийнатрия в толуоле, выдерживая температуру среды около -5°C. Перемешивают при 0°C в течение 30мин, добавляют воду для разложения избытка восстановителя, затем 100см3 воды и перемешивают полученную суспензию в течение 16ч. Обезвоживают, обильно промывают водой до получения нейтрального pH промывочных вод, высушивают при 100°C при пониженном давлении, растворяют в смеси метиленхлорид метанол (2 - 1), фильтруют и доводят досуха. Сгущают осадок смесью метанол едкий натр 5N (100см3 - 30см3) и нагревают с обратным холодильником в течение 15ч. Обезвоживают осадок, промывают водой, сгущают, несколько раз в метаноле с обратным холодильником, высушивают и получают 2,5г заданного продукта. Точка плавления 275°C. ЯМР-спектр (ДМСО 250МГц ppm): изомер с осевым OH 5,90: изомерный след с экваториальным OH (2%) 5,53: Пример 2. [(±) (16 Альфа)] 11-хлор-20,21-диноребурнаменин (транс, dL) и его нейтральный фумарат. Нагревают с обратным холодильником в течение 15ч 1,9 [(±) (14 альфа, 16 бета)] 11-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14-ола, 40мг паратолуолсульфокислоты в 40см3 толуола. Фильтруют, промывают нерастворимый компонент метиленхлоридом, а фильтрат концентрируют досуха. Хроматографируют осадок на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат метиленхлорид (1 - 1) и получают 1,2г заданного продукта. Точка плавления 118°C. Растворяют 1,16г этого последнего продукта в 50см3 безводного этанола, добавляют 472мг фумаровой кислоты и выдерживают при перемешивании в течение 8ч. Обезвоживают, рекристаллизируют в этаноле и получают 1,06г нейтрального фумарата. Точка плавления 215°C. ЯМР-спектр (CDCl3 250МГц ppm): (основание) 5,11 (дд, І = 2 и 7,5, этиленовый H в бета индола) 6,88 (дд, I = 3 и 7,5, этиленовый H в альфа индола) 1,3 - 3,2 - другие протоны. Пример 3. [(±)-(14 Бета)]10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14-од (цис, dL). Охлаждают при 0°C 5,6г (±) 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14 (15Н)-она в 50см3 толуола и добавляют по каплям 14см3 раствора дигидрида диэтилалюминийнатрия и перемешивают 1ч при 0°C. В этом случае, очень медленно добавляют при 0°C 50см3 воды и продолжают перемешивание полученной суспензии в течение 1ч. Обезвоживают, обильно промывают водой и получают 4,73г сырого продукта. Точка плавления 244°C. Рекристаллизируют 2,4г этого последнего продукта в 50см3 тетрагидрофурана, охлаждают до -20°C, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении и получают 1,7г продукта. Точка плавления 251°C. Извлекают этот продукт смесью метиленхлорид - метанол, фильтруют, доводят досуха, промывают полученное твердое вещество посредством 50см3 метанола. После высушивания при 70°C при пониженном давлении получают 1,42г продукта (экваториальный OH). Точка плавления 252°C. ЯМР-спектр (ДМСО 250МГц ppm): Сырой продукт - смесь, содержащая 10 - 15% осевого OH на 85 - 90% экваториального OH. 5,54 (дт)) - осевой 0,63 /м/: 1Н - экваториальный 5,90 (м) 1,3 - 3,2 - другие протоны 4,17 и 4,11: цис-соединение 6,48 (д): OH 7,06 (дд): H6 индол 7,41 (д): H4 индол 7,66 (д): H7 индол 7,50 (д): H7 индол Пример 4. [(±) (14 Альфа, 16 бета)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Растворяют 7,5г [(±) (16 альфа)] 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 100см3 толуола и добавляют по каплям при 0°C 19,5см3 раствора (1,8М) дигидрида диэтилалюминийнатрия в толуоле, затем, при перемешивании, выдерживают при 0°C в течение 1ч. В этом случае, очень медленно добавляют воду, не превышая 5°C, и выдерживают перемешивание в течение 1/4ч. Обезвоживают осадок, обильно промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при 70°C и получают 7,46г сырого продукта, соответствующего изомеру с экваториальным OH. Переводят в суспензию 3г этого последнего продукта в 30см3 1N хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 15ч при температуре окружающей среды. Доводят pH до 10 путем добавления едкого натрия, обезвоживают, промывают водой и получают 2,8г продукта. После двух рекристаллизации и тетрагидрофурана получают 760мг заданного продукта. Маточные растворы концентрируют досуха, осадок обрабатывают хлористоводородной кислотой 1N, подщелачивают и рекристаллизируют, как указано выше, и собирают 1,03г заданного продукта. ЯМРспектр (ДМСО, 250МГц, ppm): экваториальный OH экваториальный OH 5,89 (м): 6,27 (д, I = 7): OH - осевой 7,05 (дд, I = 2 и 8,5): H6 индол 7,39 (д, I = 2): H4 индол 7,44 (д, I = 8,5): H7 индол 1,1 - 3,1 - другие протоны Пример 5. Гемифумарат [(±) 16 альфа] 11-хлор-20,21-диноребурнаменина (транс, dL). Получают суспензию с 6г [(±) (14 альфа, 16 альфа)] 10-хлор-14,15-дигидро20,21-диноребурнаменин-14-ола в 100см3 толуола, добавляют за один раз 300мг паратолуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 10ч. После охлаждения при температуре окружающей среды обезвоживают нерастворимый компонент, промывают его этилацетатом, а фильтрат доводят досуха. Сгущают осадок в 50см3 раствора бикарбоната натрия, обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при пониженном давлении, хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлорид - метанол (97 - 3) и выделяют 3,9г продукта в форме основания. Точка плавления 151°C. Растворяют 1,5г этого последнего продукта в смеси этилацетат - изопропанол (8 - 2), добавляют 350мг фумаровой кислоты и выдерживают перемешивание в течение 1ч 30мин при температуре окружающей среды. Обезвоживают, последовательно промывают 50см3 этилацетата и 25см3 изопропанола, высушивают при пониженном давлении при 70°C и получают 1,57г. Точка плавления 241°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): 5,10 (дд) = 2 и 7,5: этиленовые H в бета N 6,89 (дд) = 3 и 7,5: этиленолвые H в альфа N 7,09 (дд) = 2 и 8,5: H6 индол 7,2 (д, I = 8,5): H7 индол 7,41 (д, I = 2): H4 индол 1,3 - 3,2 - другие протоны Пример 6. Гемифумарат (±) 10-хлор-20,21-диноребурнаменина (цис, dL). Растворяют 1,6г [(±) (14 бета)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин14-ола в 20см3 уксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. Концентрируют раствор, добавляют воду и подщелачивают до pH 10с концентрированным едким натром. Полученный осадок экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают водой, высушивают, удаляют растворители, несколько раз сгущают осадок в 50см3 ксилола, затем концентрируют при пониженном давлении при 80°C. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорид - метанол (95 - 5) и выделяют 1,01г продукта в форме основания. Растворяют 1г этого последнего продукта в смеси этилацетат - изопропанол (20 - 10), добавляют 204мг фумаровой кислоты, перемешивают в течение 48ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают посредством 10см3 изопропанола, затем 20см3 этилацетата. После высушивания при пониженном давлении при 70°C получают 750мг заданного продукта. Точка плавления -138°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ррт): 4,53 (м): CH - N цис-соединение 5,41 (дд, Iг = 6 и 8): CH = CH - N 7,31 (д, Iг = 8): N - СН = СН 7,14 (дд, I = 2,5 и 9): H6 индол 7,48 (д, I = 2,5): H4 индол 7,61 (д, I = 9): H7 индол 0,6 - 3,3 - другие протоны. 