Лікарський засіб, що містить (2r)-2-пропілоктанову кислоту як активний інгредієнт

1. Лікарський засіб, що включає (2R)-2пропілоктанову кислоту або її сіль і від приблизно 1 до приблизно 5 еквівалентів основного іона металу в розрахунку на 1 еквівалент (2R)-2пропілоктанової кислоти або її солі, що включає щонайменше одну одновалентну сіль лужного металу слабкої кислоти, і необов'язково додатково включає одновалентний гідроксид лужного металу як джерело основного іона металу. 2. Лікарський засіб за п. 1, який є рідиною. 3. Лікарський засіб за п. 1, який є напівтвердим. 4. Лікарський засіб за п. 2, який являє собою рідину, що є водною дисперсією міцел. 5. Лікарський засіб за п. 1, який включає щонайменше одну сіль, вибрану з одновалентної солі лужного металу фосфорної кислоти, одновалентної солі лужного металу вугільної кислоти і одновалентної солі лужного металу сірчистої кислоти, і необов'язково додатково включає гідроксид одновалентного лужного металу як джерело(ла) основного іона металу. 6. Лікарський засіб за п. 1, який включає щонайменше одну сіль, вибрану з тринатрійфосфату, динатрійгідрофосфату, натрійдигідрофосфату, карбонату натрію, гідрокарбонату натрію, сульфіту натрію, гідросульфіту натрію, трикалійфосфату, дикалійгідрофосфату, калійдигідрофосфату, карбонату калію, гідрокарбонату калію, сульфіту калію і гідросульфіту калію, і необов'язково додатково 2 (19) 1 3 84578 4 16. Лікарський засіб за п. 1, який є агентом для іона металу, із розрахунку на 1 еквівалент (2R)-2профілактики і/або лікування нейродегенеративпропілоктанової кислоти, і води як розчинника і них захворювань, нервових порушень або захвозмішування (2R)-2-пропілоктанової кислоти з ворювань, для яких потрібна регенерація нервів. дою у присутності основного іона металу, для роз17. Спосіб одержання лікарського засобу за п. 1, чинення тим самим (2R)-2-пропілоктанової кислощо включає розчинення (2R)-2-пропілоктанової ти у воді. кислоти або її солі, однієї або щонайменше двох 19. Спосіб профілактики і/або лікування нейродеодновалентних солей лужного металу, вибраних з генеративних захворювань, нервових порушень одновалентної солі лужного металу фосфорної або захворювань, для яких потрібна регенерація кислоти, одновалентної солі лужного металу вугінервів, що включає введення ефективної кількості льної кислоти і одновалентної солі лужного металу лікарського засобу за п. 1 ссавцеві. сірчистої кислоти і необов'язково гідроксиду одно20. Застосування лікарського засобу за п. 1 для валентного лужного металу у воді, з одержанням виготовлення агента для профілактики і/або лікурозчину, що включає від приблизно 2,5 до прибливання нейродегенеративних захворювань, нервозно 100 мг/мл (2R)-2-пропілоктанової кислоти або вих порушень або захворювань, для яких потрібна її солі і має рН від приблизно 8,4 до приблизно 9,0, регенерація нервів. і заповнення одержаним розчином пластикового 21. Лікарський засіб, що включає (2R)-2контейнера або скляного контейнера, внутрішня пропілоктанову кислоту і від приблизно 1 до приповерхня якого є поверхнею, обробленою діоксиблизно 5 еквівалентів основного іона натрію на 1 дом кремнію, із подальшою стерилізацією парою еквівалент (2R)-2-пропілоктанової кислоти, який високого тиску. включає динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію 18. Спосіб застосування основного іона металу, як джерело основного іона натрію і має рН від представленого щонайменше однією одновалентприблизно 8,4 до приблизно 9,0. ною лужною сіллю металу слабкої кислоти і не22. Лікарський засіб за п. 21, який заповнюють в обов'язково гідроксидом одновалентного лужного ампулу, виготовлен у з поліетилену або поліпропіметалу, що включає підготування від приблизно 1 лену, або в шприц, виготовлений із циклічного подо приблизно 5 еквівалентів джерела основного ліолефіну. Даний винахід стосується лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту або її сіль у високій концентрації, яка корисна як агент для лікування нейродегенеративних захворювань, що включають церебральний інфаркт, і способу його одержання. Пацієнтів із церебральним ударом звичайно часто відправляють у лікарні тільки після того, як вони впадають у непритомний стан внаслідок церебрального інфаркту або внутрішньомозкового крововиливу, і такий пацієнт із церебральним ударом одержує лікування, неминуче, поки він залишається у непритомному стані. Тому лікарським засобом, що вводиться для лікування такого захворювання, є переважно препарат, придатний для парентерального введення, такого як ін'єкція. Зокрема, при очікуванні швидкого прояву дії переважною є ін'єкція для внутрішньовенного введення. У цей час радикут (едаравон) і t-PA (активатор тканинного плазміногену), які застосовують як агенти для лікування церебрального інфаркту, обидва, є ін'єкціями для внутрішньовенного введення. Проте, добре відомо, що найбільш важливим фактором для лікарського засобу є стабільність, тому такий продукт обов'язково піддають дослідженню на тривалу стабільність, що продовжується протягом декількох місяців, на стадії розробки. Хімічна речовина звичайно є більш стабільною у твердому стані, а не в рідкому стані, і у вигляді розчину з високою концентрацією, а не розчину з низькою концентрацією. Таким чином, навіть для деяких лікарських засобів, які повинні бути введені пацієнтам у вигляді розведених розчинів, багато з них постачають у більш стабільній формі, яка мо же бути введена пацієнту тільки після операції розчинення або розведення під час застосування за допомогою безпосередньої маніпуляції з розчином людиною, що має відношення до медичних служб, такою як лікар або медична сестра. Ін'єкцію, зокрема, можна зберігати протягом більш тривалих періодів часу і вона може мати більш стабільну якість, коли її постачають у формі рідини з високою концентрацією, такою як збагачена ін'єкція або концентрована ін'єкція, або у твердій формі, такій як ліофілізований препарат. Проте, як приклади ін'єкції, що включає (2R)-2пропілоктанову кислоту або її солі, яка корисна як агент для лікування або профілактики різних церебральних нервових захворювань, що включають мозковий удар, зазначаються ін'єкції, описані нижче. Відомо, що похідне пентанової кислоти, яке є корисним як агент для поліпшення церебральної функції, застосовують у вигляді ін'єкції після змішування, принаймні, з одним інертним водним розбавлювальним агентом (дистильованою водою для ін'єкції, сольовим розчином і т. ін.) або, принаймні, одним інертним неводним розбавлювальним агентом (пропіленгліколем. поліетиленгліколем і т. д.) [див., наприклад, описи патентів EP 0632008 і EP 1174131]. У зазначених публікаціях описано, що ін'єкція може додатково включати допоміжні речовини, такі як консервант, змочувальний агент, емульгатор, диспергуючий агент, стабілізувальний агент і солюбілізувальний допоміжний засіб. Однак не має якої-небудь доступної відомої літератури, в якій конкретно описана ін'єкція, що 5 84578 6 включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту або її сіль, придатний для введення пацієнту, без утворення або якого-небудь повідомлення про лікарський каламутності, із використанням розчинювальної засіб, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту рідини і/або розбавлювальної рідини під час заабо її сіль із високою концентрацією, для приготустосування, і способу його одержання. вання ін'єкції. Крім того, іншою метою даного винаходу є наАвтори даного винаходу намагалися одержати дання лікарського засобу що включає (2R)-2лікарський засіб, що включає (2R)-2пропілоктанову кислоту або її сіль із високою конпропілоктанову кислоту або її сіль із високою концентрацією, який не має проблем утворення нецентрацією, який є корисним для лікування нейророзчинної речовини (allotrio) навіть при тривалому дегенеративних захворювань, у тому числі церебзберіганні. рального інфаркту, і з якого можна виготува ти Автори винаходу продовжували інтенсивні доін'єкцію, яку можна відповідним чином