Похідні арилсульфонаміду, суміші їх ізомерів або індивідуальні ізомери і їх фізіологічно переносимі адитивні солі з основами, що мають антитромботичну активність

Изобретение относится к новым производным арилсульфонамида, имеющим, в частности, ценные фармакологические свойства, более конкретно - к производным арилсульфонамида общей формулы (I) где R1 - бензил, тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил, пентаметилфенил, фенил, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, нитрогруппой, метилом, метоксилом или трифторметилом, фенил, дизамещенный атомами хлора или метоксигруппами, R2 - атом водорода, метил, R3 - пиридил; R4 и R5 - атомы водорода или вместе означают углерод-углеродную связь; R6 - гидроксил, метоксил; A - гр уппа формул где R7 и R8 - атом водорода или вместе означают метиленовую или этиленовую гр уппу; X - N-метилиминогруппа или атом серы, причем группа -CHR 7 связана с группой -NR 2-; B - углерод-углеродная связь или неразветвленная алкиленовая группа с 2 - 4 атомами углерода, их смесям изомеров или индивидуальным изомерам и физиологически переносимым аддитивным солям с основаниями, если R6 означает гидроксил, которые в частности имеют антитромбическое действие. Известно применение производных арилсульфонамида, например 3-(4-(2-бензолсульфонаминоэтил)бензоил)пропионовую кислоту, в качестве антитромботического средства (см. EP 194548, C07C143/79, 1986). Задачей изобретения является получение новых производных арилсульфонамида с улучшенным антитромбическим действием. Поставленная задача решается производными арилсульфонамида вышеприведенной формулы (I), их смесями изомеров или индивидуальными изомерами и его физиологически переносимыми аддитивными солями с основаниями, если R6 означает гидроксил. Новые производные арилсульфонамида можно получать известными способами, часть которых описана в примерах получения производных арилсульфонамида. Как уже указывалось выше, новые соединения формулы (I) проявляют антитромботическое действие, что подтверждается результатами следующего опыта, в котором исследовались следующие новые соединения A - Щ и известное соединение Z: A = 6-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-6(З-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Б = 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота B = 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота Г = 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гексеновая кислота Д - 6-(4-(2-(4-трифторметилбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Е = 6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Ж = 6-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота З = 6-(4-(2-(4-толуолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота И = 6-(4-(2-(2,3,4,5,6-пентаметилбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота К = 6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота Л = 7-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота М = 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Н = 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота О = 6-(2-(4-фторбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота П = 6-(2-(2-тиофенсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Р = 6-(2-бензолсульфониламиноиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота С = 6-(2-(2,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Т = сложный метиловый эфир 6-(2-(4-фторбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5еновой кислоты У - 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота Ф = 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновая кислота Х = сложный метиловый эфир 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4еновой кислоты Ц = 6-(1-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил))-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Ч = 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Ш = 6-(5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этилтиофен-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Щ = 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота и Z = 3-(4-(2-бензолсульфониламиноэтил)-бензоил)пропионовая кислота (это соединение известно из EP 0194548, C07C143/79, 1986). Методика Методом Борна и Кросса (J. Physiol. 170, 397 (1964г.)) в богатой тромбоцитами плазме здоровых испытуемых измеряют агрегацию тромбоцитов. Для обеспечения антикоагуляционного действия к крови добавляют цитрат натрия (3,14%) в объемном соотношении 1 : 10. Индуцированная коллагеном агрегация. Уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов фотометрически измеряют и регистрируют после добавления вызывающего агрегацию вещества. По углу наклона кривой плотности делают вывод на скорость агрегации. Точка кривой, где установлено наибольшее пропускание света, служит для определения оптической плотности. Количество коллагена выбирают по возможности минимальным, чтобы получалась необратимо проходящая кривая. Используют торговый коллаген инофирмы Гормонхеми, ДЕ. Перед добавлением коллагена плазму вместе с исследуемым соединением инкубируют при 37°C в течение 10мин. По полученным данным измерения графически определяют эффективную дозу ЭД50, относящуюся к 50% - ному изменению оптической плотности, то есть задержки агрегации. Ниже приведены найденные результаты: Исследуемое ЭД50 [мкмоль/л] соединение N А 0,3 Б 0,15 В 0,3 Г 1,2 Д 0,1 Е 2,7 Ж 2,5 З 0,7 И 0,62 К 2,6 Л 1,5 М 0,56 Н 0,4 О 1,8 П 2,0 Р 1,9 С 2,0 Т 1,0 У 2,2 Ф 1,8 Х 2,0 Ц 1,8 Ч 1,1 Ш 1,2 Щ 1,9 Z (известно) 3,0 Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ. Необходимая для получения соответствующего действия дозировка, целесообразно составляет 2 - 4 раза в день 0,3 - 4мг/кг, предпочтительно 0,3 - 2мг/кг веса тела. Для этого новые соединения формулы I, в случае необходимости в комбинации с другими активными веществами, можно вырабатывать вместе с одним или несколькими инертными обычными носителями и/или разбавителями, как, например, кукурузным крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сырцом, микрокристаллической целлюлозой стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, или глицерина, или сорбита, или полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жирсодержащими веществами, как, например, отвержденным жиром или их пригодными смесями, в обычные галенические препараты, как, например, таблетки, драже, капсулы, порошки суспензии или суппозитории. Нижеследующие примеры поясняют получение новых производных арилсульфонамида общей формулы (I). Пример 1. 