6,6 (S): этиленовые H фумаровой кислоты. Пример 7. [(±) (14 Бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21 диноребурнаменин-14-ол-(транс, dL). Действуют, как в примере 1, исходя из 2,1г [(±) (16 Альфа)] 11-метил-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она. После введения реагента выдерживают перемешивание при 0° в течение 1ч, затем очень медленно добавляют 50см3 воды и еще перемешивают 1ч при 0°C. Осадок обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при 80°C при пониженном давлении и получают 1,7г продукта, который растворяют в смеси метиленхлорид - метанол (2 - 1), фильтруют, а фильтрат доводят досуха. Сгущают осадок в 200см3 метанола, высушивают и получают 1,1г продукта. Точка плавления 250°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): возможно экваториальный OH 2,38 (с): CH3 - O 5,46 (дт) (I = 9 и 5,5): OH - осевой OH 6,37 (д) (I = 9): экваториальный OH 6,84 (дд) (I = 8 и 1): H6 индол 7,24 (д, I = 8): H4 индол 7,46 (широкий с): H7 индол 1,1 - 3,0 - другие протоны. Пример 8. [(±) (14 Альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Переводят в суспензию 3,8г (±) (14 бета, 16 альфа) 14,15-дигидро-11-метил20,21-диноребурнаменин-14-ола в 100см3 хлористоводородной кислоты 0,5М, при перемешивании в инертной атмосфере в течение 24ч. Добавляют 800см3 воды при 40°C для растворения хлоргидрата, подщелачивают путем добавления 20% - ного гидрата окиси аммония. После 1/4ч перемешивания осадок обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 70°C и получают 3,3г заданного продукта. Точка плавления 232°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): 2,39 (с): CH3Ф 5,85: экваториальный OH 6,83: H5 индол 7,23: H4 и H7 индол 6,08: осевой OH. Пример 9. [(±) (14 Бета) 14,15-дигидро] 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14од (цис, dL). Действуют как в примере 1, исходя из 9,7г (±) 11-метил-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она, еще перемешивают 1ч после введения реагента и очень медленно добавляют воду при 0°C для разложения избытка восстановителя, затем 100см3 воды и перемешивают в течение 3ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, обильно промывают осадок до нейтрального pH промывочных вод и получают 8,11г сырого продукта. Растворяют 3г этого последнего продукта в 100см3 смеси метиленхлорид - метанол (2 - 1), фильтруют, а фильтрат доводят досуха. Осадок рекристаллизуют в 60см3 этилацетата, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении при 70°C и получают 1,63г заданного продукта. Точка плавления 200°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): экваториальный OH 4,15 (д): -CH-N 5,49 (м): осевой OH 6,29 (д): OH экваториальный 6,84 (д): H5 индол 7,25 (д): H4 индол 7,48 (): H7 индол 2,39 (с): 1,16 - 3,14(м) - другие протоны. Пример 10. Фумарат [(±) (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменина (транс, dL). Действуют как в примере 2, исходя из 6,8г [(±) (14 бета, 16 альфа)] (±) 14,15дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, нагревая с обратным холодильником 8ч и элюируя со смесью метиленхлорид - метанол (95 - 5). Выделяют 4,8г продукта в форме основания. Точка плавления 130°C. Растворяют 1,2г этого последнего продукта в смеси изопропанол - этилацетат (50см3 - 50см3), добавляют 527мг фумаровой кислоты и перемешивают 16ч при температуре окружающей среды. Осадок обезвоживают, промывают посредством 40см3 изопропанола, высушивают при 80°C при пониженном давлении и получают 1,38г заданного продукта. Точка плавления >260°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): (основание) возможная структура с транс-конфигурацией 1,41 - 3,17: CH2 и CH 5,05 (д, д, I = 2 и 7): 6,91 - 6,96: H5 и = CH 7,13: H7 индол 7,34: H5 индол. Пример 11. Нейтральный фумарат (±) 11-метил-20,21-диноребурнаменина (цис, dL). Действуют как в примере 2, исходя из 8,33г [(±) (14 бета)] 14,15-дигидро-11метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, элюируя смесью метиленхлорид - метанол (93 - 7), выделяют 5г продукта в форме основания. Точка плавления 66°C. Растворяют 2г этого последнего продукта в 100см3 смеси изопропан - этилацетат (6 - 4), добавляют 439мг фумаровой кислоты, перемешивают 16ч, обезвоживают, промывают посредством 40см3 этанола и получают 1,89г заданного продукта. Точка плавления 250°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): (основание) цис-соединение 2,47 (с): CH3 - Ф 4,53 (м): цис-соединение 5,29 (д, д, I = 6 и 8); 6,92 (д, I = 8): 6,94 (д, д, I = 8 и 1); H5 индол 7,13 (с): H7 индол 7,35 (д, I = 8): H4 индол 0,8 - 3,4 - другие протоны. Пример 12. Нейтральный фурамат [(±) (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил20,21-диноребурнаменин (транс, dL). Гидрируют 2,9г [(±) (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменина в 90см3 этанола в присутствии окиси платины в течение 2ч. Фильтруют, фильтрат доводят досуха и получают продукт в форме основания. Точка плавления 143°C. Действуют как в примере 2, исходя из 2,87г этого последнего продукта для получения 2,83г заданного фумарата. Точка плавления 235°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): (основание) 2,46: CH3 6,91: 1Н ароматические 7,03: 1Н ароматические 7,34: 1Н ароматические. Пример 13. [(±) (14 Бета, 16 альфа)]14,15-дигидро-10-метил-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Действует как в примере 3, исходя из 2,6г [(±) (16 альфа)] 10-метил-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она и получают 2,7г сырого продукта. Обрабатывают его смесью метиленхлорид - метанол (2 - 1), фильтруют, фильтрат концентрируют досуха, осадок промывают метанолом и получают 2г заданного продукта. Точка плавления = выше 260°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): транс-соединение с экваториальным OH 2,36 (с): CH3 5,45 (дт, I = 5,5 - 9,9): OH 6,4 (д, I = 9): экваториальный OH 7,15 (с): H4 индол 6,88 (д): H6 индол 7,52 (д, I = 8): H7 индол 1,1 - 3,0 - другие протоны. Пример 14. [(±) (14 Бета)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14ол (цис dL). Действуют как в примере 3, исходя из 7,9г (±) 10-метил-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она и получают 6,73г сырого продукта. Растворяют 3г этого последнего продукта в метиленхлориде, фильтруют, фильтрат доводят досуха, а осадок рекристаллизируют в 65см3 этилацетата. Получают 2,13г заданного продукта. Точка плавления 187°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): 2,36: CH3 4,15: 5,47: - осевой OH. Пример 15. [(±)(14 Альфа, 16 альфа)]14,15-дигидро-10-метл-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Действуют как в примере 8, исходя из 2,2г [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, получают 2г сырого продукта, который рекристаллизируют в 150см3 тетрагидрофурана для выделения 850мг продукта с осевым OH. После повторной обработки маточных растворов получают еще 455мг продукта. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): 2,36 (с): CH3 - Ф 5,86 (м): - экваториальный OH 6,10 (д, I = 6,5): осевой OH 6,88 (д): H6 индол 7,13 (с): H4 индол 7,31 (д, I = 8): H7 индол 1,1 - 3,05 - другие протоны. Пример 16. Гемифумарат [(±) (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменин (транс, dL). Действуют как в примере 2, исходя из 4,4г [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, осадок хтоматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорид - метанол (97 - 3), и получают 3г продукта в форме основания. Точка плавления 154°C. Растворяют 1,4г этого продукта в 80см3 смеси изопропанол - этилацетат (1 - 1), добавляют 307мг фумаровой кислоты и перемешивают в течение 4ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают этилацетатом, затем изопропанолом, высушивают при пониженном давлении при 80°C и получают 1,3г заданного продукта. Точка плавления 210°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): (транс-соединение) 1,42 - 3,18: CH2 и CH 2,44: C - Me 5,05 (д,д, I = 2 и 7): CH = CH - N Пример 17. Фумарат (±) 10-метил-20,21-диноребурнаменин (цис, dL). Действуют как в примере 16, исходя из 4,1г (±) 14 альфа 14,15-дигидро-10метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола и получают 3,6г маслянистого продукта. Растворяют 1,508г этого последнего продукта в 50см3 изопропанола, добавляют 331мг фумаровой кислоты и перемешивают 5ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают изопропанолом, затем изопропиловым эфиром. Получают 1,16г заданного продукта. Точка плавления 180°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): основание 2,44 (с): CH3 - Ф 4,53 (м): цис-соединение 5,28 (д, д, I = 6,5 и 7,5) -CH = CH - N 6,91 (д, I = 7,5): 7,0 (д, I = 8): H6 индол 7,21 (д, I = 8): H7 индол 7,26 (с): H4 индол 0,9 (м): 1H индол 1,44 - 3,4 - другие протоны. Пример 18. Гемифумарат [(±) 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21диноребурнаменин, (трас, dL). Действуют как в примере 12, исходя из 1,6 [(±) (16 альфа)] 10-метил-20,21диноребурнаменина и получают 1,4г заданного продукта в форме основания. Точка плавления 146°. Исходя из 1,369г этого продукта в 298мг фумаровой кислоты, получают, после рекристаллизации в этаноле, 0,84г заданного фумарата, Точка плавления 254°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): транс-соединение 2,43: 3,65 (дт); 4 - 18 (м): C H2 - % - индол 6,95 (дд): H6 индол 7,13 (дд): H7 индол 7,25 (с): H4 индол 1,22 (м): 1H 1,5 - 3,2 13H - другие протоны. Пример 19. Гемифумарат (±) 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин (цис, dL). Действуют как в примере 