ввести паціслідження і випадково уперше виявили, що можєнту, якщо необхідно, за допомогою операції розливо надати лікарський засіб, що включає (2R)-2чинення або розведення. Однак вони виявили, що, пропілоктанову кислоту або її сіль із високою конколи одержують ін'єкцію, що містить зазначену центрацією, який є корисним як терапевтичний речовину, є критичні проблеми, такі як неможлиі/або профілактичний агент для різних нейродегевість введення продукту вн утрішньовенно, оскільнеративних захворювань, у тому числі церебральки (1) (2R)-2-пропілоктанова кислота є маслом, с ного інфаркту, і позбавлений вищеописаних пронерозчинною у воді та не змішуваною з водою, і блем, за допомогою додавання певної кількості (2) оскільки сіль, наприклад, сіль натрію. (2R)-2основного іона металу. Автори винаходу провели пропілоктанової кислоти має форму воску, із нею деталізоване дослідження, основане на цьому важко оперувати при застосуванні її як лікарську відкритті, для виконання даного винаходу. речовину для приготування лікарського засобу, і. Таким чином, даний винахід стосується нижкрім того, навіть при розчиненні у воді речовина ченаведеного і подібного. має високе значення рН і є сприйнятливою до (1) Лікарського засобу, що включає (2R)-2утворення каламутності при незначних коливаннях пропілоктанову кислоту або її сіль та основний іон рН. Автори провели дослідження для вирішення металу. цих проблем і в результаті виявили, що (2R)-2(2) Лікарський засіб відповідно до вищезгадапропілоктанову кислоту можна розчинити у воді з ного (1), який є рідиною. високою концентрацією змішуванням її із сильним (3) Лікарський засіб відповідно до вищезгадалугом, таким як гідроксид натрію. Однак було виного (1), який є напівтвердим. явлено, що дуже концентрований розчин (2R)-2(4) Лікарський засіб відповідно до вищезгадапропілоктанової кислоти, що одержується розчиного (1), який включає приблизно від 1 до приблиненням вищеописаним способом, має дуже високе зно 5 еквівалентів основного іона металу з розразначення рН і мутніє при розведенні для виготовхунку на 1 еквівалент (2R)-2-пропілоктанової лення ін'єкції, придатної для введення пацієнту, із кислоти або її солі. застосуванням водної розбавлювальної рідини (5) Лікарський засіб відповідно до вищезгаданаприклад, сольового розчину, у залежності від ного (2), який є рідиною, що являє собою дисперконцентрації при розведенні або, навіть коли розсію міцел у воді. чин знаходиться спочатку в розчиненому стані, він (6) Лікарський засіб відповідно до вищезгадастає каламутним, що є результатом незначного ного (1), який включає, принаймні, одну сіль, вибколивання рН, особливо зміщенням у кислотний рану із солі металу фосфорної кислоти, солі метабік, до деякої міри подібно до випадку описаної лу вугільної кислоти і солей металу сірчистої вище натрієвої солі. Крім того, розчин із високою кислоти, і необов'язково додатково включає гідроконцентрацією важко зберігати протягом тривалоксид металу як джерело(а) основного іона металу. го періоду часу внаслідок появи нерозчинної речо(7) Лікарський засіб відповідно до вищезгадавини (allotrio) у розчині при тривалому зберіганні у ного (1), який включає, принаймні, одну сіль, вибзвичайних скляних контейнерах. Таким чином, є рану з тринатрійфосфату, динатрійгідрофосфату, проблеми у використанні лікарського засобу, який натрійдигідрофосфату, карбонату натрію, гідрокає сприйнятливим до зміни в концентрації лікарсьрбонату натрію, сульфіту натрію, гідросульфіту кого засобу або в рН розчину, що приводить до натрію, трикалійфосфату, дикалійгідрофосфату, його зміни, такої як помутніння. Тобто, фактично є калійдигідрофосфату, карбонату калію, гідрокарризик помутніння лікарського засобу при одержанбонату калію, сульфіту калію і гідросульфіту калію, ні ін'єкції, яка може бути введена пацієнту, безпоі необов'язково додатково включає гідроксид насереднім маніпулюванням людиною, що має відтрію і/або гідроксид калію як джерело(а) основного ношення до медичної служби, для комбінованого іона металу. застосування з іншими агентами або під час дії (8) Лікарський засіб відповідно до вищезгадапри внутрішньосудинному введенні пацієнту. Крім ного (7), де джерелом основного іона металу є (і) того, агент, який утворює нерозчинну речовину тринатрійфосфат, (іі) динатрійгідрофосфат і гідро(allotrio) під час зберігання, не може бути запропоксид натрію або (ііі) натрійдигідрофосфат і гідронований для застосування як лікарський засіб. ксид натрію. Отже, метою даного винаходу є надання лі(9) Лікарський засіб відповідно до вищезгадакарського засобу, що включає (2R)-2ного (2), який має рН приблизно від 7,0 до приблипропілоктанову кислоту або її сіль із високою конзно 12,0. центрацією, який с резистентним до коливань рН і (10) Лікарський засіб відповідно до вищезгадаякий можна виготувати у формі ін'єкції, що має рН, ного (9), де рН складає приблизно від 8,4 до при 7 84578 8 близно 9,0. ти у воді. (11) Лікарський засіб відповідно до вищезгада(20) Сіль металу або сіль основної природної ного (1), який включає приблизно від 1 до приблиамінокислоти (2R)-2-пропілоктанової кислоти. зно 5 еквівалентів основного іона натрію з розра(21) Сіль відповідно до вищезгаданого (20), хунку на 1 еквівалент (2R)-2-пропілоктанової яка є сіллю одновалентного лужного металу. кислоти або її солі, включає, принаймні, одну сіль, (22) Сіль відповідно до вищезгаданого (21), вибрану з натрієвої солі фосфорної кислоти і наяка є натрієвою сіллю (2R)-2-пропілоктанової кистрієвої солі вугільної кислоти, і необов'язково долоти. датково включає гідроксид натрію як джерело(а) (23) Лікарський засіб, що включає (2R)-2основного іона натрію і має рН приблизно від 8,4 пропілоктанову кислоту або її сіль, який є рідиною, до приблизно 9,0. що має рН приблизно від 7,0 до приблизно 12,0. (12) Лікарський засіб відповідно до вищезгада(24) Лікарський засіб відповідно до вищезгаданого (1), в якому сіль (2R)-2-пропілоктанової кисного (23), який має рН приблизно від 8,4 до прилоти є натрієвою сіллю або сіллю основної прироблизно 9,0. дної амінокислоти. (25) Лікарський засіб відповідно до вищезгада(13) Лікарський засіб відповідно до вищезгаданого (23), який є водним. ного (2), який включає приблизно від 2,5 до при(26) Лікарський засіб відповідно до вищезгадаблизно 100мг (2R)-2-пропілоктанової кислоти або ного (23), який додатково включає основний іон її солі на мілілітр. металу. (14) Лікарський засіб відповідно до вищезгада(27) Лікарський засіб відповідно до вищезгаданого (1), яким заповнюють пластиковий контейнер, ного (26), в якому джерелом основного іона метаскляний контейнер, внутрішню поверхню якого лу є динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію. покривають силіконом, або скляний контейнер, (28) Лікарський засіб відповідно до вищезгадавнутрішньою поверхнею якого є поверхня, обробного (27), який включає на мл приблизно 50мг лена діоксидом кремнію. (2R)-2-пропілоктанової кислоти, приблизно 80мг (15) Лікарський засіб відповідно до вищезгададодекагідрату динатрійгідрофосфату і гідроксиду ного (1), який можна одержати розчиненням (2R)натрію і має рН приблизно від 8,4 до приблизно 2-пропілоктанової кислоти у водному розчині, що 9,0. включає приблизно від 1 до приблизно 5 еквівале(29) Контейнер, виготовлений із пластиків, нтів основного іона металу з розрахунку на 1 еквіякий заповнюють 4мл, 8мл або 20мл лікарського валент (2R)-2-пропілоктанової кислоти. засобу відповідно до вищезгаданого (28). (16) Лікарський засіб, що має підвищену роз(30) Контейнер відповідно до вищезгаданого чинність в інфузії, який одержують із використан(29), який є ампулою, виготовленою з поліетилену ням (2R)-2-пропілоктанової кислоти і приблизно або поліпропілену, або шприцом, виготовленим із від 1 до приблизно 5 еквівалентів основного іона циклічного поліолефіну. металу з розрахунку на 1 еквівалент (2R)-2(31) Спосіб профілактики і/або лікування нейпропілоктанової кислоти. родегенеративних захворювань, нервових