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота. 2-(п-хлорбензолсульфониламино)этил бензол. К смеси 150мл этиленхлорида и 150мл воды прибавляют 30,3г 2-фенилэтиламина, 12г гидроокиси натрия и 0,5г бромида тетрабутиламмония. Размешивая, к этой смеси порциями прибавляют 65,5г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты. По истечении 30мин органическую фазу отделяют, сгущают и остаток перекристаллизовывают из толуола. Выход: 65г (88% от теоретического), точка плавления: 90°C. б) 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил-3-пиридилкетон. К 100г трихлорида алюминия медленно прибавляют 25,5мл диметилформамида так, чтобы температура не превышала 70°C. К этой смеси прибавляют 35,6г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и 49г 2-(4-хлорбензолсульфониламино)этиленбензола и нагревают в течение 2ч до 100°C. Реакционную смесь подают на лед, нейтрализуют и экстрагируют этиленхлоридом. Органическую фазу сгущают и остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и этанола в соотношении 40 : 1. Выход: 16,7г (25% от теоретического), точка плавления: 150 - 152°C. C20H17ClN2O3S (400,91) рассчитано: C 59,92; H 4,28; N 6,99 найдено: C 60,06; H 3,98; N 6,87 в) 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота К суспензии 6,7г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония и 4,5г трет.-бутилата калия в 100мл тетрагидрофурана при 0°C прибавляют 4,0г 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)-фенил-3пиридилкетона и в течение 2ч перемешивают. Реакционную смесь разлагают добавлением ледяной воды и промывают толуолом. Водную фазу подкисляют и экстрагируют этиленхлоридом. Органический экстракт сгущают и остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве смеси этиленхлорида и этанола в соотношении 20 : 1. Содержащую продукт фракцию сгущают, остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и добавлением 2мл циклогексиламина выделяют циклогексиламмониевую соль. Выход: 1,9г (36% от теоретического), точка плавления: 95°C (разложение), C25H25ClN2S ´ 1/2 циклогексиламина (534,61) рассчитано: C 62,91; H 5,94; N 6,55 найдено: C 62,80; H 6,03; N 6,72 Пример 2. 6-(1-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 1-(2-(п-хлорбензолсульфониламино)этил)нафталин Получается из 1-(2-аминоэтил)нафталина и хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты аналогично примеру 1а. Очистк у сырого продукта осуществляют путем хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и циклогексана в соотношении 2 : 1. Выход: 92% от теоретического, точка плавления: 98 - 99°C C18H16ClNO2S (345,87) рассчитано: C 62,51; H 4,66; N 4,05 найдено: C 62.39; H 4,68; N 3,86 б) 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил-3-пиридилкетон Получается из гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и 1-(2-(пхлорбензолсульфониламино)этил)нафталина аналогично примеру 16. Очистку сырого продукта осуществляют п утем хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента этиленхлорида и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5 : 1. Выход: 22% от теоретического, смола, значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь этиленхлорида и этилового эфира уксусной кислоты = 3 : 1) C24H19ClN2O3S (450,96) рассчитано: C 63,92; H 4,25; N 6,21 найдено: C 64,54; H 4,43; N 6,01 в) 6-(1-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Получается из 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этилнафтил-3-пиридилкетона и бромида 4карбоксибутилтрифенилфосфония аналогично примеру 1в, однако без образования циклогексиламиновой соли. Выход: 43% от теоретического, смола, значение Rf: 0,52 (силикагель; этиленхлорид/этиловый эфир уксусной кислоты = 4 : 1) C29H27ClN2O4S (535,09) рассчитано: C 65,10; H 5,09; N 5,24 найдено: C 64,91; H 5,35; N 5,20 Пример 3. 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метилпиррол-2-л)-6-3(пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 5-(2-(4-фторбензолсульфрниламино)этил)-N-метилпиррол-2-ил-3-пиридилкетон К раствору 14,1г 2-(2-(4-фторбензолсульфониламино)-этил)-N-метилпиррола в 100мл толуола и 50мл диметилформамида порциями прибавляют 9,8 гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 2ч, реакционную смесь подают на лед, нейтрализуют и экстрагируют этиленхлоридом. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и этанола в соотношении 20 : 1. Выход: 4,6г (24% от теоретического), точка плавления: 140°C C19H18FN 3O3S (387,44) рассчитано: C 58,90; H 4,68; N 10,85 найдено: C 58,62; H 4,52; N 10,70 б) 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метилпиррол-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Получается из 5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метилпиррол-2-ил-3-пиридилкетона, и бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфиния аналогично примеру 1в), сырой продукт очищают однако путем перекристаллизации из смеси воды и изопропанола. Выход: 55% от теоретического, точка плавления: 190°C C24H26FN 3O4S (471,56) рассчитано: C 61,13; H 5,56; N 8,91 найдено: C 61,23; H 5,72; N 9,00 Пример 4. 