12, исходя из 2г (±) 10-метил-20,21диноребурнаменина и получают 1,8г продукта в форме основания. Точка плавления 138°C. Превращают в соль 1,6г этого последнего продукта в 100см3 этилацетата и 50см3 изопропанола с 697мг фумаровой кислоты для получения, после кристализации в изопропаноле, 1,55г заданного продукта. Точка плавления 210°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): цис-функция 2,46 (с): 4,33 (м): цис-соединение 7,0 (д): H6 индол 7,17 (д): H7 индол 7,28 (с): H4 индол. Пример 20. [(±) 14 Бета]14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14ол (цис, dL). Действуют как в примере 3, исходя из 3,5г (±) 11-метокси-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она и получают 8г изомера с экваториальны OH, точка плавления 230°C. Рекристаллизируют 3,5г сырого продукта в смеси этилацетат изопропанол (1 - 1) и получают 2г заданного продукта. Точка плавления 230°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): экваториальный OH 3,76 (с): OCH3 4,13 = - экваториальный N 5,49 (дт, I = 5,9 и 9): - осевой OH 0,63: 1Н 1,2 - 3,2 - другие протоны. Пример 21. [(±)(14 Бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Действуют как в примере 3, исходя из 8г [(±)(16 альфа)] 11-метокси-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она и получают 7,91г сырого продукта. Точка плавления 250°C. Сгущают 1,5г этого продукта в 15см3 едкого натра 15N и 15см3 метанола, нагревают с обратным холодильником в течение 3ч. После охлаждения осадок обезвоживают, промывают метанолом, затем обильно водой. Получают 11г заданного продукта. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): экваториальный OH 3,75 (с): OCH3 5,46 (дт, I = 5,5 и 9): - осевой OH 6,471 (д, I = 9): экваториальный OH 6,66 2 (д, I = 2 и 8,5): H5 индол 7,21 (д, I = 2): H7 индол 7,23 (д, I = 8,5): H4 индол 1,05 - 3,02 - другие протоны. Пример 22. [(±)(14 Альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Перемешивают в течение 72ч 5г [(±)(14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола и 100см3 хлористоводородной кислоты N, доводят pH суспензии до 7 путем добавления едкого натра 2N. Осадок обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при пониженном давлении при 70°C и получают 2,16г заданного продукта. Точка плавления 245°C. ЯМРспектр (ДМСО, 250МГц, ppm): осевой OH 3,77 (с): OCG3 - экваториальный OH 5,85 (м): 6,18 (д, I = 6,5): осевой OH 6,64 (дд, I =2 и 8,5): H5 индол 7,01 (д, I = 2): H7 индол 7,21 (д, I = 8,5): H4 индол 1,05 - 3,05 - другие протоны. Пример 23. Гемифумарат (±)11-метокси-20,21-диноребурнаменин (цис, dL). Действуют как в примере 2, исходя из 1,15г [(±)(14бета)] 14,15-дигидро-11метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола. Раствор доводят досуха, осадок поглощают метиленхлоридом, промывают едким натром 0,1N, затем водой, высушивают, затем органическую фазу сушат досуха. После хроматографии осадка на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат - триэтиламин (95 - 5) получают 750мг продукта в форме основания. Растворяют 1,208г основания в 40см3 смеси изопропанол - этилацетат (1 - 1), добавляют 250мг фумаровой кислоты, перемешивают 16ч при температуре окружающей среды, обезвоживают, промывают изопропанолом и этилацетатом и получают 1,107г. Точка плавления 225°C. ЯМР-спектр (CDCI 3, 250МГц, ppm): цис-соединение 3,86 (с): OCH3 4,55 (м): цис-функция 6,76 (дд, I = 2 и 8,5): H5 индол 6,84 (д, I = 2): H7 индол 7,34 (д, I = 8,5): H4 индол 0,90 (м): 1H 1,45 - 3,40 - другие протоны. Пример 24. Гемифумарат [(±)(16 альфа)] 11-метокси-20,21- диноребурнаменин (транс, dL). Действуют как в примере 23, исходя из 2,2 [(±)(14 бета, 16 альфа)] 14,15дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола и получают, после хроматографии на двуокиси кремния (элемент: метиленхлорид - этиацетат 1 - 1), 1,27г продукта в форме основания. Точка плавления 128°C. Получают фумарат, исходя из 1,27г основания, и получают 1,23г заданного продукта. Точка плавления 193°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): 3,78 (с): OCH3 5,09 (дд, I = 2 и 8): этиленовый H в бета N 6,68 (дд, I = 2 и 8): этиленовый H и альфа N 7,19 (д, I = 2): H7 индол 7,25 - 7,35: H5 и H4 индол 6,61: этиленовый H фумаровой кислоты 1,2 - 3,15 - другие протоны. Пример 25. Нейтральный фумарат [(±)(16 альфа)] 14,15- дигидро-11-метокси20,21-диноребурнаменин (транс, dL). Действуют как в примере 12, исходя из 2,23г [(±)(16 альфа)] 11-метокси-20,21диноребурнаменина и 220мг палладия 10% - ного на угле и получают 2,2г маслянистого продукта. Сгущают изопропиловым эфиром, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении при 50°C и получают 1,17г продукта в форме основания. Точка плавления 126°C. Из маточных растворов получают 740мг продукта. Получают нейтральный фумарат, исходя из 1,17г основания, растворенного в 20см3 изопропанола и 30см3 этилацетата. Получают 1г заданного продукта. Точка плавления 216°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 90МГц) основание: 3,88 ppm: OCH3 6,72 - 6,83: H5 и H7 индол 7,31 - 7,42: H4 индол 1,24 - 4,28 - другие протоны. Пример 26. [(±) 14 бета] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14ол (цис, dL). Действуют как в примере 3, исходя из 8,7г (±) 10-метокси-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она и получают 5,73г сырого продукта. Его рекристаллизируют в тетрагидрофуране и выделяют 3,64г заданного продукта. Точка плавления 225°C. ЯМР-спектр: экваториальный OH 3,75 (с): OCH3 4,15 (м): цис-соединение 5,47 (дт, I = 9 - 5, 5 - 5,5): осевой OH 6,32 (д, I = 9): экваториальный OH 6,88 (дд, I = 2,5 и 9): H6 индол 6,88 (д, I = 2,5): H4 индол 7,54 (д, I = 9): H7 Пример 27. [(±)(14 Бета, 16 диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). альфа)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21 Действуют как в примере 3, исходя из 3,67г [(±)(16 альфа)] 10-метокси-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она и получают 3,7г сырого продукта. Его поглощают смесью хлороформ - метанол (2 - 1), фильтруют, затем концентрируют. Получают раствор продукта в 150см3 тетрогидрофурана, медленно добавляют 50см3 изопропилового эфира. Обезвоживают 2,41г заданного продукта. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): 3,74 (с): OCH3 осевой OH 5,43 (дт, 05,5 и 9): 6,68 (дд, I = 2 и 9): H6 индол 6,87 (д, I = 2): H4 индол 7,53 (д, I = 9): H7 индол 1,1 - 3,05 - другие протоны. Пример 28. [(±)(14 Альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Переводят в суспензию 4,8 г [(±)(14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метокси20,21-диноребурнаменин-14-ола в 50см3 метанола и нагревают с обратным холодильником в течение 2ч 30мин. При температуре окружающей среды, обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, затем посредством 100см3 метанола. Получают 4,12г сырого продукта, который нагревают в обратном холодильнике в течение 15ч при вышеуказанных условиях. Полученный продукт извлекают смесью хлороформ - метанол (2 - 1), фильтруют, концентрируют, высушивают и получают 3,85г заданного продукта. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): осевой OH 3,74 (с): OCH3 6,11 (д, I = 7): OH 5,83: экваториальный OH 7,31 (д, I = 8,5): H7 индол 6,84 (д, I = 2,5): H4 индол 6,88 (дд, I = 2,5 и 8,5): H6 индол 15 - 3,05 - другие протоны. Пример 29. Гемифумарат [(±) (16 альфа)] 10-метокси-20,21диноребурнаменина (транс, dL). Действуют как в примере 2, исходя из 1г [(±)(14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола. Полученный раствор фильтруют, доводят досуха при пониженном давлении, сгущают осадок с раствором бикарбоната едкого натра, обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 70°C и извлекают осадок посредством 20см3 петролейного эфира (40 - 70°C). Получают 820мг продукта в форме основания. Точка плавления 145°C. Исходя из 1,7г основания, растворенного в 50см3 этилацетата, получают фумарат. Получают 1,55г заданного продукта. Точка плавления 212°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): 3,85 (с): OCH3 5,04 (дд, I = 2 и 7,5): этиловый H в бета N 6,90 (дд, I = 3 и 7,5): этиленовый 6 в альфа N 6,81 (дд, I = 2,5 и 8,5): H6 индол 6,94 (д, I = 2,5): H4 индол 7,21 (д, I = 8,5): H7 индол 1,3 - 3,2 - другие протоны. Пример 30. Гемифумарат (±) 10-метокси-20,21-диноребурнаменин (цис, dL). Действуют как в