пору(17) Лікарський засіб відповідно до вищезгадашень або захворювань, для яких потрібна регененого (1), який є агентом для профілактики і/або рація нервів, який включає введення ефективної лікування нейродегенеративних захворювань, некількості лікарського засобу ссавцеві відповідно до рвових порушень або захворювань, для яких повищезгаданого (1). трібна регенерація нервів. (32) Застосування лікарського засобу відпові(18) Спосіб одержання лікарського засобу, що дно до вищезгаданого (1) для виготовлення агента включає (2R)-2-пропілоктанов> кислоту або її сіль і для профілактики і/або лікування нейродегенераосновний іон металу, який включає розчинення тивних захворювань, нервових порушень або за(2R)-2-пропілоктанової кислоти або її солі, однієї хворювань, для яких потрібна регенерація нервів. або, принаймні, двох солей, вибраних із солі ме(33) Лікарський засіб, що включає (2R)-2талу фосфорної кислоти, солі металу вугільної пропілоктанову кислоту і приблизно від 1 до прикислоти і солей металу сірчистої кислоти, і необоблизно 5 еквівалентів основного іона натрію на 1 в'язково гідроксиду натрію, з одержанням розчину, еквівалент (2R)-2-пропілоктанової кислоти, який що включає приблизно від 2,5 до приблизно включає динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію 100мг/мл (2R)-2-пропілоктанової кислоти або її як джерела основного іона натрію і має рН присолі і має рН приблизно від 8,4 до приблизно 9,0; і близно від 8,4 до приблизно 9,0. заповнення пластикового контейнера або скляного (34) Лікарський засіб відповідно до вищезгадаконтейнера, внутрішня поверхня якого є поверхного (33), яким заповнюють ампулу, виготовлен у з нею, обробленою діоксидом кремнію, розчином із поліетилену або поліпропілену, або шприц, вигоподальшою стерилізацією водяною парою високотовлений із циклічного поліолефіну. го тиску. (2R)-2-Пропілоктанова кислота, що використо(19) Спосіб застосування основного іона метавується в даному винаході, є сполукою, представлу, який включає приготування приблизно від 1 до леною формулою (І): приблизно 5 еквівалентів джерела основного іона металу з розрахунку на 1 еквівалент (2R)-2пропілоктанової кислоти і води як розчинника і змішування (2R)-2-пропілоктанової кислоти з водою у присутності основного іона металу, для розчинення тим самим (2R)-2-пропілоктанової кисло 9 84578 10 гідроксиду лужного металу (наприклад, гідроксиду де являє собою b-конфігурацію. натрію, гідроксиду калію і т. д.) або з 1 еквіваленСіллю (2R)-2-пропілоктанової кислоти переватом основної природної амінокислоти (наприклад, жно є фармацевтично прийнятна сіль. Фармацеваргініну, лізину і т. д.) у присутності або у відсутнотично прийнятною сіллю переважно є нетоксична, сті води, і взаємодією суміші при 0-40°C. водорозчинна сіль. Продукт взаємодії може бути очищений звиПриклади прийнятної солі (2R)-2чайними методами очищення, наприклад, перегопропілоктанової кислоти включають, наприклад, нкою при атмосферному або зниженому тиску, солі з неорганічними основами, солі з органічними високоефективною рідинною хроматографією з основами, солі з основними природними амінокисвикористанням силікагелю або силікату магнію, лотами тощо. тонкошаровою хроматографією або колонковою Сіллю з неорганічною основою переважно є хроматографією, або звичайними методами, такинаприклад, сіль лужного металу (наприклад, сіль ми як промивання і перекристалізація. Крім того, натрію, сіль калію, сіль літію і т. д.), сіль амонію якщо необхідно, продукт може бути підданий об(наприклад, сіль тетраметиламонію, сіль тетрабуробкам, таким як ліофілізація. тиламонію і т. д.) або таке інше. Розчинність у воді (2R)-2-пропілоктанової кисСіллю з неорганічною основою переважно є, лоти може бути підвищена перетворенням сполуки наприклад, сіль з алкіламіном (наприклад, метилв її сіль. аміном, диметиламіном, триметиламіном, триетиЛікарський засіб даного винаходу означає поламіном і т д.). гетероциклічним аміном (наприпередника ін'єкції, що може бути перетворений в клад, піридином, піколіном, піперидином і т. д.). ін'єкцію, яка може бути введена пацієнту, із викоалканоламіном (наприклад, етаноламіном, діетаристанням розчинювальної рідини і/або розбавлюноламіном, триетаноламіном і т. д.), дициклогеквальної рідини або таке інше під час застосування. силаміном, N,N'-дибензилетилендіаміном, циклоЛікарський засіб даного винаходу не обмежупентиламіном, бензиламіном, фенетиламіном, ється у своїй формі. Тобто лікарський засіб даного трис(гідроксиметил)метиламіном, N-метил-Dвинаходу може бути рідким лікарським засобом, глюкаміном або таке інше. який звичайно називають збагаченою ін'єкцією або Сіль з основною природною амінокислотою концентрованою ін'єкцією, або твердим лікарським конкретно не обмежується, при умові, що вона є засобом, таким як ліофілізований лікарський засіб. сіллю основної амінокислоти, яка присутня у приКрім того, він може бути напівтвердим лікарським роді та яку можна очистити, переважно вона є, засобом у формі гелю. наприклад, сіллю з аргініном, лізином, орнітином, У разі рідкого лікарського засобу ін'єкція може гістидином або таке інше. Серед них більш переважними є, наприклад, сіль лужного металу або бути виготовлена безпосередньо з використанням розбавлювальної рідини та у разі твердого або сіль основної природної амінокислоти та особливо напівтвердого лікарського засобу ін'єкція може переважною є натрієва сіль. бути виготовлена спочатку приготуванням розчиУ даному винаході (2R)-2-пропілоктанова кисну, що має високу концентрацію, із використанням лота або її сіль не обмежується речовинами, які по суті є чистими індивідуальними речовинами, вони розчинювальної рідини і потім розведенням розчину розбавлювальною рідиною. Хоча можна заможуть включати домішки (наприклад, побічні стосовувати твердий або напівтвердий лікарський продукти, розчинники, вихідні речовини і т. д., які засіб безпосередньо як ін'єкцію, у цьому випадку утворюються під час способу одержання, або проможе бути важко забезпечити гомогенне розчидукти розкладання і т д.) у діапазоні, прийнятному для активного інгредієнта лікарського засобу. Вмінення або диспергування. Таким чином, лікарським засобом даного висти домішок, прийнятні для активного інгредієнта находу переважно є рідина та особливо переважлікарського засобу можуть залежати від домішок, ним є водний лікарський засіб, тобто лікарський що містяться, але вмісти переважно становлять, засіб, в якому середовищем по суті є вода. Особнаприклад, приблизно 20ч/млн. або менше для важких металів, приблизно 1,49мас.% або менше ливо переважним є водний лікарський засіб, що має рН приблизно 7,0 або більше (наприклад, педля (S)-ізомеру, який є оптичним ізомером, приреважно, у діапазоні приблизно від 7,0 до приблиблизно в сумі 5000ч/млн. або менше залишкових зно 12,0 і більш переважно, у діапазоні приблизно розчинників, таких як 2-пропанол або гептан, і від 8,4 до приблизно 9,0). Крім того, у разі твердоприблизно 0,2мас.% або менше води, відповідно. (2R)-2-Пропілоктанову кислоту або її сіль мож го лікарського засобу або напівтвердого лікарського засобу переважним є лікарський засіб, що має на одержати способами, відомими per se, наприрН приблизно 7,0 або більше (наприклад, переваклад, способами, описаними в [описі EP 0632008, жно, у діапазоні приблизно від 7,0 до приблизно описі WO 99/58513, описі WO 00/48982, описі JP 12,0, і більш переважно, у діапазоні приблизно від 3032447 (реєстраційний номер), описі JP 3084345 (реєстраційний номер) тощо], і придатними комбі8,4 до приблизно 9,0), коли його виготовляють у вигляді рідини з високою концентрацією з викориснаціями таких способів. танням розчинювальної рідини. Наприклад, сіль лужного металу або сіль осВ описі даного винаходу ін'єкцій може бути ріновної природної амінокислоти (2R)-2дка композиція, що вводиться шляхом ін'єкції, яку пропілоктанової кислоти може бути одержана змішуванням у розчиннику на основі спирту (наприможна безпосередньо ввести парентерально пацієнту, і, таким чином, ін'єкція, одержана із застосуклад, метанолу, етанолу і т. д.) або розчиннику на ванням лікарського засобу даного винаходу, може основі простого ефіру (наприклад, діоксану і т. д.) бути у формі водної ін'єкції, неводної ін'єкції, су(2R)-2-пропілоктанової кислоти з 1 еквівалентом 11 84578 12 спензійної ін'єкції, емульсійної ін'єкції, інфузії або нат натрію, камфорасульфонат калію, метансультаке інше. Крім того, одержану ін'єкцію можна ввофонат калію, етансульфонат калію, трифторметадити у тканини внутрішньом'язово, внутрішньошкінсульфонат калію, тоуолсульфонат калію, рно, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоартенафталінсульфонат калію. 