6-(5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 2-(2-(п-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен Получается аналогично примеру 1а) из 2-(2-аминоэтил)-тиофена и хлорангидрида 4хлорбензолсульфоновой кислоты. Выход: 69% от теоретического, точка плавления: 93°C C12H12ClNO2S2 (301,83) рассчитано: C 47,75; H 4,01; N 4,64 найдено: C 47,75; H 3,88: N 4,45. б) 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил)-3-пиридилкетон К суспензии 20г хлорида алюминия и гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты в 150мл этиленхлорида каплями прибавляют раствор 15г 2-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофена в 50мл этиленхлорида. Нагревают в течение 90мин до 50°C, реакционную смесь подают на лед, отсасывают осадок и перекристаллизовывают из метанола. Выход: 3,7г (17% от теоретического), точка плавления: 154 - 160°C C18H15ClN2O3S × 1/2HCl (433,06) рассчитано: C 49,92; H 3,58; N 6,47 найдено: C 50,29; H 3,82; N 6,38 в) 6-(5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Получается аналогично примеру 1в) из 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил-3пиридилкетона и бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония, однако после хроматографии на колонке перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Выход: 20% от теоретического, точка плавления: 138°C C23H23ClN2O4S (491,04) рассчитано: C 56,26; H 4,72; N 5,71 найдено: C 56,24; H 4,67; N 5,70 Пример 5. 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)тетралин-6- и -7-ил)-6(З-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 2-ацетиламинотетралин-6- и -7-ил-3-пиридилкетон Получается аналогично примеру 1б) из 2-ацетиламинотетралина и гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты. Выход: 35% от теоретического, смола, значение Rf: 0,28 (силикагель; этиленхлорид/этанол - 10 : 1), C18H18N2 O2 (294,40) рассчитано: C 73,45; H 6,16; N 9,52 найдено: C 73,38; H 6,23; N 9,26 б) 2-(4-хлорбензолсульфониламино)тетралин-6- и -7-ил-3-пиридилкетон Смесь 2-ацетиламинотетралин-6- и -7-ил-3-пиридилкетона в течение 20ч в 150мл концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником. Растворитель отводят и остаток обрабатывают хлорангидридом 4-хлорбензолсульфокислоты согласно примеру 1а). Выход: 35% от теоретического, точка плавления: 152 - 153°C (этиловый эфир уксусной кислоты) C22H19ClO3S (426,94) рассчитано: C 61,89; H 4,49; N 6,56 найдено: C 61,92; H 4,45; N 6,46 в) 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)тетралин-6- и -7-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Получается аналогично примеру 1в) из смеси 2-(4-хлорбензолсульфониламино)тетралин-6- и -7-ил-3пиридилкетона и бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония, однако без образования циклогексиламиновой соли. Выход: 93% от теоретического, смола, значение Rf: 0,30 (силикагель; этиленхлорид/этанол = 10 : 1) C27H27ClN2O4S (511,07) рассчитано: C 63,46; H 5,33; N 5,48 найдено: C 63,29; H 5,31; N 5,22 Пример 6. 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метилпиррол-2-ил)-6--(3-пиридил)гексановая кислота Смесь 2,36г 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метилпиррол-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновой кислоты, 0,4г гидроокиси натрия и 1г 10% - ного палладия на угле в 50мл метанола при давлении водорода 5бар подвергают гидрированию. Затем от катализатора отфильтровывают, сгущают, остаток разбавляют водой, подкисляют и экстрагируют этиленхлоридом. Органический экстракт сгущают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Выход: 2г (85% от теоретического), Точка плавления: 146 - 149°C рассчитано: C 60,88; H 5,96; N 8,87 найдено: C 61,11; H 6,02; N 8,93 Пример 7. 6-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 2-Ацетиламиноиндан-5-ил-3-пиридилкетон К 150г хлорида алюминия и 31мл диметилформамида при 70°C порциями прибавляют 42,7г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты. К этой смеси порциями прибавляют 35г 2ацетиламиноиндана. После дальнейшего нагревания смеси при 80°C по истечении 2 часов охлаждают и смесь подают на 200г льда и 100мл концентрированной соляной кислоты. Кислый раствор осторожно нейтрализуют натровым щелоком и затем экстрагируют 4 ´ 250мл хлороформа. Органические фазы собирают, суша т над сульфатом натрия и упаривают на ротационном испарителе. Выход: 43г (76% от теоретического), точка плавления: 165 - 167°C C17H16N2 O2 (280,32) рассчитано: C 72.84; H 5,75; N 9,99 найдено: C 72,70; H 5,72; N 9,75 б) 2-аминоиндан-5-ил-3-пиридилкетон 51г 2-ацетиламиноиндан-5-ил-3-пиридилкетона и 250мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 16ч нагревают с обратным холодильником. Раствор концентрируют и его значение pH добавлением 15N натрового щелока доводят до 12. Выделившийся осадок промывают водой и перекристаллизовывают из 100мл изопропанола. Выход: 42г (97% от теоретического), точка плавления: 205°C (разложение), C15HHN2O (238,29) рассчитано: C 75,61; H 5,92; N 11,75 найдено: C 75,44; H 6,04; N 11,85 в) 2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил-3-пиридилкетон 21г 2-аминоиндан-5-ил-3-пиридилкетона и 18,9г хлорангидрида п-толуолсульфонкислоты растворяют в 250мл метиленхлорида. Затем каплями прибавляют 9,2г триэтиламина. По истечении 4ч суспензию упаривают досуха. Остаток суспендируют в воде, подщелачивают натровым щелоком и затем отсасывают. Выход: 30,4г (88% от теоретического), точка плавления: 225 - 228°C C22H20N2 O3S (392,47) рассчитано: C 67,33; H 5,14; N 7,14 найдено: C 67,12; H 5,16; N 6,95 г) 6-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота 5г 2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил-3-пиридилкетона прибавляют к суспензии 8г бромида 4карбоксибутилтрифенилфосфония и 5,6г трет.-бутилата калия в 100мл тетрагидрофурана под атмосферой азота. Суспензию в течение дальнейших 2ч перемешивают при 0°C, затем подают на воду и промывают водой. Водную фаз у подкисляют 3N муравьиной кислоты и выделившийся осадок поглощают в метиленхлориде. Органическую фазу сушат над сульфа том магния и упаривают на ротационном испарителе. Полученное масло подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием в качестве элюента этилового эфира уксусной кислоты. Выход: 3,4г (56% от теоретического), точка плавления: 150 - 156°C C27H28N2 O2O 4S (476,59) рассчитано: C 68,04; H 5,92; N 5,88 найдено: C 67,90; H 6,10; N 5,82 Пример 3. Метиловый эфир 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 6-(2-ацетиламиноиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-ен-карбоновая кислота 11,1г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония и 8,0г трет.