примере 6, исходя из 2,02г [(±)(14 бета)] 14,15-дигидро-10метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола и получают 1,4г продукта в форме основания. Точка плавления 134°C. Получают фумарат, исходя из 1,32г этого последнего продукта и выделяют 1,14г заданного продукта. Точка плавления 190°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm); 3,86 (с): OCH3 4,54 (м): цис-соединение 6,89 (д, I = 8): 5,27 (дд, I = 6 и 8): 6,83 (дд, I = 2,5 и 8,5): H6 индол 6,95 (д, I = 2,5): H4 индол 7,21 (д, I = 8,5): H7 индол 0,90 (м): 1H 1,45 - 3,40 - другие протоны. С использованием вышеописанных способов были получены следующие примеры. Пример 31. [(±)(14 Альфа, 16 альфа)] 9,11-дихлор-14,15-дигидро-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Точка плавления 260°C Rf 0,5 на гидроокси алюминия (метиленхлорид - ацетон (8 - 2). Пример 32. [(±)(14 Бета, 16 альфа)] 10,11-метокси-14,15-дигидро-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Точка плавления 252°C. Пример 33. [(±) (14 Бета, 16 альфа)] 9,10,11-триметокси-14,15-дигидро-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Точка плавления 240°C. Пример 34. [(±) (14 Бета, 16 альфа)] 9-метокси-14,15-дигидро-20,21диноребурнаменин-14-ол (транс, dL). Точка плавления 230°C. Осуществляя вышеописанную дегидратацию спиртов, полученных в примерах 32, 33 и 34, получают следующие продукты в форме солей. Пример 35. Кислый малеат [(±)(16 альфа) 10,11-диметокси-20,21диноребурнаменин (транс, dL). Точка плавления 216°C (соль). Точка плавления 208°C (основание). Пример 36. Нейтральный фумарат [(±)(16 альфа)] 9,10,11-триметокси-20,21диноребурнаменин (транс, dL). Точка плавления 211°C (соль). Точка плавления 130°C (основание). Пример 37. Кислый малеат [(±)(16 альфа) 9-метокси-20,21-диноребурнаменин (транс, dL). Точка плавления 205°C (соль). Точка плавления 146°C (основание). Пример 38. [(±)(16 Альфа) 11-нитро-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14ол. Добавляют небольшими фракциями 2г гидробромида натрия в растворе, содержащем 2г [(±)(16 альфа)] 11-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и 100см3 метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 50мин, добавляют 200см3 ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают его при 75°C при пониженном давленим и получают 1,75г заданного продукта. Точка плавления 260°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 300МГц, ppm): 5,70 (м): 1/5 H осевой H 6,05 (д) 4/5 H экваториальный H) 7,53 (д) H4 индол 7,93 (дд) H5 индол 8,46 (мд) H7 индол 1,10 - 3,10 - другие протоны. Пример 39. Кислый малеат [(±)(16 альфа)] 11-нитро-20,21-диноребурнаменина. Добавляют 60мг трифторметансульфоната меди в суспензию, содержащую 1,25г продукта, полученного по примеру 38, в 125см3 ксилола. Нагревают 15ч с обратным холодильником, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюант : этилацетат) и получают 990мг продукта в форме основания. Точка плавления 172°C. Растворяют 1,24г полученного выше основания в 200см3 смеси этанол - этилацетат (1 - 1), добавляют 487мг малеиновой кислоты, растворенной в горячем состоянии в 50см3 этанола, перемешивают в течение 2ч при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этанолом и высушивают при 70°C при пониженном давлении. Собирают 1,44г заданного продукта. Точка плавления > 260°C. ЯМРспектр (CDCl3, 250МГц, ppm): 5,27 (дд, I = 2 и 8) 7,0 (дд, I = 3 и 8) 7,47 (д, I = 8,5) H4 1,35 - 3,25, CH и CH2 Пример 40. [(±)(16 альфа) 9-нитро-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14ол. Действуют как в примере 38, используя 2 г [(±)(16 альфа) 9-нитро-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она и получают 1,9г заданного продукта. Точка плавления >260°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): 5,71 (м) осевой H 6,03 (д) экваториальный H 6,49 (д) осевой OH 6,75 (д) экваториальный OH 1,15 - 3,2: CH и CH2 Пример 41. Кислый малеат [(+)(16 альфа)] 9-нитро-20,21-диноребурнаменина. Действуют как в примере 39, исходя из 1,9г продукта, полученного по примеру 40, 100мг трифторметансульфоната меди в 200см3 ксилола. Получают 1,65г продукта в форме основания. Точка плавления 198°C. Используют 1,57г основания и 615мг малеиновой кислоты и получают 1,42г заданного малеата. Точка плавления 228°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): Пример 42. [(16 Альфа)(±)] 14,15-дигидро-11-диметиламино-20,21диноребурнаменин-14-ол. Добавляют небольшими фракциями 1г гидроборида натрия в суспензию, содержащую 1,94г [(16 альфа)(±)] 11-диметиламино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного согласно "получению 4" и 200см3 метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 2ч, охлаждают до температуры окружающей среды, снова добавляют 1г гидроборида натрия и перемешивают 2ч с обратным холодильником. Добавляют 500см3 ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают при 80°C при пониженном давлении и получают 1,64г заданного продукта. Течка плавления 260°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 300МГц, ppm): 5,41(м, дд, I = 6 и 9) осевой OH 5,84 (д, с) экваториальный OH Пример 43. Малеат [(16 альфа)(±)] N,N-диметил-20,21-диноребурнаменин-11амина. Добавляют 20мг паратолуолсульфоновой кислоты в суспензию, содержащую 400мг продукта, полученного по примеру 42, в 40см3 толуола. Нагревают 15ч с обратным холодильником, концентрируют досуха, хроматографируют осадок на двуокиси кремния (элюант : этилацетат) и получают 290мг продукта в форме основания. Точка плавления 132°C. Растворяют 900мг полученного выше основания в 50см3 этилацетата и 10см3 этанола, добавляют 712мг малеиновой кислоты, растворенной в 10см3 кипящего этанола. Выдерживают 3ч с перемешиванием при температуре окружающей сред, осадок обезвоживают, промывают его этанолом и высушивают при пониженном давлении при 70°C. Получают 1г заданного малеата. Точка плавления 228°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): 5,01 (дд, I = 2 и 7,5): N 2,95 6,94 (дд, I = 2 и 7,5): 6,68 (с) H7 индол 6,70 (дд, I = 7,5 и 2) H5 индол 7,28 (д, I = 7,5) H4 индол. Пример 44. (16 Альфа)±(N-(14,15-дигидро-14-гидрокси-20,21 диноребурнаменин-15-ил)ацетамид. Добавляют небольшими фракциями 1,75г гидроборида натрия в суспензию, содержащую 1,75г [(16 альфа)(±)]N-(14,15-дигидро-14-оксо-20,21диноребурнаменин-11-ил)ацетамида, полученного согласно "получению 5" в 100см3 метанола. Нагревают 3ч с обратным холодильником, охлаждают до температуры окружающей среды, добавляют 200см3 ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, сгущают в 50см3 метанола, высушивают при 80°C при пониженном давлении и получают 1,3г заданного продукта. Точка плавления >260°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 300МГц, ppm): 2,03: Ac 5,99 (т): осевой H N - CH - OH 5,75: экваториальный H 6,00: подвижные H 7,09 - 7,25: H4 и H5 индол 7,80: H7 индол 9,81: - подвижный H 1,15 - 2,98: другие CH2 и CH. Пример 45. Кислый малеат [(16-альфа)(±)]N-(20,21-диноребурнаменин-11ил)ацетамида. Добавляют 60мг паратолуолсульфоновой кислоты в суспензию, содержащую 1,2г продукта, полученного по примеру 44, в 150см3 толуола и нагревают 16ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, удаляют растворитель при пониженном давлении, осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - метанол 95 - 5) и получают 1г продукта в форме основания. Точка плавления 208°C. Переводят раствор 1,2г продукта, полученного как указано выше, в 100см3 этилацетата и добавляют 453мг малеиновой кислоты, предварительно растворенной в 50см3 этилацетата и 10см3 этанола. Перемешивают 4ч при температуре окружающей среды, обезвоживают, высушивают при 50°C при пониженном давлении и получают 1,22г заданного кислого малеата. Точка плавления 217°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 300МГц, ppm): Пример 46. Кислый малеат [(16 альфа)(±)]20-21-диноребурнаменин-11-амина. Добавляют 3см3 50% - ного водного раствора гидроокиси калия в 1,5г основания, полученного по примеру 45, в растворе 100см3 этанола. Нагревают 24ч с обратным холодильником, добавляют 200см3 воды, осадок обезвоживают и обрабатывают его этилацетатом. Промывают водой до нейтральности этой органической фазы, высушивают ее, удаляют растворитель, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этилацетат - триэтиламин (9 - 1)) и получают после высушивания при 65°C, 