2ріально, внугрішньочеревинно, пдроксіетансульфонат калію, аміноетансульфонат внутрішньооболонково або таке інше. калію тощо; і солі металів органічних С2-6Лікарський засіб даного винаходу включає крім карбонових кислот: переважно, ацетат натрію, активного інгредієнта. (2R)-2-пропілоктанової киспропіонат натрію, валерат натрію, оксалат натрію, лоти або її солі, основний іон металу. аскорбат натрію, лактат натрію, сукцинат натрію, В описі даного винаходу термін "основний іон цитрат натрію, динатрійцитрат, мала г натрію, тарметалу" означає іон металу, що постачається спотрат натрію, малеат натрію, фумарат натрію, амілукою металу у водний розчині переважно, іон ноацетат натрію, ацетат калію, пропіонат калію, металу, який постачається сполукою металу, що валерат калію, оксалат калію, аскорбат калію, лаквиявляє лужність у водному розчині. Основний іон тат калію, сукцинат калію, цитрат калію, дикалійметалу присутній у вигляді іона металу, коли ліцитрат, малат калію, тартрат калію, малеат калію, карський засіб даного винаходу є рідким, і у вигляфумарат калію, аміноацетат калію тощо. ді потенційного іона металу, коли лікарський засіб Крім цього можна також використати, наприданого винаходу є твердим або напівтвердим. Теклад, аспартат натрію, глутамат натрію, натрієву рмін "потенційний іон металу", що використовуєтьсіль ацетилтриптофану, каприлат натрію, глюкося в даному описі, означає метал у сполуці метанат натрію, саліцилат натрію, діетилентриамінпенлу, який стає іоном металу, коли сполуку металу таацетат натрію, тіогліколят натрію, тіоціанат кадоводять до стану, здатного до іонізації (наприлію, тіосульфат натрію, деоксихолат натрію, клад, переводять у водний розчин і т. д.), наприпіросульфіт калію, піросульфіт натрію, метансуклад, за допомогою такої операції, як додавання льфобензоат натрію, бензоат натрію, піролінат води. натрію, аспартат калію, глутамат калію, калієву Сполука металу, яка служить як джерело оссіль ацетилтриптофану, каприлат калію, глюконат новного іона металу, конкретно не обмежується, калію, саліцилат калію, діетилентриамінпентаацевона включає, наприклад, сіль металу слабкої китат калію, тіогліколят калію, тіоціанат натрію, тіослоти, гідроксид металу то що. сульфат калію, деоксихолат калію, метансульфоСлабкою кислотою, яка утворює сіль металу бензоат калію, бензоат калію, піролінат калію слабкої кислоти, може бути органічна або неоргатощо. нічна кислота або навіть багатоосновна кислота. Сіль металу слабкої кислоти відповідно до даСлабка кислота включає, наприклад, фосфорну ного винаходу, переважно, включає, наприклад, кислоту, вугільну кислоту, борну кислоту, сірчисту сіль металу фосфорної кислоти, сіль металу вугікислоту, органічну сульфонову кислоту, органічні льної кислоти, сіль металу сірчистої кислот або С2-6-карбонові кислоти (наприклад, однотаке інше. Зокрема, переважними є солі металів трьохосновні органічні С2-6-карбонові кислоти, фосфорної кислоти (наприклад, тринатрійфосфат, тобто аліфатичні С2-6-монокарбонові кислоти, динатрійгідрофосфат. натрійдигідрофосфат, тридикарбонові кислоти або трикарбонові кислоти і т. калійфосфат, дикалійгідрофосфат, калійдигідрод.) та інші органічні кислоти. Сіль металу слабкої фосфа т і т. д.), причому особливо переважними є кислоти даного винаходу включає, наприклад, сотринатрійфосфат або динатрійгідрофосфат. лі, утворені такими слабкими кислотами з одноваТака сіль металу слабкої кислоти може бути лентними лужними металами (наприклад, натрієм, включена в лікарський засіб даного винаходу не калієм, літієм, рубідієм, цезієм, францієм і т. д.). тільки в її безводній формі, але також у формі соЯк одновалентний лужний метал переважними львату, такого як гідрат (наприклад, у разі фосфає, наприклад, натрій, калій, літій тощо, причому ту металу, зокрема, фосфа ту натрію, додекагідрабільш переважними є натрій і калій. Особливо пету тринатрійфосфату, дигідрату реважним є натрій. натрійдигідрофосфату, додекагідрату динатрійгідСіль металу слабкої кислоти відповідно до дарофосфату і т. д.) ного винаходу включає, наприклад, солі металів Сіль металу слабкої кислоти змішують у стані фосфорної кислоти: переважно, динатрійгідрофорозчину або у твердому стані. сфат, натрійдигідрофосфат, тринатрійфосфат, Крім того, солі металів слабких кислот можна дикалійгідрофосфат, калійдигідрофосфат, трикавикористати, якщо треба, у комбінації з двома або лійфосфат тощо ; солі металів вугільної кислоти: більше компонентами. переважно, карбонат натрію, гідрокарбонат наСеред солей металів слабких кислот переважтрію, карбонат калію, гідрокарбонат калію тощо; ною є сіль металу, що має свою величину рКа у солі металів борної кислоти: переважно, борат діапазоні основного рН. У разі солей металів баганатрію, борат калію тощо; солі металів сірчистої тоосновних слабких кислот переважною є сіль кислоти: переважно, сульфіт натрію, гідросульфіт металу, що має, принаймні, одну з її декількох венатрію, сульфіт калію, гідросульфіт калію тощо; личин рКа у діапазоні основного рН. солі металів органічної сульфонової кислоти: пеВ описі даного винаходу гідроксид металу реважно, камфорасульфонат натрію, метансульвключає, наприклад, гідроксиди описаних вище фонат натрію, етансульфонат натрію, трифтормеодновалентних лужних металів. Конкретні приклатансульфонат натрію, то уолсульфонат натрію, ди включають гідроксид натрію, гідроксид калію, нафталінсульфонат натрію. 2гідроксид літію, гідроксид рубідію, гідроксид цезію, гідроксіетансульфонат натрію, аміноетансульфогідроксид францію тощо, і серед них переважними 13 84578 14 є, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, дим і, коли винахідницький лікарський засіб є рідгідроксид літію тощо, причому більш переважними ким лікарським засобом, особливо водним є гідроксид натрію або гідроксид калію. Особливо лікарським засобом, для розчинення (2R)-2переважним є гідроксид натрію. пропілоктанової кислоти або її солі з високою конТакий гідроксид металу змішують у стані розцентрацією можна використати, наприклад, гідрочину або у твердому стані. ксид металу. Крім того, гідроксид металу можна використаКрім того, коли винахідницький лікарський зати, якщо треба, у комбінації з двома або більше сіб є твердим або напівтвердим лікарським засосполуками. бом, при одержанні рідини з високою концентраціУ лікарському засобі даного винаходу сіль меєю з використанням будь-якої розчинювальної талу слабкої кислоти, додана як джерело основнорідини (переважно, води (наприклад, води для го іона металу, може також функціонувати як буін'єкції і т. д.) або таке інше) для розчинення (2R)ферний агент і як розчинювальний агент. Можна 2-пропілоктанової кислоти або її солі може бути одержати лікарський засіб даного винаходу, який є доданий гідроксид металу. стійким до коливань рН, за допомогою солі металу Додавання гідроксиду металу може бути необслабкої кислоти, оскільки вона дисоціюється в ліхідним для лікарського засобу даного винаходу, карському засобі, більш визначено, в ін'єкції, і взанаприклад, коли вищеописана сіль металу слабкої ємодіє з гідроксидом металу або (2R)-2кислоти є недостатньою, або коли значення рН пропілоктановою кислотою або її сіллю. лікарського засобу в переважному діапазоні (рН Зокрема, наприклад, у водному лікарському 7,0 або