-бутилата калия подают в 100мл абсолютного тетрагидрофурана и при температуре 10°C перемешивают под атмосферой азота. Затем порциями прибавляют 5,6г 2-цетиламиноиндан-5-ил-3-пиридилкетона и при комнатной температуре перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь подают на ледяную воду и промывают толуолом. Значение pH водной фазы добавлением 3N соляной кислоты доводят до 5. Выделившийся при этом осадок поглощают в метиленхлориде, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают на ротационном испарителе. Смесь продукта подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием в качестве элюента этилового эфира уксусной кислоты/этанол/ледяная уксусная кислота = 94 : 5 : 1. Выход: 7,2г (99% от теоретического), масло, значение Rf: 0,20 (силикагель; этиловый эфир уксусной кислоты/этанол/ледяная уксусная кислота = 94 : 5 : 1)б) Метиловый эфир 6-(2-аминоиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты 3,1г 6-(2-ацетиламиноиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 20мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 15 часов нагревают с обратным холодильником и затем упаривают на ротационном испарителе. Остаток подают в 50мл метанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Перемешивают в течение 30мин при комнатной температуре и затем реакционную смесь упаривают на ротационном испарителе досуха. Оста ток поглощают в 1N натрового щелока и его значение pH устанавливают = 10. Затем экстрагируют 3 ´ 50мл метиленхлорида, органическую фаз у сушат и упаривают на ротационном испарителе. Выход: 2,45г (50% от теоретического), смола, значение Rf: 0,50 (силикагель; толуол/диоксан/метанол/аммиак = 2 : 5 : 2 : 1), C21H24N2 O2 (336,44) рассчитано: C 74,97; H 7,19; N 8,33 найдено: C 75,00; H 7,01; N 8,11 в) Метиловый эфир 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновойкислоты 3,4г метилового эфира 6-(2-аминоиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты вместе с 3,3г хлорангидрида 4-бромбензолсульфоновой кислоты подают в 40мл хлороформа и порциями прибавляют при комнатной температуре 1,8г триэтиламина. По истечении 30мин раствор промывают водой, сушат и упаривают на ротационном испарителе. Желтое масло подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси циклогексана и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1 : 2. Выход: 4,5г (81% от теоретического), смола, значение Rf: 0,25 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 1 : 1) C27H27BrN2 O4S (555,48) рассчитано: C 58,38; H 4,90; N 5,04 найдено: C 58,30; H 5,16; N 4,94 Аналогично получают нижеследующие соединения: Метиловый эфир 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил-6-(3-пиридил) гекс-5-еновой кислоты смола, значение Rf: 0,32 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 1 : 1) C27H27ClN2O4S (511,03) рассчитано: C 63,46; H 5,32; N 5,48 найдено: C 63,58; H 5,49; N 5,35 Метиловый эфир 6-(2-(4-фторбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновой кислоты смола, значение Rf: 0,82 (силикагель; толуол/диоксан/метанол/аммиак = 2 : 5 : 2 : 1) C27H27FN 2O4S (494,58) рассчитано: C 65,57; H 5,50; N 5,66 найдено: C 65,39; H 5,78; N 5,48 метиловый эфир 6-(2-(2,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновой кислоты смола, значение Rf: 0,38 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 1 : 1) C27H26Cl2N2O 4S (545,48) рассчитано: C 59,45; H 4,80; N 5,14 найдено: C 59,41; H 5,02; N 5,96 метиловый эфир 6-(2-(4-нитробензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты смола, значение Rf: 0,38 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 1 : 1) C27H27N3 O6S (521,59) рассчитано: C 62,17; H 5,22; N 8,06 найдено; C 62,22; H 5,45; N 7,90 метиловый эфир 6-(2-(бензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты смола, значение Rf: 0,20 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты = 1 : 1) C27H28N2 O4S (476,59) рассчитано: C 68,04; H 5,92; N 5,88 найдено: C 67,98; H 6,07; N 5,60 Пример 9. 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-3-пиридил)гекс-5-еновая кислота 3,7г метилового эфира 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 30мл этанола и 1мл 15N натрового щелока в течение 15мин нагревают с обратным холодильником. Охлажденный раствор упаривают на ротационном испарителе и остаток поглощают в воде и промывают 30мл метиленхлорида. Затем pH водной фазы добавлением соляной кислоты доводят до 4. Выделившийся осадок промывают и сушат. Выход: 3,2г (88% от теоретического), точка плавления: 83 - 102°C C25H26BrN2 O4S (541,46) рассчитано: C 57,68; H 4,45; N 5,17 найдено: C 57,58; H 4,64; N 4,99 Аналогично получают нижеследующие соединения: 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота точка плавления: 83 - 98°C C26H25ClN2O4S (497,01) рассчитано: C 62,83; H 5,07; N 5,64 найдено: C 62,64; H5,02; N 5,57 6-(2-(4-фторбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота точка плавления: 73 - 90°C C26H25FN 2O4S (480,55) рассчитано: C 64,98; H 5,24; N 5,83 найдено: C 64,85; H 5,23; N 5,76 6-(2-(2-тиофенсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота точка плавления: 67 - 90°C C24H24N2 O4S 2 (468,58) рассчитано: C 61,52; H 5,16; N 5,98 найдено: C 61,38; H 5,04; N 5,70 6-(2-бензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота точка плавления: 70 - 97°C C26H26N2 O4S (462,58) рассчитано: C 67,51; H 5,67; N 6,06 найдено: C 67,44; H 5,87; N 6,18 6-(2-(4-нитробензолсуьфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота точка плавления: 73 - 92°C C26H25N2 O6S (507,56) рассчитано: C 61,53; H 4,96; N 8,28 найдено: C 61,45; H 5,06; N 8,18 6-(2-(2,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота точка плавления: 79 - 100°C C26H24Cl2N2O 4S (531,45) рассчитано: C 58,76; H 4,55; N 5,27 найдено: C 58,78; H 4,65; N 5,11 Пример 10. 