1г продукта в форме основания. Точка плавления 252°C. Растворяют 850мг этого основания в смеси 100см3 этилацетата и 20см3 этанола, добавляют 743мг малеиновой кислоты, предварительно растворенной в 10см3 этанола, перемешивают в течение 3ч при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этанолом, высушивают его при 50°C при пониженном давлении. Собирают 1 г заданного продукта, точка плавления 250°C, который очищают путем сгущения в смеси этилацетат - этанол (1 - 1). ЯМР-спектр (CDCl3, 300МГц, ppm): Пример 47. [(16 Альфа)(±)]11-бром-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14ол. Добавляют небольшими фракциями 412мг гидроборида натрия в суспензию, содержащую 750мг [(±)(16 альфа)]11-бром-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и 20см3 метанола. Добавляют 184мг хлорида лития, перемешивают в течение 2ч при температуре окружающей среды, затем 30мин при 40°C. Выливают реакционную среду на 100см3 ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при 80°C и получают 711мг заданного продукта. Точка плавления 245°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 400МГц, ppm): 5,52 (м, дд, после обмена): осевой CH - OH 5,88 (д, I = 6,5) экваториальный CH - OH 6,61 (д, I = 8,5): OH Пример 48. Кислый малеат [(±)(16 Альфа)]11-бром-20,21-диноребурнаменина. Добавляют 80мг паратолуолсульфокислоты в суспензию, содержащую 1,5г продукта, полученного по примеру 47, в 100см3 толуола и нагревают 15ч с обратным холодильником. Фильтруют, доводят досуха, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) и получают, после высушивания при 50°C при пониженном давлении, 1,14г продукта в форме основания. Точка плавления 133°C. Растворяют 1,08г основания в 100см3 этилацетата и 20см3 этанола, перемешивают 3ч при температуре окружающей среды, остаток обезвоживают, прорывают его этилацетатом, высушивают при 70°C при пониженном давлении и получают 1,33г заданного кислого малеата. Точка плавления 247°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 400МГц, ppm): другие протоны: 1,42 (м): 1H; 1,87 (м): 2H; 1,98 (м): 1H; 2,29 - 2,41 (м): 2H; 2,61 (м): 1H; 2,70 (м): 1H; 2,89 (dL): 1H; 2,97 - 3,08 (м): 2H; 3,14 (дд, I = 11 и 5,5): 1H. Пример 49. [(±)(16 Альфа)]14,15-дигидро-11-этил-20,21-диноребурнамин-14-ол. Добавляют небольшими фракциями 840мг гидроборида натрия, затем 370мг хлорида лития в суспензию, содержащую 1,3г [(16 альфа)(±)]11-этил-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного, согласно получению 6, и 100см3 метанола. Нагревают 6ч с обратным холодильником, добавляют 300см3 ледяной воды, образовавшийся осадок обезвоживают, промывают его водой, затем высушивают его при 100°C при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем сгущения в метаноле и получают 980мг заданного продукта. Точка плавления 247°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 300МГц, ppm): Пример 50. Кислый малеат [(±)(16 альфа)]11-этил-20,21-диноребурнаменина. Добавляют 50мг паратолуолсульфокислоты в 940мг продукта, полученного по примеру 49, в суспензии в 100см3 толуола, затем нагревают 1ч с обратным холодильником. Раствор концентрируют досуха, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид - метанол (97 - 3)). Получают 870мг заданного продукта в форме основания. Точка плавления 131°C. Растворяют 770мг этого основания в 50см3 этилацетата и 20см3 этанола, добавляют 320мг малеиновой кислоты, предварительно растворенной в 10см3 этанола. Перемешивают 2ч при температуре окружающей среды, обезвоживают и высушивают при пониженном давлении при 60°C. Собирают 910мг заданного малеата. Точка плавления 176°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 300МГц, ppm): 6,95 (м): Н и другой этиленовый 7,15 (с): H7 7,36 (д, I = 8): H4 Пример 51. [(16 Альфа)(±)]14,15-дигидро-11-этокси-20,21-диноребурнаменин14-ол. Добавляют небольшими фракциями 160мг боргидрида лития в суспензию, содержащую 464мг [(16 альфа)(±)]11-этокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного, как указано в получении 7, и 20см3 метанола. Перемешивают 1ч при температуре окружающей среды, добавляют 100см3 воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают при 70°C при пониженном давлении и получают 385мг заданного продукта. Точка плавления 218°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 400МГц, ppm): 5,43 (м, дд, после обмена): осевой 5,83 (м, дд, после обмена): экваториальный 6,44 (д, I = 8,5): 7,21 (м): H4 и H7 индола от 1,10 до 3,00 (м): другие протоны. Пример 52. Кислый малеат [(16 альфа)(±)]-11-этокси-20,21диноребурнаменина. Добавляют 20мг паратолуолсульфокислоты в суспензию, содержащую 350мг продукта, полученного по примеру 51, и 20см3 толуола. Нагревают 15ч с обратным холодильником, фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении и хроматографируют осадок на двуокиси кремния (элюант: этилацетат). Получают 286мг продукта в форме основания. Точка плавления 105°C. Растворяют 260мг основания в 50см3 этилацетата, добавляют 103мг малеиновой кислоты, растворенной в 10см3 этилацетата, перемешивают 3ч при температуре окружающей среды, обезвоживают и высушивают при 70°C при пониженном давлении. Собирают 315мг заданного продукта. Точка плавления 211°C. ЯМРспектр (CDCl3, 400МГц, ppm): Пример 53. [(16 Альфа)(±)]14,15-дигидро-11-гидрокси-20,21-диноребурнаменин14-ол. Действуют как в примере 51, используя 900мг [(16 альфа)(±)]11-гидрокси-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она в 90см3 толуола и 5,3см3 гидрида диизобутилалюминия вместо гидроборида натрия. Получают 360мг заданного продукта (смесь эпимеров). Точка плавления 240°. ЯМР-спектр (ДМСО, 300МГц, ppm): 5,34 (дт, I = 6 и 9): - осевой OH (20%) Пример 54 [(16 альфа)(±)]11-гидрокси-20,21-диноребурнаменин. Действуют как в примере 52, исходя из 360мг продукта, полученного по примеру 53, используя несколько мг трифторметансульфоната меди в 20см3 толуола. Получают 250мг заданного продукта. Точка плавления >260°C. ЯМРспектр (ДМСО, 300МГц, ppm): 5,05 (д, широкий I = 7): 6,56 (дд, I = 7 и 2): N - CH = ОН 6,83 (с, широкий) H7 7,17 (м): Р5 и Р4 индол 9,06 (с): ЩР от 1,2 до 3,1 (м): другие протоны. Пример 55. Малеат (3 альфа)11-метил-20,21-диноребурнаменина. Этап A: (3 альфа)(-)11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Растворяют в горячем состоянии 3,6г [(±)(16 альфа)]11-метил-20,21 диноребурнаменин-14(15Н)-она (транс dL) в 50см3 этанола. Добавляют 2,04г (-) диO,O'-пивалоил L-винной кислоты в растворе в 22см3 этанола, перемешивают 2мин, выдерживают 16ч при температуре окружающей среды, кристаллизированный продукт обезвоживают, промывают его этанолом, высушивают при 60°C при пониженном давлении и получают 4,67г сырого продукта, который рекристаллизируют в метаноле. Собирают 2,17г промежуточной соли (точка плавления 260°C, (альфа D) -137,5 ± 3,5° (с = 0,5% диметилформамида)), которую переводят в суспензию в 50см3 воды и 50см3 этилацетата. Добавляют 5см3 гидрата окиси аммония и перемешивают 30мин. Разделяют фазы, органическую фазу промывают водой, высушивают ее и удаляют растворитель при пониженном давлении. Получают 1,38г заданного энантиомера 3 альфа. Точка плавления 198°C, (альфа D) = -162,5 ± 3,5° (с = 0,5% хлороформ). Этап B: (3 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменин. Добавляют за 5мин 1,24г гидроборида натрия в 1,53г продукта, полученного как указывается на этапе A, в суспензии в 30см3 метанола с 10% воды. Нагревают 7ч с обратным холодильником, добавляют 30см3 воды и 1см3 уксусной кислоты. Перемешивают 15мин при температуре окружающей среды, добавляют 2см3 гидрата окиси аммония, затем снова перемешивают 15мин. Осадок обезвоживают, промывают его водой до нейтральности и высушивают при пониженном давлении при 60°C. Получают 1,41г продукта (смесь осевого и экваториального OH), который переводят в суспензию с 28см3 толуола. Добавляют 70мг паратолуолсульфоновой кислоты и нагревают 16ч при 100°C. Получают раствор, который концентрируют при пониженном давлении. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - ацетон (9 - 1) и получают 1,20г заданного продукта. Точка плавления 134°C. (альфа D) = -433 ± 6° (с = 0,5% хлороформ). Этап C: Малеат (3 альфа)11-метил-20,21-диноребурнаменина. Растворяют 1,6г продукта, полученного как на этапе B, в 60см3 этилацетата, добавляют 0,702г малеиновой кислоты в растворе в 15см3 этилацетата и перемешивают 1ч при температуре окружающей среды. Осадок обезвоживают, высушивают его при пониженном давлении при температуре окружающей среды. Получают 2,120г заданного малеата. Точка плавления 195°C. Анализ: C18H20N2, C4H4O4: 380, 448. Вычислено, %: C; 69,46; H 6,36; N 7,36. Найдено, %: C 69,6; H 6,5; N 7,3. Пример 56. Малеат (16 альфа)11-метил-20,21-диноребурнаменина. Этап A: [(16 альфа)(±)]11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Извлекают этаноловые и метаноловые маточные растворы, полученные по примеру 55. Этап A, в ходе кристаллизации энантиомера 3 альфа концентрируют их досуха. Остаток поглощают посредством 250см3 этилацетата и 150см3 воды, добавляют 10см3 гидрата окиси аммония и перемешивают 30мин. Разделяют фазы, органическую фазу промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Получают 2,3г 1(±)(16 альфа)]11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, обогащенного энантиомером (16 альфа). Продолжают синтез, действуя как на этапе A примера 55, используя 2,3г полученного выше продукта, 1,3 г (±) ди-O,O'пивалоил-D-винной кислоты. Получают 1,93г промежуточной соли (Т.пл. 260°C. (альфа D) = +109,5 ± 3° (c = 0,4% диметилформамид)), затем 1,22г заданного продукта (энантиомер 16 альфа). Точка плавления 198°C, (альфа D) = +163,5 ± 3,5° (c = 0,5% хлорофором). Этап B: (16 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменин. Действуют как на этапе B примера 55, исходя из 1,53г продукта, полученного как на вышеупомянутом этапе A. Получают 1,17г восстановленного продукта (смесь осевого и экваториального OH), затем 1,05г заданного дегидратированного продукта. Точка плавления 134°C. (альфа D) = +435,5 ± 6° (c = 0,5% хлороформ). Этап C: малеат (16 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменина. Действуют как на этапе C примера 55, исходя из 1,52г продукта, полученного на вышеуказанном этапе B. Получают 2г заданного малеата. Точка плавления 195°C. Анализ: C18H20N2, C4H4O4: 380, 448. Вычислено, %: C 69,46; H 6,36; N 7,36. Найдено, %: C 69,3; H 6,4; N 7,3. Пример 57. (3 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменин. Действуют как на этапе A примера 55, используя вначале 3,2г (±)(16 альфа)11метил-20,21-диноребурнаменина, полученного по примеру 10, в 32см3 этилацетата и 1,93г (-) ди-O,O'-пивалоил-L-винной кислоты в растворе в 19см3 ацетона. Получают 1,15г промежуточной соли (Т.пл. 215°C), (альфа D) = -340,5 ± 5,5° (c = 0,5% диметилформамид), затем 0,7г заданного энантиомера 3 альфа. Точка плавления 134°C, (альфа D) = 466,5 ± 6° (c = 0,5% хлороформ). Пример 58. (16 Альфа)11-метил-20,21-диноребурнаменин. Действуют как на этапе A примера 56, исходя из маточных растворов, полученных в ходе синтеза энантиомера 3 альфа по примеру 57. Получают 2,45г К[(±)(16 альфа)]11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, обогащенного энантиомером 16 альфа, затем продолжают синтез, используя 1,48г (±) ди-O,O'пивалоил-D-винной кислоты. Получают 1,33г промежуточной соли (Т.пл. 215°C, (альфа D) = 305,5 ± 5° (c = 0,5% диметилформамид), затем 0,810г заданного энантиомера 16 альфа. Точка плавления 134°C, (альфа D) - +447,5 ± 6° (c = 0,5% хлороформ). Пример 59. (3 альфа) 11-хлор-20,21-диноребурнаменин. Действуют как на этапе A примера 55, используя вначале 4,6г (±) 11-хлор20,21-диноребурнаменина, полученного как в примере 2, и 2,57г (-) ди -O,O'пивалоил-L-винной кислоты в растворе в 50см3 этилацетата. Получают 1,70г промежуточной соли (Т.пл. 215°C, (альфа D) = -321 ± 5° (c = 0,5% диметилформамид)), затем 1,06г заданного энантиомера 3 альфа. Точка плавления 145°C, (альфа D) = -441 ± 5° (c = 1% хлороформ). Используя щавелевую кислоту, получают оксалат. Точка плавления 135°C. Анализ: Вычислено, %: C 60,88; H 5,11; N 7,47; Cl 9,46. Найдено, %: C 60,7; H 5,2; N 7,2; Cl 9,4. Пример 60. (16 Альфа)11-хлор-20,21-диноребурнаменин. Действуют как на этапе A примера 56, исходя из маточных растворов, полученных в ходе синтеза энантиомеров 3 альфа по примеру 59. Получают 3,5г (+) 11-хлор-20,21-диноребурнаменина, обогащенного энантиомером 16 альфа, затем продолжают синтез, используя 1, 95г (+) ди-O,O'-пивалоил-D-винной кислоты. Получают 1,82г промежуточной соли (точка плавления 215°C, (альфа D) = +323 ± 6° (c = 0,5% диметилформамид), затем 1,15г заданного энантиомера 16 альфа. Точка плавления 145°C, (альфа D) = +449 ± 5° (c = 1% CHCl3). Используя щавелевую кислоту, получают оксалат. Точка плавления 195°C. Анализ: Вычислено, %: C 60,88; H 5,11; N 7,47; Cl 9,46. Найдено, %: C 60,7; H 5,1; N 7,4; Cl 9,5. Получение 1: [(±)(16 альфа)]11-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс, dL), использованный как исходное примера 1. Этап A: 1-[2(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-этил]-2-пиперидинон. Нагревают с обратным холодильником 22,37г 6-хлортриптамина, 9,21г карбоната калия в 200см3 этоксиэтанола и вводят за 3ч 30мин 21см3 бромвалерата этила в 42см3 этоксиэтанола и нагревают с обратным холодильником еще 1ч. После охлаждения осадок обезвоживают, промывают метанолом, а фильтрат концентрируют досуха. Осадок сгущают в 50см3 хлористоводородной кислоты 2N, затем в 150см3 воды. Полученный твердый продукт обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод. Его поглощают метиленхлоридом, высушивают органический раствор, осадок доводят досуха и сгущают в 200см3 изопропилового эфира. Получают 25,5г заданного продукта, точка плавления 191°C. Этап B: 2,3,4,6,7,12-гексагидро-10-хлориндол(2,3-а) хинолизин. Доводят до 60°C 2г полученного выше продукта в 10см3 диоксана и медленно добавляют 2см3 дефосфорированного оксихлорида, затем в этих условиях выдерживают, перемешивая, еще в течение 1ч. Медленно выливают суспензию в раствор при 0°C, состоящий от 4см3 концентрированной хлорной кислоты в 50см3 воды, и выдерживают при перемешивании при 0°C, еще 1ч. Растворяют полученный еще влажный перхлорат в 10см3 ацетона при 40°C в инертной атмосфере и без доступа света. Вводят за 10мин при 40°C 20см3 концентрированного гидрата окиси аммония, затем перемешивают в течение 15мин при 40°C. Добавляют 20см3 воды, охлаждают до 0°C в течение 30мин. Осадок обезвоживают, обильно промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при 50°C и получают 1,54г заданного продукта. Точка плавления 165°C. Этап C: [(±)(16 альфа)]11-хлор-20,21-диноребурнаменин-14-(15Н)-он (транс, dL), использованное как исходное примера 1. Растворяют 1,38г 2,3,4,6,7,12-гексагидро-10-хлориндол (2,3-а) хинолизина в 5см3 диметилформамида, добавляют 0,8см3 йодацетата этила перемешивают 6ч при температуре окружающей среды. Осторожно добавляют 5см3 йодистого водорода в 5см3 воды и нагревают с обратным холодильником в течение 10ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют в полученную суспензию 20см3 воды и льда и перемешивают 1ч при 0°C. Обезвоживают, промывают водой, помещают продукт в 25см3 смеси тетрагидрофуранметанол (6 4), охлаждают до 0°C и добавляют небольшими фракциями боргидрид натрия, перемешивая при 0°C еще 1ч. Медленно добавляют 1,5см3 уксусной кислоты, перемешивают 10 мин, подщелачивают путем добавления 3см3 3 концентрированного гидрата окиси аммония, добавляют 50см воды и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают, концентрируют досуха, а осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - метанол (95 - 5)). Выделяют 500мг заданного продукта. Точка плавления 205°C. Используя тот же самый способ, из соответствующих замещенных триптаминов получают следующие продукты: [(±)(16 альфа)11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс dL), использованный в примере 7; [(±)(16 альфа)]10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс dL), использованный в примере 13; [(±)(16 альфа)]11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс, dL), использованный в примере 21; [(±)(16 альфа)]10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс dL), использованный в начале примера 27; [(±)(16 альфа)]10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс dL), использованный в примере 4. Получение 2: (±) 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 3. Этап A: 1-[3-(5-хлор-11-индол-3-ил)-этил]-2-пинеридион. Действуют как на этапе A получения 1 из 57,6г 5-хлортриптамина и получают 31,5г заданного продукта. Точка плавления 152°C. Этап B: 9-хлор-2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол (2,3-а) хинозилин. Растворяют 26,7г полученного выше продукта в 50см3 диметиланилина и 150см3 диоксана и действуют как на этапе B получения 1. Получают 22,2г заданного продукта, быстро использующегося на следующем этапе. Точка плавления 150°C. Этап C: 9-хлор-1,2,3,4,6,7,12,12 в октагидроиндол (2,3-а) хинолизин-2этилацетат (цис, dL). В инертной атмосфере и без доступа света, нагревают до 60°C 100см3 диметилформамида, добавляют 15,64г йодида натрия, медленно температуру доводят до 55°C, 11,8см3 бромэтилацетата поддерживают при перемешивании при 60°C в течение 1ч 30мин и медленно доводят до температуры окружающей среды. Добавляют гидромином, затем 13г продукта, полученного на стадии B, и оставляют при перемешивании в течение 72ч. Выливая в 53см3 хлорной кислоты в 1л ледяной воды, перемешивают 1ч при 0°C, промывают ледяной водой, высушивают при пониженном давлении и растворяют полученный дехлорат в 360см3 смеси тетрагидрофуран - метанол (1 - 1), ниже 20°C, добавляют небольшими фракциями 4г гидроборида натрия, затем перемешивают 2ч. Добавляют 20см3 уксусной кислоты, перемешивают 1/4ч, вводят 40см3 гидрата окиси аммония, затем 500см3 воды. Экстрагируют эту суспензию этилацетатом, органическую фазу высушивают, концентрируют досуха, а остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этилацетат - метиленхлорид (1 - 1)). Собирают 9,95г заданного продукта. Точка плавления 165°C. Этап D: (±) 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 3. В раствор 7,65г продукта, полученного в C, в 50см3 метанола, добавляют небольшими фракциями 1,8г метилата натрия и нагревают с обратным холодильником 45мин. При температуре окружающей среды выливают полученную суспензию в 50см3 воды. Осадок обезвоживают, промывают водой до pH 7 промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 100°C и получают 5,87г заданного продукта. Точка плавления 214°C. Действуя аналогичным способом, из соответствующих замещенных триптаминов получают следующие продукты: (±) 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она (цис, dL), использованный в примере 9; (±) 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 14; (±) 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 20; - (±) 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 26; Получение 3: [(±)(16 альфа)]11-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он и [(±)(16 альфа)]9-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он, использованные в примерах 38 и 40. Добавляют раствор 20г (3 бета, 16 альфа)(±)20,21-диноребурнаменин-14(15Н)она в 100см3 уксусной кислоты к смеси, содержащей 30см3 азотной кислоты и 30см3 уксусной кислоты, выдерживая температуру 30 - 35°C, с перемешиванием в течение 1ч. Таким образом, получают 3 партии продукта реакции, их объединяют и выливают в 2л ледяной воды. Подщелачивают путем добавления концентрированного гидрата окиси аммония, образовавшийся осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают при 60°C при пониженном давлении и хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этилацетат). Получают 41,8г изомера 11-нитро (точка плавления 196°C) и 15,7г изомера 9-нитро (точка плавления 174°C). Изомер 11-нитро. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): 1,29 (м), 1H, от 1,76 до 2,14 (м) 4H, от 2,32 до 3,24 (м) 9H, 7,45 (д, I = 8,5) H4 индол, 8,4 (дд, I = 8,5 и 2) H5 индол, 9,13 (д, I = 2) H7 индол. Изомер 9-нитро. ЯМР-спектр (CDCI 3, 250МГц, ppm): 1,29 (м), 1H, от 1,83 до 3,29 (м) = 13 H, 7,35 (т, I = 8, H индол, 8,03 (дд, I = 8 и 14) H, индол, 8,75 (дд, I = 8 и 1) H5 индол. Получение 4: [(16 альфа)(±)]11-диметиламино-20,21-диноребурнаменин14(15Н)-он, использованный в примере 42. Этап A: [(16 альфа)(±)11-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)- он. Гидрогенизируют в течение 15ч под давлением 500г 22,1г [(16 альфа)(±)]11нитра-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного, как указывает в получении 3, в смеси, содержащей 750см3 этил ацетата и 750см3 этанола в присутствии 900мг окиси платины, фильтруют, концентрируют досуха органическую фазу, сгущают остаток в изопропиловом эфире, высушивают при 50°C при пониженном давлении и получают 18,2г заданного продукта. Точка плавления 172°C, затем 210°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): 1,21 (м), 1H, 1,76 - 2,03 (м), 4H, 2,25 - 3,15 (м) 9H, 3,73 (М) H2, 6,65 (дд, I = 8 и 2) H5 индол, 7,16 (д, I = 8) H4 индол, 7,75 (д, I = 2) H7 индол. Этап B: [(16 альфа)(±)]11-диметиламино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Перемешивают в течение 10мин в инертной атмосфере 2г полученного выше продукта, растворенного в смеси, содержащей 50см3 ацетонитрила и формальдегида. Добавляют 1,33г цианоборгидрида натрия, перемешивают 30мин при температуре окружающей среды, добавляют по каплям 0,7см3 уксусной кислоты и продолжают перемешивание в течение 15ч. Добавляют 100см3 воды, подщелачивают путем добавления концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают и концентрируют досуха при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) получают 1,94г чистого продукта. Точка плавления 164°C. ЯМР-спектр (ДМСО, 250МГц, ppm): 2,99 (с) N - CH3, 6,76 (дд) H5 индол, 7,24 (д) H4 индол, 7,82 (д) H7 индол, 1,24 (м) 1H, от 1,7 до 3,2 (м) другие протоны. Получение 5: [(16 альфа)(±)]N-(14,15-дигидро-14-оксо-20,21диноребурнаменин-11-ил)ацетамид, использованный в примере 44. Добавляют 1,5см3 триэтиламина к 1,5г [(16 альфа)(±)]11-амино-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного как указывается на этапе A получения 4, в растворе в 30см3 тетрогидрофурана. Добавляют по каплям 0,4см3 ацетилхлорида, перемешивают 30мин при температуре окружающей среды, добавляют 100см3 воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают при 100°C при пониженном давлении. Получают 1,76г заданного продукта. Точка плавления >260°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): 2,18 (с) CH3 - C = O 1,25 (м) 1H, 1,8 - 3,2 (м) другие протоны, 7,29 (д, I = =8,5) H индол, 7,72 (дд, I = 8,5 и 2) H индол, 8,12 (д, I = 2) H7 индол, 7,64 (с) NH - C = O. Получение 6: [(16 альфа)(±)]11-этил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Этап A: [(16 альфа)(±)(11-этилен-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Добавляют 2,9см3 винилтрибутилолова, затем 100мг тетракис (трифенилфосфин)палладия в раствор, содержащий 3г [(16 альфа)(±)]11-бром20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и нагревают 24ч с обратным холодильником. Фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют этилацетатом. Фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. При хроматографии на двуокиси кремния [элюант: этилацетат] получают 2,1г заданного продукта. Точка плавления 164°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 300МГц, ppm): 6,82 (дд, I = 11 и 17,5) 7,34 (м) H4 и H5 индол, 8,40 (с) H7 индол, 1,25 (м, 1H) другие протоны, 1,80 - 2,1 (м) 4H другие протоны, 2,30 - 3,2 (м) 9H другие протоны. Этап B: [(16 альфа)(±)]11-этил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Добавляют 100мг гидроокиси платины к 2г продукта, полученного на этапе A, в растворе в 100см3 этанола и гидрогенизируют при давлении 500г в течение 6ч. Фильтруют, добавляют 0,6см3 хлористоводородной кислоты (концентрированной) в этаноловый раствор. Перемешивают в течение 30мин, хлоргидрат обезвоживают, разбавляют его в 200см3 воды, подщелачивают путем добавления концентрированного гидрата окиси аммония, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают и получают 1,35г заданного продукта. Точка плавления 130°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 300МГц, ppm): Получение 7: [(16 альфа)(±)]11-этокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Этап A: [(16 альфа)(±)]11-гидрокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Действуют по методу, описанному в Pub, Bull Soc Chem. Belg., 1997, 88, №1 - 2, с.93, используя в качестве исходного 560мг [(16 альфа)(±)]11-амино-20,21диноребурнаменин-14(15Н)-она, 180мг нитрата натрия в 2см3 воды в присутствии 4см3 серной кислоты с концентрацией 35%, затем 7,5г тригидратированного нитрата меди и 290мг окиси меди. Получают 220мг заданного продукта. Этап B: [(16 альфа)(±)]11-этокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Добавляют 136мг гидрата натрия в раствор, содержащий 800мг продукта, полученного