більше, більш переважно, рН 7,0-12,0 і, засобі, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту і особливо переважно, рН 8,4-9,0) не може бути тринатрійфосфат, (2R)-2-пропілоктанову кислоту досягнуте тільки солями металів слабких кислот, перетворюють у натрієву сіль (2R)-2або. коли (2R)-2-пропілоктанова кислота або її сіль пропілоктанової кислоти за допомогою іонів нане розчиняється, або таке інше. При таких обстатрію, що постачаються тринатрійфосфатом. і розвинах кількість солі металу слабкої кислоти може чиняють у воді. Крім того, тринатрійфосфат перебути збільшена до необхідного діапазону або (2R)творюють, коли він вивільняє іони натрію у 2-пропілоктанова кислота або її сіль може бути водному розчині. у динатрійгідрофосфат і далі в розчинена додаванням гідроксиду металу. натрійдигідрофосфат. Коли такі речовини співісУ лікарському засобі даного винаходу вміст нують у рівновазі у водному лікарському засобі, вищеописаної сполуки металу (солі металу слабтобто водному розчині, лікарський засіб даного ких кислот, гідроксиду металу або таке інше) конквинаходу набуває буферної здатності. ретно не обмежують, але він повинен бути, переВ іншому варіанті здійснення, наприклад, у воважно, таким, щоб вміст основного іона металу, дному лікарському засобі, що включає (2R)-2що постачається сполукою цього металу, був у пропілоктанову кислоту і динатрійгідрофосфат, а діапазоні приблизно від 1 до приблизно 5 еквіватакож гідроксид натрію, (2R)-2-пропілоктанову кислентів і, більш переважно, приблизно від 1,2 до лоту перетворюють у натрієву сіль (2R)-2приблизно 3,5 еквівалентів із розрахунку на 1 еквіпропілоктанової кислоти за допомогою іонів навалент (2R)-2-пропілоктанової кислоти або її солі. трію, що постачаються гідроксидом натрію і/або У лікарському засобі даного винаходу сполуки динатрійгідрофосфатом, і розчиняють у воді. Гідметалів, тобто солі металів слабких кислот або роксид натрію і/або динатрійгідрофосфат, оскільки гідроксиди металів, можна використати окремо вони обмінюють іони натрію у водному розчині, або в комбінації як джерело основного іона метаперетворюють у стан, коли додають тринатрійфолу, але переважним є використання, принаймні, сфат, тобто стан, в якому динатрійгідрофосфат і однієї солі металу слабкої кислоти. натрійдигідрофосфат співіснують у водному розКоли тільки гідроксид металу використовують чині, або у стан, який наближається до першого як джерело основного іона металу, наприклад, стану і починає знаходитися у рівновазі і. таким коли використовують приблизно 1 еквівалент (начином, починає виявляти буферну здатність. приклад, 0,95 еквівалента або таке інше) гідроксиТаким чином, що стосується лікарського засоду натрію з розрахунку на 1 еквівалент (2R)-2бу даного винаходу, сіль металу слабкої кислоти пропілоктанової кислоти, (2R)-2-пропілоктанову взаємодіє з гідроксидом металу або (2R)-2кислоту можна розчинити у воді (наприклад, воді пропілоктановою кислотою або її сіллю і виявляє для ін'єкції або таке інше), однак розчин, що утвотаку ж дію, як у разі додавання буфера на основі рюється має високе значення рН та іноді він не дигідрофосфату-моногідрофосфату або буфера може набути стійкості до коливань рН, яка є одніна основі карбонату-гідрокарбонату, так що лікарєю з цілей даного винаходу. ський засіб даного винаходу може набувати буфеКрім того, коли застосовують сіль (2R)-2рної здатності. пропілоктанової кислоти, наприклад, натрієву сіль У лікарському засобі даного винаходу гідро(2R)-2-пропілоктанової кислоти, її можна розчиниксид металу, який додають як джерело основного ти у воді без додавання гідроксиду металу. іона металу, функціонує також як розчинювальний Проте, розчин, що утворюється, має високе агент або агент, регулюючий рН. Тобто гідроксид значення рН та іноді він не може набути стійкості металу можна використати для регулювання рН до коливань рН, яка є однією з цілей даного винаабо для розчинення (2R)-2-пропілоктанової кислоходу, як обговорювалася вище. Отже, лікарським ти або її солі. засобом даного винаходу переважно є лікарський Як описано вище, лікарський засіб даного визасіб, який включає, принаймні, одну сіль металу находу може бути рідким, твердим або напівтверслабкої кислоти і необов'язково додатково вклю 15 84578 16 чає гідроксид металу. переважним є додавання гідроксиду натрію і/або Придатним прикладом лікарського засобу дагідроксиду калію. Однак, коли додають гідроксид ного винаходу є, наприклад, лікарський засіб, який натрію і/або гідроксид калію, переважним с регувключає приблизно від 1 до приблизно 5 еквівалелювання кількості доданої солі металу слабкої нтів основного іона металу з розрахунку на 1 еквікислоти відповідним чином, переважно так, щоб валент (2R)-2-пропілоктанової кислоти або її солі, загальна кількість основного іона металу становивключає, принаймні, одну сіль, вибрану із солі мела 1-5 еквівалентів, у той же час було точним, щоб талу фосфорної кислоти, солі металу вугільної не ослабити буферну здатність і не відхилитися кислоти і солі металу сірчистої кислоти і необов'явід переважного діапазону рН. зково додатково включає гідроксид металу як Наприклад, у разі лікарського засобу, що місджерело основного іона металу, і має рН приблизтить (2R)-2-пропілоктанову кислоту, переважні но від 8,4 до приблизно 9,0 тощо. приклади лікарського засобу, що містить гідроксид Переважні солі металів фосфорної кислоти натрію і/або гідроксид калію, включають лікарський включають, наприклад, тринатрійфосфат, динатзасіб, що включає приблизно 1 еквівалент відповірійгідрофосфат. натрійдигідрофосфат або їх гіддного гідроксиду натрію і/або гідроксиду калію і рати, переважні солі металів вугільної кислоти приблизно від 1 до 4 еквівалентів відповідної солі включають, наприклад, карбонат натрію, гідрокарметалу слабкої кислоти, наприклад, динатрійгідбонат натрію або їх гідрати, і переважні солі метарофосфату, натрійдигідрофосфату, гідрокарбоналів сірчистої кислоти включають, наприклад, суту натрію, гідросульфіту натрію, дикалійгідрофосльфіт натрію, гідросульфіт натрію або їх гідрати. фату, калійдигідрофосфату, гідрокарбонату калію, Солі металів цих кислот, що включають калій загідросульфіту калію або таке інше. мість натрію, також є переважними. Крім того, як спосіб застосування основного Крім того, переважні гідроксиди металів вклюіона металу можливим є також додавання, причають гідроксид натрію, гідроксид калію тощо. Як наймні, деякої кількості, наприклад, описано вище, ці гідроксиди металів можна викотрис(гідроксиметил)амінометану замість вищеопиристати в сумішах. Переважні діапазони вмісту саних солей металів, для одержання лікарського відповідної солі металу і вмісту гідроксиду металу засобу, що має таку ж дію, тобто одержання лікарбуде проілюстровано нижче, причому вмісти заського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову значені в масі з розрахунку на кількість молей кислоту або її сіль із високою концентрацією, який (2R)-2-пропілоктанової кислоти або її солі. Однак є стійким до коливань рН і з якого можна виготувавони є тільки зразковими величинами для випадку ти, без утворення каламутності, ін'єкцію, що має використання сполук, що включають натрій, і, якрН, придатну для введення пацієнту, із викорисщо застосовують сполуки, що включають калій танням розчинювальної рідини і/або розбавлювазамість натрію, величини повинні бути відповідним льної рідини під час застосування. Однак, якщо чином змінені згідно з молекулярною масою елевикористовують трис(гідроксиметил)амінометан. мента Вмісти натрієвих солей фосфорної кислоти, переважним є застосування способу стерилізації, вугільної кислоти або сірчистої кислоти з розрахуякий не включає нагрівання, такого як спосіб стенку на 1моль (2R)-2-пропілоктанової кислоти або її рилізації фільтруванням, вибраний із числа опесолі, тобто вмісти цих солей, що відповідають 1-5 рацій стерилізації, як описано нижче для лікарсьеквівалентам, є. наприклад, такими: (1) приблизно кого засобу даного винаходу. від 54,7г до приблизно 273,2г тринатрійфосфату; Лікарський засіб даного винаходу може додат(2) приблизно від 71,0г до приблизно 354,9г динаково включати придатні добавки, які звичайно затрійгідрофосфату; (3) приблизно від 120,0г до стосовують для ін'єкцій. Добавки включають, наприблизно 600,0г натрійдигідрофосфату; (4) приприклад, 70об./об.