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламиноэтил)фенил-6-(3-пиридил)-6-гексановая кислота а) 4-(2-Ацетиламиноэтил)фенил-3-пиридилкетонК 180г хлорида алюминия прибавляют 35мл диметилформамида, причем температура повышается до 70°C. Затем прибавляют 66,8г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и затем 49г 2ацетиламиноэтилбензола при 70°C. По истечении 2ч охлаждают и прибавляют 60мл этиленхлорида. Затем выливают на ледяную воду и 180мл концентрированной соляной кислоты. Водную фазу добавлением натрового щелока подщелачивают и экстрагируют 3 ´ 100мл этиленхлорида. Органическую фазу сушат и упаривают на ротационном испарителе. Выход: 70,4г (87% от теоретического), масло, значение Rf: 0,74 (силикагель; этиленхлорид/метанол - 9 : 1) C16H16N2 O2 (268,32) рассчитано: C 71,62; H 6,01; N 10,44 найдено: C 71,82; H 6,20; N 10,30 б) 6-(4-(2-Ацетиламиноэтил)фенид)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Получается аналогично примеру 7г) из 4-(2-ацетиламиноэтил)-фенил-3-пиридилкетона и бромида 4карбоксибутилтрифенилфосфония. Выход: 57% от теоретического, точка плавления: 80 - 85°C C21H24N2 O3 (352,4) рассчитано: C 71,57; H 6,86; N 7,95 найдено: C 71,23; H 7,06; N 7,94 Аналогично получают следующие соединения: 5-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновая кислота Выход: 87% от теоретического, смола, значение Rf: 0,35 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C20H22N2 O3 (338,4) рассчитано: C 70,98; H 6,55; N 8,28 найдено: C 70,79; H 6,39; N 7,88 7-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гепт-6-еновая кислота Выход: 49% от теоретического, смола, значение Rf: 0,37 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C22H26N2 O3 (366,5) рассчитано: C 72,11; H 7,15; N 7,64 найдено: C 71,82; H 7,41; N 7,58 в) 6-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота 7,05г 6-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 85мл 0,7N натрового щелока и при температуре 40°C с помощью 1г палладия на угле подвергают восстановлению. После отсасывания катализатора подкисляют до значения pH 6 и выделившееся масло поглощают в этиловом эфире уксусной кислоты и сгущают. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола. Выход: 4,7г (66% от теоретического), точка плавления: 135 - 139°C C21H26N2 O2 (354,5) рассчитано: C 71,16; H 7,39; N 7,90 найдено: C 70,85; H 7,50; N 7,85 Аналогично получают нижеследующие соединения: 5-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота Выход: 58% от теоретического, смола, значение Rf: 0,37 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C20H24N2 O3 (340,4) рассчитано: C 70,56; H 7,11; N 8,23 найдено: C 70,40; H 6,97; N 7,94 7-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота Выход: 98% от теоретического, смола, значение Rf: 0,43 (силикагель, хлороформ/метанол = 10 : 1) C22H28N2 O3, (368,5) рассчитано: C 71,71; H 7,66; N 7,60 найдено: C 71,58; H 7,77; N 7,22 г) 6-(4-2-аминоэтил)фенил-6-(3-пиридил)гексановая кислота 4,0г 6-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил-6-(3-пиридил)гексановой кислоты в течение 18ч с 50мл полуконцентрированной кислоты кипятят с обратным холодильником. Затем упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием метанола. Выход: 2,3г (66% от теоретического), смола, значение Rf: 0,27 (силикагель/метанол) C19H24N2 O2 (312,4) рассчитано: C 73,05; H 7,74; N 8,97 найдено: C 72,81; H 7,63; N 8,83 Аналогично получают нижеследующие соединения: 5-(4-(2-аминоэтил)фенил)-5-(3-пиридил) пентановая кислота Выход: 96% от теоретического, смола, значение Rf: 0,33 (силикагель/метанол) C18H22N2 O2 × 0,5 HCl (317,1) рассчитано: C 68,17; H 7,43; N 9,39 найдено: C 68,27; H 7,31; N 8,99 7-(4-(2-аминоэтил)фенил)-7-(3-пиридил) гептановая кислота Выход: 96% от теоретического, смола, значение Rf: 0,59 (силикагель/метанол) C20H26N2 O2 (326,4) рассчитано: C 73,59; H 8,03; N 8,58 найдено: C 73,48; H 8,00; N 8,37 д) 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота 1,9г 6-(4-(2-аминоэтил)фенил)-6-(3-пиридил)-гексановой кислоты суспендируют в 150мл диоксана и прибавляют 20мл 5% - ного раствора карбоната калия. К этой смеси при комнатной температуре прибавляют 1,54г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфоновой кислоты в 20мл диоксана. По истечении 5ч упаривают на ротационном испарителе досуха, остаток поглощают в небольшом количестве натрового щелока и осаждают разбавленной уксусной кислотой. Осадок собирают, сушат и подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента хлороформа и метанола в соотношении 10 : 1. Выход: 1,8г (61% от теоретического), смола, значение Rf: 0,48 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C25H27ClN2O4S (487,03) рассчитано: C 61,65; H 5,59; N 5,79 найдено: C 61,59; H 5,40; N 5,74 Аналогично получают нижеследующие соединения: 6-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота Выход: 11% от теоретического, смола, значение Rf: 0,53 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C25H27FN 2O4S (470,60) рассчитано: C 63,81; H 5,78; N 5,95 найдено: C 63,75; H 5,92; N 5,80 6-(4-(2-(4-толуолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота Выход: 13% от теоретического, смола, значение Rf: 0,55 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C26H29N2 O4S (466,60) рассчитано: C 66,93; H 6,48; N 6,00 найдено: C 66,81; H 6,57; N 5,94 6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота Выход: 24% от теоретического, смола, значение Rf: 0,34 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C25H27BrN2 O4S (531,50) рассчитано: C 56,50; H 5,12; N 5,27 найдено: C 56,41; H 5,31; N 5,17 Пример 11. 5-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота Получается аналогично примеру 10д) из 5-(4-(2-аминоэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановой кислоты и хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты. Выход: 28% от теоретического, смола, значение Rf: 0,33 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C24H25FN 2O4S (456,50) рассчитано: C 63,14; H 5,52; N 6,94 найдено: C 63,04; H 5,60; N 5,96 Пример 12. 5-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота Получается аналогично примеру 10д) из 5-(4-(2-аминоэтил)-фенил-5-(3-пиридил)пентановой кислоты и хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты. Выход: 21% от теоретического, точка плавления: 70°C C24H25ClN2O4S (473,00) рассчитано: C 60,94; H 5,33; N 5,92 найдено: C 61,01; H 5,35; N 5,70 Пример 13. 7-(4-(2-(4-толуолбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота Получается аналогично примеру 10д) из 7-(4-(2-аминоэтил)-фенил)-7-(3-пиридил)гептановой кислоты и хлорангидрида 4-толуолсульфокислоты. Выход: 78% от теоретического, смола, значение Rf: 0,42 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C77H32N2 O4S (480,60) рассчитано: C 67,47; H 6,71; N 5,83 найдено: C 67,34; H 6,71; N 5,74 Пример 14. 