как на этапе A, и 10см3 диметилформамида, в инертной атмосфере, и перемешивают в течение 30мин. Добавляют 0,25см3 этилйодида, оставляют в контакте 1ч. Добавляют 200см3 воды, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают ее и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) и получают 464мг заданного продукта. Точка плавления 148°C. ЯМР-спектр (CDCl3, 250МГц, ppm): Получение 8: [(16 альфа)(±)]11-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Охлаждают до -5°C 6,9г [(16 альфа)(±)]11-амино-20,21-диноребурнаменин14(15Н)-она в растворе с 100см3 хлористоводородной кислоты 6N, затем добавляют по каплям раствор нитрита натрия в 3см3 воды. Перемешивают 20мин при -5°C, выливают в раствор хлорида меди со 50см3 хлористоводородной кислоты 6N. Перемешивают 30мин при 90°C, добавляют 500см3 ледяной воды, подщелачивают с помощью концентрированного гидрата окиси аммония, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают при 70°C, хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - метанол (96 - 4)) и получают 6,2г заданного продукта. Точка плавления 205°C. Пример 61. Фармавцевтическая композиция. Получают таблетки, отвечающие следующей формуле, мг: Продукт по примеру 2 300 Эксципиент в количестве, достаточном для одной таблетки (деталь эксципиента: тальк, стеарат магния, аэросил) 350 Пример 62. Фармацевтическая композиция. Получают таблетки, отвечающие следующей формуле, мг: Продукт по примеру 10 300 Эксципиент в количестве, достаточном для одной таблетки (деталь эксципиента: тальк, стеарат магния, аэросил) 350 То же самое с продуктом по примеру 10. Фармакологическое исследование. 1. Сродство к адренергическим рецепторам альфа 2. Гомогенизируют в 90мл 0,32М сахарозы 10обр. коры головного мозга, взятых у самцов крыс, весящих в среднем 150г. После центрифугирования со скоростью 1000g гомогенизированной смеси в течение 10мин при 0°C, верхний слой центрифугируют в течение 10мин при 0 - 4°C. Осадок суспендируют в 240мл буферного раствора Трис HCl 50мМ, pH 7,7 и центрифугируют со скоростью 30000g в течение 15мин при 0 - 4°C. Новый полученный осадок суспендируют в 480мл буферного раствора NaKPO4, pH 7,4, 50мМ. Затем инкубируют в течение 45мин при 25°C в 2мл суспензии в присутствии 3H раувольсина с концентрацией 0,15нМ: а) в отдельном виде; б) с увеличивающимися концентрациями тестируемого продукта, или в) для определения неспецифической фиксации, с нерадиоактивным фентоламином с концентрацией 10-5 М. Инкубированные суспензии фильтруют на Ватмане GF/C, а фильтры промывают три раза посредством 5мл буферного раствора NaKPO4, pH 7,4, при 0°C. Радиоактивность фильтров измеряется методом жидкой сцинтилляции. Сродство исследуемого продукта к адренергическим рецепторам альфа 2 приводится относительно фентоламина в качестве контрольного продукта. СД - концентрация фентоламина, задерживающая 50% специфической фиксации 3H раувольсина. CX - концентрация исследуемого продукта, задерживающая 50% специфической фиксации 3H раувольсина. Относительное сродство определяется по соотношению: Результаты приведены в табл.1. 2. Асфиксическая аноксия. Испытание проводят на самцах крыс Sprague Dawley (Charles Rives) с анестезией этиловым эфиром, с иммобилизацией тубекурарином 1мг/кг внутривенно и с искусственным дыханием. Регистрируют электрокортикограмму мозга (ECoG) и артериальное давление. Ректальную температуру поддерживают около 36°C. Продукты вводят в вену при дозировке 10мг/ кг за 3мин перед асфиксией, полученной в результате остановки искусственного дыхания, в объеме 1мл/кг. Измеряют латентный период исчезновения ECoG. Результаты приведены в табл.2. 3. Тест гипобарной аноксии на мышах. Он заключается в измерении в течение максимум3 мин времени выживания мышей, помещенных в камеру объемом 2л, в которой осуществляют разрежение в 600мм рт.ст. Используют мышей через 6ч после кормления. Продукты вводят внутрибрюшинно в дозировке 10мг/кг в объеме 0,2мл/10г за 60мин перед испытанием. Отмечается увеличение времени выживания, выраженное в процентах, обработанных животных по сравнению с контрольными животными, при тех же условиях. Получены следующие результаты, приведенные в табл.3. Противоамнезический эффект. Крыс индивидуально помещают в освещенное отделение коробки с двумя отсеками, при этом второй отсек является темным. Они непроизвольно скрываются в темном отсеке, на входе в который крысы получают удар электрическим током (1мА/5с) через сетчатый пол. Затем животных разделяют на 3 группы: 1 - я группа (контрольная) не подвергается дальнейшей обработке, 2 - й группе после удара электрическим током сразу наносят амнезический электрошок (60мА, 0,6мс, 0,6с) (контрольная электрошоковая группа), 3 - я группа идентична 2 - й группе, но после электрошока им сразу вводят исследуемое соединение (обработанная группа). По истечении 24ч животных помещают в освещенный отсек коробки и измеряют латентный период захода в темный отсек (до 300с макс.). У контрольных животных это время близко к 300с. Электрошоковые контрольные животные, наоборот, намного быстрее проникают в темный отсек (амнезический эффект). Продукты с антиамнезическим эффектом увеличивают латентный период захода и доводят его до значения, который можно сравнивать с контрольными животными, не получившими электрошок. В этом тесте, соединение по примеру 10 компенсирует противоамнезический эффект электрошока при дозе 2мг/кг, введенной оральным путем. 4. Тест на спонтанное чередование после холинергического септального повреждения. Поведение спонтанного чередования является существенным признаком комплекса поведения крысы, которая, поставленная в ситуацию выбора между привычным стимулом и новым стимулом, выберет этот последний стимул. Так, например, в случае У-образного лабиринта, животное, предпочтительно, выбирает еще не изученный рыкав вместо рукава, в котором оно уже побывало (спонтанное чередование). Эта способность выбора между "привычным" и "новым" требует включения определенного типа памяти; короткосрочной памяти или рабочей памяти. Следовательно, характеристики спонтанного чередования позволяют оценить объем этого типа памяти. Использованный метод заключается в создании амнезического дефицита у крысы путем повреждения холинергической септогинокампической системы и в определении того, может ли исследуемый продукт восполнить этот дефицит. В настоящем случае этот дефицит оценивается по поведению спонтанного чередования; животное с нарушениями обладает характеристиками чередования, близкими к 50%, так как оно делает выбор случайно. В каждом эксперименте участвует контрольная группа, группа с нарушениями и одна или две группы с нарушениями, получившие исследуемый продукт. В течение четырех дней, каждая крыса подвергается одному сеансу в день, включающему четыре испытания, разделенные на две части: принудительный выбор и свободный выбор. Продукт вводится интраперитональным путем (и.п.) за 30мин перед каждым сеансом. Продукт по примеру 10 восполняет дефицит, вызванный холинергическим септальным повреждением в диапазоне доз от 1 до 10мг/кг и.п. 5. Тест на антидепрессивную активность. Испытания проводят на партиях из 5 крыс породы Sprague Dawley. Неопытные животные помещаются, в течение 15мин, в вертикальный цилиндр из органического стекла (диаметр: 18см, высота: 40см), содержащий воду с температурой 25°C на высоте 15см (начальное испытание плаванием). Затем их высушивают в течение 15мин в камере, нагретой до 32°C, по истечении 24ч их снова помещают в заполненный водой цилиндр и измеряют общую продолжительность периодов неподвижности в течение 5мин. Соединение вводят интралеритональным путем последовательно 24, 5 и 1/2ч перед тестом. Первое введение имеет место сразу после начального испытания плаванием, непосредственно перед помещением животных в коробку. Средние значения для обработанных групп сравнивают с контрольной группой по тесту Дуннета. ДА50, для продукта примера 10 составляет 13мг/кг. Соединения, полученные в примерах настоящей заявки, относятся к нетоксичным соединениям. Летальные дозы соединений примеров 2, 8, 39, 54 настоящей заявки получены после введения этих соединений мышам через рот, при этом максимальная доза, не приводящая к летальному исходу через 7 дней. Результаты приведены в табл.4. Приведенные результаты показывают отсутствие токсичности соединений по настоящей заявке.