% водні розчини Nблизно від 53,0г до приблизно 265,0г карбонату гідроксіетиллактаміду, D-сорбіт. D-маніт, DLнатрію; (5) приблизно від 84,0г до приблизно метіонін, L-аспарагінову кислоту, L-аланін, L420,0г гідрокарбонату натрію; (6) приблизно від аргінін, L-глутамінову кислоту. L-лізин, L-глутамат 53,0г до приблизно 265,0г сульфіту натрію; (7) калію, L-глутамат натрію, L-цистин, L-цистеїн, Lприблизно від 104,0г до приблизно 520,0г гідрогістидин, L-метіонін, N,N-диметилацетамід, аскорсульфіту натрію тощо. Ці вмісти, всі, виражені у бінову кислоту, натрієву сіль ацетилтриптофану, вигляді маси несольвату (наприклад, ангідрату аміноетилсульфонову кислоту, амінооцтову кислоабо таке інше). ту, аравійську камедь, порошкоподібну акацію, У разі використання сольвату (наприклад, гідальфа-тіогліцерин, альбуміни, інозит, етанол, етирату і т. д.), що включає один із цих компонентів, лсечовину, етилендіамін, едетат натрію і кальцію, переважно, щоб маса додавання, що виражається едетат натрію, олеїнову кислоту, каприлат натрію, у ви гляді маси, з якої віднята маса розчинника натрієву сіль кармелози, ксиліт, лимонну кислоту, (наприклад, води і т. д.). знаходилася в діапазоні цитрат натрію, динатрійцитрат, гліцерин, глюконат маси несольвату, як описано вище. кальцію, глюконат натрію, глюконат магнію, креаЩо стосується того, чи необхідно додавати гітинін, хлорбутанол, етаноламід гентизинової кисдроксид натрію і/або гідроксид калію, це можна лоти, янтарну кислоту, кунжутн у олію, хондроїтинвизначити, як описано вище. У вищеописаному сульфат натрію, саліцилат натрію, діетаноламін, варіанті здійснення, наприклад, у разі використандіетилентриамінпентаацетат, сесквіолеат сорбітаня динатрійгідрофосфату. натрійдигідрофосфату, ну. желатин, гідролізат желатину, ефір жирної кисгідрокарбонату натрію, гідросульфіту натрію, дилоти сорбітану, соєве масло, тіогліколеву кислоту, калійгідрофосфату, калійдигідрофосфату, гідрокатіогліколят натрію, тіоціанат калію, тіомалат нарбонату калію, гідросульфіту натрію або таке інше, трію, тіосульфат натрію, олія камелії, декстран 40, 17 84578 18 декстран 70, дезоксихолат натрію, триетаноламін, основних іонів металів у лікарському засобі перетрометамол, формальдегідсульфоксилат натрію, важно була в діапазоні приблизно від 1 до приблиамід нікотинової кислоти, етилпараоксибензоат, зно 5 еквівалентів. бутилпараоксибензоат, пропілпараоксибензоат, Лікарський засіб даного винаходу включає таметилпараоксибензоат, гідроксипропілцелюлозу, кож всі із зазначених лікарських засобів, що вклюрицинову олію, піросульфіт калію, піросульфіт чають (2R)-2-пропілоктанову кислоту або її сіль і натрію, фенол, бутилгідроксіанізол, глюкозу, проосновний іон металу (переважно, приблизно від 1 піленгліколь, гепарінат натрію, бензиловий спирт, до приблизно 5 еквівалентів основного іона метаполіоксіетилен(160)поліоксипропілен(30)гліколь, лу з розрахунку на 1 еквівалент (2R)-2поліоксіетиленрицинову олію, гідрогенізовану попропілоктанової кислоти або її солі). ліоксіетиленрицинову олію, гідрогені зовану поліоВміст (2R)-2-пропілоктанової кислоти або її ксіетиленрицинову олію 50, гідрогенізовану поліосолі як активного інгредієнта не обмежується, але ксіетиленрицинову олію 60, полісорбат 80, кількість буде придатною у разі рідкого лікарського макрогол 400, макрогол 4000, мальтозу, меглумін. засобу, коли вона складає приблизно від 2,5мг до метансульфобензоат натрію, моноетаноламін, приблизно 100мг (2R)-2-пропілоктанової кислоти моностеарат алюмінію, монолаурат поліоксіетилеабо її солі на мл розраховуючи на (2R)-2нсорбітану (20 ОО), арахісову олію, фосфорну пропілоктанову кислоту. Особливо, якщо брати до кислоту, дикалійфосфат, калійдигідрофосфат, уваги спосіб застосування лікарського засобу, що сульфіт калію, гідросульфіт натрію, бензойну кисвиготовляється у вигляді ін'єкції, при інфузії або лоту, бензоат натрію, бензилбензоат, хлорид таке інше, вміст (2R)-2-пропілоктанової кислоти алюмінію, хлорид натрію, хлорид бензалконію, складає, переважно, наприклад, приблизно від хлорид бензетонію, хлорид магнію, хлорид цинку, 25мг до приблизно 100мг на мл, більш переважно, розчин хлориду цинку, хлорид олова(І), хлорид приблизно від 50мг до приблизно 100мг на мл, і, олова(II), хлористоводневу кислоту, хлорангідрид особливо переважно, приблизно 50мг на мл. Крім аргініну, хлорангідрид цистеїну, хлорангідрид лізитого, у разі твердого лікарського засобу або напівну, фруктозу, висушений гель глинозему, висушетвердого лікарського засобу придатним є розчиний сульфіт натрію, розведену хлористоводневу нення лікарського засобу в будь-якій розчинювакислоту, високоочищенний лецитин яєчного жовтльній рідині (переважно, воді (наприклад, воді для ка, оксид кальцію, оксид цинку, винну кислоту, ін'єкції і т. д.) і т. д.) у контейнері, такому як пляшебромід кальцію, бромід натрію, оцтову кислоту, чка або ампула, так щоб 1мл розчину включав ацетат амонію, ацетат натрію, ацетат цинку, гідровищеописану кількість (2R)-2-пропілоктанової кисксид алюмінію, очищений желатин, очищений соєлоти або її солі. вий лецитин, очищену соєву олію, очищен у са хаКоли лікарський засіб даного винаходу є водрозу, очищений лецитин яєчного білка, ним лікарським засобом, що включає (2R)-2гідрокарбонат натрію, воду для ін'єкції, кальцієву пропілоктановy кислоту або її сіль із високою консіль цукрової кислоти, молочну кислоту, етиллакцентрацією (зокрема, приблизно 20мг/мл або бітат, розчин лактату натрію, лактозу, сечовину, льше), лікарський засіб має форму рідини у вигляконцентрований гліцерин, льодяну оцтову кислоту, ді водної дисперсії міцел. безводний етанол, безводну лимонну кислоту, Рідина у вигляді водної дисперсії міцел ознабезводний піролат натрію, безводну яблучн у кисчає, що міцели, тобто агрегати, утворені (2R)-2лоту, безводний хлорид олова(І), безводний ацепропілоктановою кислотою або її сіллю, або агретат натрію, сірчану кислоту, сульфат калію та гати, утворені взаємодією (2R)-2-пропілоктанової алюмінію, сульфат калію, сульфат магнію тощо. кислоти або її солі з основним іоном металу, гомоЗазначені добавки звичайно змішують у пропорцігенно дисперговані у водному середовищі, і її влаях, що використовуються у звичайних ін'єкціях. стивості (наприклад, плинність або таке інше) знаЯк добре відомо фахівцеві в даній галузі або чно не відрізняються від властивостей як описано в [Iyakuhin Tenkabutsu Jiten загальноприйнятих водних розчинів. Маючи фор(Pharmaceutical Additive Dictionary) (edited by Japan му рідини у вигляді водної дисперсії міцел, лікарPharmaceutical Excipients Council), опублікованій ський засіб даного винаходу може включати (2R)Yakuji Nippo Limited у 2000], такі добавки можна 2-пропілоктанову кислоту або її сіль із високою класифікувати відповідно до передбачуваного законцентрацією при збереженні дії, що дорівнює дії стосування, на стабілізатори, поверхнево-активні водних розчинів. Можна визначити, чи є лікарський речовини, буфери, агенти регулювання рН, солюзасіб рідиною у вигляді водної дисперсії міцел, білізатори. антиоксиданти, протиспінювачі, ізотонівикористовуючи загальноприйняті методи, в яких чні агенти, емульгатори, суспендувальні агенти, використовують властивості міцел, наприклад, консерванти, заспокійливі агенти, розчинювальні метод забарвлювання жиру. агенти, солюбілізувальні допоміжні засоби або Метод забарвлювання жиру включає, напритаке інше. клад, метод змішування розчин\ розчинного в жирі Крім того, ці добавки, якщо необхідно, можуть барвника (наприклад, судану llІ, піаціанолхлориду. бути додані в комбінації двох або більше компонеродаміну 6G і