7-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота Получается аналогично примеру 13 из 7-(4-(2-аминоэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановой кислоты и хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты. Выход: 66% от теоретического, смола, значение Rf: 0,20 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C26H29FN 2O4S (484,6) рассчитано: C 64,44; H 6,03; N 5,72 найдено: C 64,48; H 5,99; N 5,72 Пример 15. Метиловый эфир 5-(4-2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил) пентановой кислоты 2,0г 5-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановой кислоты растворяют в 30мл метанола и прибавляют 3мл тионилхлорида при 0°C. Раствор перемешивают в течение ночи, затем упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем. Выход: 1,1г (53% от теоретического), смола, значение Rf: 0,65 (силикагель; хлороформ/метанол = 95 : 5) C26H29ClN2O4S (501,1) рассчитано: C 62,33; H 5,83; N 5,59 найдено: C 62,36; H 6,01; N 5,42 Пример 16. Метиловый эфир 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновой кислоты 3,7г 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновой кислоты растворяют в 30мл метанола, в которую вводят высушенный хлористый водород. Раствор перемешивают в течение ночи и затем упаривают на ротационном испарителе. Охлаждая льдом, добавлением водного раствора карбонила калия выделяют основание, которое экстрагируют метиленхлоридом. Раствор упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем. Выход: 2,5г (52% от теоретического), смола, значение Rf: 0,53 (силикагель; толуол/диоксан/этанол и уксусная кислота = 9 : 1 : 1 : 0,6) C26H25ClN2O4S (497,01) рассчитано: C 62,80; H 5,10; N 5,60 найдено: C 62,67; H 5,39; N 5,40 Аналогично получают следующее соединение: Метиловый эфир 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-3-пиридил)-гепт-6-еновой кислоты Выход: 73% от теоретического, смола, значение Rf: 0,31 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир/уксусная кислота = 1 : 1) C28H29ClN2O4S (525,06) рассчитано: C 64,05; H 5,56; N 5,33 найдено: C 64,45; H 6,15; N 5,05 Пример 17 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновая кислота Получается из метилового эфира 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)пент4-еновой кислоты путем гидролиза натровым щелоком. Выход: 95% от теоретического, точка плавления: 94 - 114°C C25H23ClN2O4S (482,98) рассчитано: C 62,20; H 4,80; N 5,80 найдено: C 62,14; H 4,70; N 5,81 Аналогично получают следующее соединение: 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота Выход: 94% от теоретического, точка плавления: 66 - 90°C C27H27ClN2O4S (511,03) рассчитано: C 63,50; H 5,30; N 5,50 найдено: C 63,65; H 5,29; N 5,30 Пример 18. (Z)- и (Е)-6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота 1,9г метилового эфира 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида, этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 70 : 30 : 5. Первой полученной фракций является Z-изомер. Полученные таким образом сложные (Z)- и (Е)-эфиры аналогичны примеру 17 гидролизуют натровым щелоком. (Z-6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Выход: 200мг (10% от теоретического). Точка плавления: 70 - 100°C, C26H25ClN2O4S (497,01) рассчитано: C 62,63; H 5,07; N 5,64 найдено: C 62,72; H 5,24; N 5,47 (Е)-6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Выход: 400мг (20% от теоретического). Точка плавления: 75 - 103°C C26H25ClN2O4S (497,01) рассчитано: C 62,83; H 5,07; N 5,64 найдено: C 62,75; H 5,14; N 5,43 Пример 19. 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота 3,0г 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 50 мл 0,3N натрового щелока и подвергают гидрированию 1г палладия на угле при 40°C и 3,5бар в течение 60мин. Затем катализатор отсасывают и pH фильтрата устанавливают = 4 - 5. Выделившийся продукт отделяют и поглощают в хлороформе. Органический экстракт промывают водой, сушат и сгущают. Затем смесь подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида, этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 70 : 30 : 2. Третья фракция содержит желаемый продукт. Выход: 0,4г (13% от теоретического), точка плавления: 85 - 100°C C26H27ClN2O4S рассчитано: C 62,58; H 5,45; N 5,61 найдено: C 62,54; H 5,45; N 5,79 Пример 20. 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-(3-пиридил)-гептановая кислота Получается аналогично примеру 19 путем восстановления 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан5-ил)-7-(3-пиридил)гепт-6-еновой кислоты с использованием платины на угле. Выход; 40% от теоретического, смола, значение Rf: 0,3 (силикагель; этиленхлорид/этиловый эфир уксусной кислоты/уксусная кислота = 10 : 3 : 0,5) C26H29ClN2O4S (501,03) рассчитано: C 62,32; H 5,83; N 5,59 найдено: C 62,56; H 6,00; N 5,32 Пример 21. 5-(2-(бензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота Получается из 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновой кислоты аналогично примеру 19 путем каталитического гидрирования в присутствии платины в качестве катализатора. Выход: 37% от теоретического, точка плавления: 80 - 110°C C25H25ClN2O4S (485,00) рассчитано: C 61,91; H 5,19; N 5,77 найдено: C 61,85; H 5,33; N 6,05 Пример 22. 7-(2-(бензосульфониламино)индан-5-ил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота Получается из 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-(3-пиридил)гепт-6-еновой кислоты путем каталитического гидрирования аналогично примеру 21. Выход: 10% от теоретического, точка плавления: 60 - 75°C C27H29ClN2O4S (513,05) рассчитано: C 63,21; H 5,69; N 5,46 найдено: C 63,43; H 5,88; N 5,63 Пример 23. 3-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)проп-2-еновая кислота а) Этиловый эфир 3-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)проп-2-еновой кислоты К суспензии 9,6г трет.