т. д.) із розчином для тестування з нтів. подальшим центрифугуванням після деякого періРізні добавки, перераховані вище, включають оду часу і вимірюванням поглинання супернатантакож добавки, що функціонують як джерело осту, який прилипає до розчинного в жирі барвника, новного іона металу. Коли використовують добавщо використовується. Якщо поглинання супернаки, що функціонують як джерело основного іона танту можна виміряти за даним методом тестуметалу, переважно також, щоб загальна кількість вання, це означає, що розчинний у жирі барвник є 19 84578 20 присутнім у міцелах, тобто, що міцели були утвозасіб даного винаходу може бути одержаний змірені, і, таким чином. можна визначити, що була шуванням компонентів розчину в рівновазі або утворена рідина у вигляді водної дисперсії міцел. змішуванням компонентів, які можуть утворювати За допомогою такого тесту можна також визначити розчин компонентів у рівновазі. критичну концентрацію утворення міцел, тобто, Ліофілізацію можна провести загальноприйнякритичну концентрацію міцел (CMC). тими методами. Звичайно, переважним є застосуКритична концентрація міцел не може бути вивання методу, в якому лікарський засіб заморожузначена точно, оскільки вона залежить від речовиють при температурі -25°С або нижче і потім ни, що утворює міцели, типу співіснуючих іонів та висушують при підвищенні температури полиці до їхньої концентрації, іонної сили і навіть від темпе25-40°C і при підтримці ступеню вакуум у сушильратури. Але в разі водного лікарського засобу, що ної камери приблизно 13,3Па або нижче. включає приблизно від 1 до приблизно 5 еквівалеКрім того, лікарський засіб, особливо, напівнтів основного іона металу з розрахунку на 1 еквітвердий лікарський засіб даного винаходу, можна валент (2R)-2-пропілоктанової кислоти, критична одержати завантаженням, якщо необхідно, після концентрація міцел знаходиться в діапазоні прирозминання, (2R)-2-пропілоктанової кислоти або її близно 20-25мг/мл при кімнатній температурі. солі разом із джерелом вищеописаного основного Лікарський засіб даного винаходу може бути іона металу і необов'язково з вищеописаними доодержаний розчиненням (2R)-2-пропілоктанової бавками у пляшечку або ампулу. Хоча напівтверкислоти або її солі разом з описаним вище джередий лікарський засіб, одержаний таким чином, молом основного іона металу і, якщо необхідно, із же змінювати стан залежно від умов, таких як вищеописаними добавками у воді (наприклад, воді проведення або не проведення розминання, темдля ін'єкції і т. д.) і заповненням пляшечки або ампература, кількість доданого джерела основного пули розчином, якщо необхідно, після ліофілізації. іона металу і т. д.. і. наприклад, коли приблизно 1 Процес розчинення можна виконувати у будьеквівалент (2R)-2-пропілоктанової кислоти змішуякому порядку. Наприклад, (2R)-2-пропілоктановy ють приблизно з 3 еквівалентами джерела основкислоту або її сіль можна розчинити в розчині, них іонів металів і суміш розминають, лікарський змішаному з водним розчином солі металу слабкої засіб має форму безбарвного гелеподібного агенкислоти, яка є джерелом основного юна металу та. (наприклад, водним розчином тринатрійфосфату, Лікарський засіб можна відповідним чином динатрійгідрофосфату. натрійдигідрофосфату, одержати у вигляді асептичного лікарського засобу карбонату натрію, гідрокарбонату натрію, сульфіту обробкою його такими ж методами стерилізації, як натрію, гідросульфіту натрію, трикалійфосфату, звичайні ін'єкції. Зокрема, наприклад, асептичний дикалійгідрофосфату, калійдигідрофосфату, карлікарський засіб можна одержати після змішуванбонату калію, гідрокарбонату калію, сульфіту каня відповідних компонентів згідно з вищеописанилію, гідросульфіту калію або таке інше) або з водми способами, проведення таких операцій, як, наним розчином гідроксиду металу (наприклад, приклад, стерилізація фільтруванням через водним розчином гідроксиду натрію, гідроксиду стерилізуючий фільтр перед завантаженням його у калію або таке інше) або кожний твердий компопридатні контейнери, такі як, наприклад, ампули нент можна зважити, потім їх змішати і розчинити у або пляшечки, або такої операції, як, наприклад, воді. стерилізація опроміненням або стерилізація парою Можна також приготувати прозорий розчин високого тиску (автоклав) після завантаження в спочатку додаванням води до (2R)-2контейнери. пропілоктанової кислоті або її солі з одержанням Можна також провести, якщо необхідно, такі каламутного розчину і потім додаванням до нього процеси, як фільтрування, із використанням пилонеобхідної кількості солі металу слабкої кислоти і вого фільтра (наприклад, мембрани з метилцелюнеобов'язково гідроксиду металу. Крім того, як лози з порами 0,45мкм, мембрани з найлону 66 із описано вище, сіль металу слабкої кислоти в ліпорами 0,45мкм, мембрани з поліфторвінілідену з карському засобі даного винаходу дисоціюється в порами 0,45мкм і т. д.) перед завантаженням лірозчині, приводиться у стан рівноваги і виявляє карського засобу в контейнери. буферну здатність. Як обробка стерилізацією для лікарського заОдновалентний іон лужного металу, який собу даного винаходу переважною є стерилізація утворений із солі металу слабкої кислоти або гідпарою високого тиску. Стерилізацію парою високороксиду металу, може взаємодіяти з (2R)-2го тиску, переважно, проводять, наприклад, при пропілоктановою кислотою, тим самим, сприяючи 100-125°C протягом 5-30 хвилин. розчиненню її, утворенням солі. Тому лікарський Що стосується "пляшечок", переважними є засіб даного винаходу може іноді мати компоненпляшечки, виготовлені зі скляного матеріалу або ти, що виявляються в розчині, які відрізняються від пластикового матеріалу, такого як циклічний покомпонентів, що використовуються в препараті, ліолефін або поліпропілен, який є сумісним із літобто вихідних матеріалів. Наприклад, виготовкарським засобом. Як переважні пляшечки, виголення лікарського засобу розчиненням (2R)-2товлені зі скляних матеріалів, включають, пропілоктанової кислоти і тринатрійфосфату у воді наприклад, пляшечки USP типу І, II, III або таке приводить до утворення, наприклад, натрієвої солі інше, і пляшечки, виготовлені з пластикових мате(2R)-2-пропілоктанової кислоти, динатрійгідрофоріалів, включають, наприклад, пляшечки CZ сфату, натрійдигідрофосфату, тринатрійфосфату (Daikyo Seiko Ltd.) або таке інше. Форма і розмір і/або їхніх іонів і т. д. у водному розчині та встанопляшечок конкретно не обмежується. вленню рівноваги компонентів. Тому лікарський Місткість пляшечок, переважно, становить 21 84578 22 100мл або менше, більш переважно, 40мл або водний лікарський засіб із рН 7,0 або більше, може менше, і особливо переважно, 20мл або менше. утворювати нерозчинне allotrio при зберіганні в Конкретні приклади пляшечок включають пляшечконтейнерах, виготовлених зі скляних матеріалів. ки з 30мм у діаметрі, пляшечки з 24,5мм у діаметТому, коли лікарський засіб даного винаходу заварі, пляшечки з 18мм у діаметрі тощо. нтажують у вищеописані пляшечки, виготовлені зі Що стосується "ампул", переважними є ампускляних матеріалів, ампули або шприци, утворенли, виготовлені зі скляного матеріалу або пластиня нерозчинного allotrio можна подавити покриттям кового матеріалу, такого як поліетилен, поліпропівнутрішніх поверхонь (скляної поверхні) цих конлен або таке інше, який є сумісним із лікарським тейнерів силіконами або обробкою їх діоксидом засобом, і ампули, виготовлені з пластикового макремнію (наприклад, обробкою Silicoat (кремнієве теріалу, такого як поліетилен, поліпропілен або покриття), обробкою для осадження з хімічних таке інше, є особливо переважними. Переважними парів із застосуванням хвильової плазми і т. д.) ампулами, виготовленими зі скляних матеріалів, є або використанням контейнерів, що мають внутрівище описані USP типу І, II, III або таке інше. Форшні поверхні, заздалегідь оброблені діоксидом ма і розмір ампул конкретно не обмежується. Крім кремнію (наприклад, ампул Silicoat, пляшечок