-бутилата калия в 100мл тетрагидрофурана и 25мл диметилформамида при 5°C прибавляют 9,84г триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты. Перемешивают в течение 30мин при 0°C и прибавляют 15,5г 2-(4-толуолсуль фониламино)индан-5-ил-3-пиридилкетона. Затем в течение 5ч кипятят с обратным холодильником. Раствор подают на ледяную воду и 4 раза экстрагируют метиленхлоридом. Затем сушат, упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9 : 1. Выход: 17,2г (93% от теоретического), значение Rf: 0,46/0,35 (силикагель; этиленхлорид/этиловый эфир уксусной кислоты = 1 : 1) б) 3-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)-проп-2-еновая кислота 4,2г этилового эфира 3-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)-проп-2-еновой кислоты в 30мл этанола и 1,5мл 15N натрового щелока в течение 30мин кипятят с обратным холодильником. Затем охлажденный раствор трижды промывают 50мл метиленхлорида и подкисляют. Выделившийся осадок промывают, сушат и перекристаллизовывают из н-бутанола. Выход: 2,3г (58% от теоретического), точка плавления: 228 - 230°C C23H22N2 O4S (422,5) рассчитано: C 65,38; H 5,24; N 6,63 найдено: C 65,32; H 5,17; N 6,48 Пример 24. 3-(2-(4-(толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)пропановая кислота Получается аналогично примеру 19 из 3-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)проп2-еновой кислоты с последующим осаждением из диоксана путем добавления простого диизопропиловрго эфира. Выход: 74% от теоретического, точка плавления: 85 - 97°C C23H22N2 O4S × 0,8 диоксана (424,51) рассчитано: C 63,57; H 6,19; N 5,66 найдено: C 63,39; H 6,30; N 5,62 Пример 25. 6-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота 3,1г 6-(4-2-аминоэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты, полученной аналогично примеру 10г), в 150мл диоксана перемешивают с 5мл насыщенного раствора карбоната калия. Затем добавляют 2,9г хлорангидрида 4-фторбензолсульфоновой кислоты и при комнатной температуре перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют уксусн ую кислоту, причем выделяется осадок, который отделяют, в этиловом эфире уксусной кислоты поглощают, сушат и сгущают. Остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси хроматографии и метанола в соотношении 20 : 1. Выход: 0,5г (10% от теоретического), смола, значение Rf: 0,55 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C25H25FN 2O4S (470,6) рассчитано: C 64,09; H 5,38; N 5,98 найдено: C 63,77; H 5,59; N 6,00 Аналогично получают следующие соединения: 6-(4-(2-(4-толуолсульфониламино)этил)фенил)-6-3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Выход: 13% от теоретического, смола, значение Rf: 0,5 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C26H28N2 O4S (464,6) рассчитано: C 67,22; H 6,07; N 6,03 найдено: C 67,06; H 6,21; N 5,86 6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота Выход: 20% от теоретического, смола, значение Rf: 0,4 (силикагель; хлороформ/метанол = 10 : 1) C25H25BrN2 O4S (529,5) рассчитано: C 56,71; H 4,76; N 5,29 найдено: C 56,72; H 4,58; N 5,12 Пример 26. 7-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота Получается из 4-(2-4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-3-пиридилкетона аналогично примеру 7г). Выход: 83% от теоретического, смола, значение Rf: 0,5 (силикагель; этиленхлорид/метанол = 5 : 1) C26H27ClN2O4S (499,02) рассчитано: C 62,58; H 5,45; N 5,62 найдено: C 62,48; H 5,40; N 5,62 Пример 27. Диэтиламид 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты 1,0г 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 15мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 15мин с 0,49г карбонилдиимидазола. Затем добавляют 1мл диэтиламина и нагревают в течение 2ч с обратным холодильником. Затем сгущают и остаток поглощают в этиловом эфире уксусной кислоты и сушат. Наконец, подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента этилового эфира уксусной кислоты. Выход: 0,6г (54% от теоретического), масло, значение Rf: 0,23 (силикагель; этиловый эфир уксусной кислоты) C29H34ClN3O3S (540,12) рассчитано: C 64,48; H 6,34; N 7,78 найдено: C 64,42; H 6,60; N 7,52 Аналогично получают следующее соединение: Бензиламид 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты Выход: 51% от теоретического, смола, значение Rf: 0,37 (силикагель; этиловый эфир уксусной кислоты) C32H32ClN3O3S (574,14) рассчитано: C 66,94; H 5,61; N 7,31 найдено: C 66,72; H 5,44; N 7,10 Пример 28. 6-(4-(2-(N-метил-4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота 2,0г 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты перемешивают в течение ночи в 10мл 4N натрового щелока, 100мл метиленхлорида, 80мг хлорида бензилтриметиламмония и 0,85г метилйодида. Затем органическую фазу отделяют и водную фазу подкислением доводят до значения pH 5. Выделившийся продукт отделяют, поглощают в метиленхлориде, сушат и сгущают. Остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием этиленхлорида/метанола = 97 : 3. Выход: 0,43г (21% от теоретического), точка плавления: 121 - 125°C C26H27ClN2O4S (499,02) рассчитано: C 62,58; H 5,45; N 6,61 найдено: C 62,53; H 5,54; N 5,53 Пример 29. Е- и Z-6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота а) 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил-3-пиридилкетон 156г 4-(2-ацетиламиноэтил)фенил-3-пиридилкетона в течение 16ч нагревают в 800мл 6N соляной кислоты. Раствор сгущают и остаток поглощают в смеси 200мл воды и 500мл диоксана. Добавлением 10N натрового щелока устанавливают значение pH 8 - 10. Затем каплями прибавляют раствор 126г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфоновой кислоты в 150мл диоксана и 10N натрового щелока при комнатной температуре, так, чтобы поддерживалось значение pH 8 - 10. Реакционную смесь подают на 1кг льда и 400мл толуола и осадок отсасывают. Выделившийся сырой продукт перекристаллизовывают из толуола. Выход: 148г (65% от теоретического) точка плавления: 159 - 160°C C20H17ClN2O3S (400,91) рассчитано: C 59,92; H 4,28; N 6,99 найдено: C 60,00; H 4,10; N 6,91 Е-64-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота 222г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония суспендируют в 2000мл тетрагидрофурана и охлаждают до -20°C. К этой суспензии прибавляют 156г трет.-бутилата калия и затем 155г 4-(2-4хлорбензолсульфониламино)этил)фенил-3-пиридилкетона. Перемешивают в течение 90мин, причем температуре дают повышаться до 10°C. Реакционную смесь подают на 5000мл ледяной воды. Водную фазу промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и затем добавлением лимонной кислоты устанавливают значение pH 5. Осадок отсасывают и перекристаллизовывают из смеси воды и этанола. Выход: 140г (75% от теоретического), точка плавления: 159 - 160°C C25H25ClN2O4S (485,00) рассчитано: C 61,91; H 5,20; N 5,78 найдено: C 61,67; H 5,06; N 5,70 в) Z-6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Исходный раствор примера 31б) сгущают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт сгущают и остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 6 : 4 + 3% уксусной кислоты. Полученную первую фракцию собирают, сгущают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты/простого этилового эфира. Выход: 7,8г (3% от теоретического), точка плавления: 94 - 95°C C25H25ClN2O4S (485,00) рассчитано: C 61,91; H 5,20; N 5,78 найдено: C 61,66; H 5,23; N 5,87 Пример 30. 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)-6-(3-пиридил)гекс-6-еновая кислота а) Гидрохлорид 2-амино-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина 55,8г хлорида титана при 0°C осторожно каплями прибавляют к 700мл диметилового эфира этиленгликоля. Затем порциями прибавляют 22,3г борана натрия и после этого раствор 33,5г 6-бром-2оксимино-1,2,3,4-тетрагидронафталина в 250мл диметилового эфира этиленгликоля. Размешивают в течение 4ч при комнатной температуре, подают реакционную смесь на лед, добавлением концентрированного аммиака устанавливают значение pH смеси и фильтруют над кизельгурром. Фильтрат экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сгущают, к остатку прибавляют простой эфир и добавлением изопропанольной соляной кислоты выделяют гидрохлорид. Выход: 20,2г (55% от теоретического), точка плавления: 237°C C10H12BrN × HCl (262,5) рассчитано: C 45,74; H 4,99; N 5,33 найдено: C 45,90; H 5,22; N 5,24 б) 2-трет.-бутоксикарбониламино-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин 5,25г 2-Амино-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина растворяют в 75мл диоксина и воды в соотношении 2 : 1. При 0°C добавляют 44мл 1N натрового щелока и затем 4,8г ди-трет.-бутилкарбоната. Размешивают в течение 12ч при комнатной температуре, сгущают реакционную смесь, прибавляют воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт сгущают и остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира. Выход: 5,2г (80% от теоретического), точка плавления: 111°C C15H20BrNO 2 (326,23) рассчитано: C 55,53; H 6,18; N 4,29 найдено: C 55,08; H 6,29; N 4,51 в) 2-трет.-бутоксикарбониламино-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафт-6- и -3-пиридилметанол 3,25г 2-трет.-бутоксикарбониламино-6-бром-1,2,3,4-тетрнагидронафталина растворяют в 50мл абсолютного тетрагидрофурана и охлаждают до -70°C. Каплями прибавляют 8,8мл раствора н-бутиллития в гексане (2,5М) и размешивают дальнейшие 90мин при -50°C. Затем при -70°C каплями прибавляют 1,1г пиридин-3-альдегида и в течение дальнейших 60мин размешивают. Реакционную смесь подают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат, сгущают и остаток перекристаллизовывают из циклогексана/этилового эфира уксусной кислоты. Выход: 1,85г (52% от теоретического), точка плавления: 135°C C21H26N2 O3 (354,45) рассчитано: C 71,16; H 7,39; N 7,90 найдено: C 70,96; H 7,46; N 7,86 г) 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил-3-пирилидкетон 1,75г 2-трет.-бутоксикарбониламино-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил-3-пиридилметанола в 30мл хлороформа в течение 1ч при комнатной температуре размешивают с 17,5г двуокиси марганца. Суспензию фильтруют, фильтрат сгущают, и остаток в течение 1ч при 40 - 50°C перемешивают в 10мл 2N соляной кислоты. Затем добавлением концентрированного аммиака подщелачивают и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывают водой, сгущают и остаток растворяют в 20мл метиленхлорида. К этому раствору при 0°C прибавляют 0,86г хлорангидрида 4хлорбензолсульфоновой кислоты и затем 1г триэтиламина и перемешивают в течение 2ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подают на лед и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат, сгущают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты/петролейного эфира. Выход: 1,2г (57% от теоретического), точка плавления: 170 - 172°C C22H19ClN2O3S (426,92) рассчитано: C 61,89; H 4,49; N 6,56 найдено: C 61,63; H 4,62; N 6,39 д) 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновая кислота Получается аналогично примеру 31б) из 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафт-6ил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония. Выход: 63% от теоретического, точка плавления: 172°C C27H27ClN2O4S рассчитано: C 63,46; H 5,33; N 5,48 найдено: C 63,42; H 5,41; N 5,43 Аналогично вышеприведенным примерам получают е ще следующие соединения: 6-(4-(2-(4-метоксибензолсульфониламино)этил)фенил)-6-3-пиридил)гекс-5-еновая кислота точка плавления: 104 - 106°C C26H28N2 O5S (480,58) рассчитано: C 64,98; H 5,87; N 5,83 найдено: C 64,90; H 6,02; N 5,99 6-(4-(2-(3,4-диметоксибензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота Выход: 18% от теоретического, смола, значение Rf: 0,36(силикагель; дихлорметан/этиловый эфир уксусной кислоты = 6 : 4 + 3% уксусной кислоты) C27H30N2 O6S (510,61) рассчитано: C 63,51; H 5,92; N 5,49 найдено: C 63,21; H 5,79; N 5,33 6-(4-(2-(4-трифторметилбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота точка плавления: 140 - 143°C (этиловый эфир уксусной кислоты/петролейный эфир) C26H25F 3N2O 4S (518,56) рассчитано: C 60,22; H 4,86; N 5,40 найдено: C 60,05; H 4,77; N 5,66 6-(4-(2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота C23H23ClN2O4S 2 (491,03) рассчитано: C 56,26; H 4,72; N 5,70 найдено: C 55,96; H 4,70; N 5,79 6-4-(2-(фенилметансульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота C26H28N2 O4S (464,58) смола, значение Rf: 0,64 (силикагель; этиловый эфир уксусной кислоты) рассчитано: C 67,22; H 6,07; N 6,03 найдено: C 67,27; H 6,22; N 5,88