того, можна також використати пластикові ампули, Silicoat і т. д. (виготовлених Shiotani Glass, і Fuji що мають внутрішню поверхню, покриту склом, Glass), ампул типу І плюс, пляшечок типу І плюс і або скляні ампули, що мають внутрішню поверхт. д. (виготовлених SCHOTT)). Таким чином, можню, покриту пластиком, або подібні ампули, в яких на надати лікарський засіб, що не створює проскляні матеріали комбінують із пластиковими маблем з утворення нерозчинного allotrio навіть при теріалами. тривалому зберіганні. Силіконове покриття можна Місткість ампул складає, переважно, 30мл або нанести з використанням вищеописаних силіконів менше, більш переважно, 20мл або менше, і особабо агентів для нанесення покриття на основі силиво переважно, 10мл або менше. Конкретні прилікону (наприклад, диметилсиліконового масла, клади ампул включають ампули на 20мл, ампули метилфенілсиліконового масла, метилгідросилікона 10мл, ампули на 5мл, ампули на 3мл, ампули нового масла і т. д.) на внутрішні поверхні таких на 2мл, ампули на 1мл тощо, переважними є, наконтейнерів із товщиною покриття приблизно приклад, ампули на 20мл, ампули на 10мл, ампули 100мкм або менше, переважно, приблизно від 15 на 5мл або таке інше. до приблизно 50мкм загальноприйнятими методаЛікарський засіб може бути представлений у ми, наприклад, термічним випаровуванням, підвивигляді заздалегідь заповнених шприців, який щеним плазмою осадженням із хімічних парів, одержують таким же способом, змішуванням відосадженням із хімічних парів із застосуванням повідних компонентів і потім завантаженням суміпульсованої плазми або таке інше. Обробку діокші у придатний контейнер, такий як шприц, і обросидом проводять загальноприйнятими способами, бкою його методом стерилізації, таким як, наприклад, обробкою Silicoat, обробкою для осанаприклад, стерилізація парою високого тиску (авдження з хімічних парів із застосуванням хвильотоклав). вої плазми або таке інше. Крім того, коли викорисЩо стосується "шприців" для "заздалегідь затовують пластиковий контейнер, немає проблем, повнених шприців", їх переважно виготовляють зі пов'язаних з утворенням нерозчинного allotrio. і скляного матеріалу або пластикового матеріалу, можна надати лікарський засіб, який без якоїтакого як циклічний поліолефін або поліпропілен, небудь обробки не створює проблему утворення який є сумісним із лікарським засобом. Переважнерозчинного allotrio навіть при тривалому зберіними шприцами, виготовленими зі скляних матеріганні. алів, є, наприклад, вище описані USP типу І, II, III Лікарський засіб даного винаходу, який надаабо таке інше. Форма і розмір шприців конкретно ють як завантажене в таку пляшечку або ампулу, не обмежується. вводять у живий організм, коли одержують його у Місткість шприців, переважно, становить 30мл вигляді рідкого лікарського засобу, або у разі або менше, більш переважно, 20мл або менше і, твердого лікарського засобу або напівтвердого особливо переважно, 10мл або менше. Конкретні лікарського засобу, після розчинення у розчинюприклади шприців включають шприци на 10мл, вальній рідині під час застосування беруть із пляшприци на 5мл, шприци на 3мл, шприци на 2мл, шечки або ампули певну потрібну кількість із всієї шприци на 1мл тощо. кількості за допомогою шприца для ін'єкції і потім У способі одержання лікарського засобу данорозводять будь-якою рідиною, що розводить (наго винаходу, коли вміст контейнера енергійно піприклад, водою для ін'єкції, фізіологічним розчинять, так що потрібний тривалий час для одержанном, розчином вуглеводу, різними інфузіями). Крім ня прозорого розчину, можна спробувати того, лікарський засіб даного винаходу, який назменшити необхідний час, використовуючи покриті дають у вигляді завантаженого або заздалегідь силіконом пляшечки, ампули і шприци. заповненого шприца, також вводять у живий оргаСилікони, що використовуються в такому понізм, після того як певну потрібну кількість із всієї критті, включають силіконові масла (наприклад, кількості заздалегідь заповненого шприца розводиметилполісилоксан, метилгідрополісилоксан і т. дять будь-якою рідиною, що розводить (наприд.), силіконовий лак (наприклад, метилсиліконовий клад, водою для ін'єкції, фізіологічним розчином, лак, метилфенілсиліконовий лак і т. д.) або таке розчином вугле воду, різними інфузіями). інше, і переважним прикладом силікону є КМ-740 Як описано вище, у варіанті здійснення засто(виготовлений Shin-Etsu Chemical Industries). сування лікарського засобу даного винаходу переЛікарський засіб даного винаходу, зокрема, важним є застосування лікарського засобу даного 23 84578 24 винаходу у вигляді розведеного в середовищі, аміпарен (виготовлений Otsuna), неоамію (вигототакому як інфузія, яку можна вводити внутрішньовлений Ajinomoto Pharma), плеамін-Р (виготовлевенно. рН після розведення конкретно не обмежуний Fuso). протеамін 12Х (виготовлений Tanabe), ють, але, коли лікарський засіб даного винаходу моліпрон-F (виготовлений Ajinomoto Pharma), розрозводять інфузією, наприклад, так, щоб концентчини цукру/електроліту/амінокислот для висококарація активного інгредієнта, (2R)-2-пропілоктанової лорійних інфузій (наприклад, PNTWIN (виготовлекислоти або її солі, складала приблизно від 0,01 ний Ajinomoto Pharma), унікалік (виготовлений до приблизно 20мг/мл, переважно, приблизно від Terumo-Tanabe) і т. д.), інфузії електролітів (напри0,1 до приблизно 20мг/мл із розрахунку на кільклад, фізіологічний розчин, розчин лактату Рінгера кість (2R)-2-пропілоктанової кислоти. рН було рів(наприклад, соліту (виготовлений Shimizu). сопуно приблизно від 3,0 до приблизно 10,0, більш лакт (виготовлений Теrumо), хартман (виготовлепереважно, приблизно від 4,0 до приблизно 9,0 і, ний Koyabashi Seiyaku) лактет (виготовлений найбільш переважно, приблизно від 5,0 до приOtsuka), підсилені глюкозою розчини лактату Рінблизно 9,0. Зокрема, коли фізіологічний розчин гера (наприклад, солулакт D (виготовлений застосовують як інфузію, після розведення до виTerumo), хартман D (виготовлений Koyabashi щеописаної концентрації значення рН складає Seiyaku), лактек D (виготовлений Otsuka) і т. д.), приблизно від 5,0 до приблизно 9,0 і, більш перепідсилені глюкозою розчини ацетату Рінгера (наважно, приблизно від 6,0 до приблизно 9,0. приклад, віїн-D (виготовлений Nikken Chemical) і т. Інфузія, застосовувана при розведенні лікард.), підсилені сорбітом розчини лактату Рінгера ського засобу даного винаходу, переважно, вклю(наприклад, соліту S (виготовлений Shimizu), лакчає, наприклад, розчин електроліту, розчин вуглетек G (виготовлений Otsuka) і т. д.), підсилені воду, розчин вітамінів, що вводиться шляхом мальтозою розчини лактату Рінгера (наприклад, ін'єкції, розчин білкових амінокислот, що вводиться солулакт TMR (виготовлений Terumo), потакол R шляхом ін'єкції, і таке інше. (виготовлений Otsuka) і т. д.), підсилені мальтозою Використовуваний у даному описі розчин елерозчини ацетату (наприклад, актит (виготовлений ктроліту є розчином, що має електроліти, розвеNikken Chemical) і т. д.), EL3 (підтримуюча рідина дені у воді для ін'єкції, і включає, наприклад, роздля дорослих людей; виготовлена Ajinomoto чини, що містять один або. принаймні, два Pharma), 10% EL3 (підтримуюча рідина; виготовкомпоненти з хлориду натрію, хлориду калію, хлолена Ajinomoto Pharma), додаткова рідина EN (1A, риду кальцію, лактату натрію, натрійдигідрофос1B, 2А, 2В, 3 А, 3В, 4 А, 4В; виго товлені Otsuka), фату. карбонату натрію, карбонату магнію тощо, соліту T (№№ 1, 2, 3, 3-G, 4; виготовлені Shimizu). розчин лактату Рінгера, розчин ацетату Рінгера фізіозол (виготовлений Otsuka), солдем (1, 2, 3, 4, тощо. 5, 6; виготовлені Terumo) і т. д.). розчини цуПереважним розчином електроліту є, наприкор/електроліт для висококалорійних інфузій (наклад, розчин, який не містить двовалентні іони приклад, трипарен (№№ 1, 2; виготовлені Otsuka), металів (наприклад, іони кальцію, іони магнію і т. хікалик (№1, NC-L, №2, NC-N, 3, NC-H; виготовлені д.) в інфузії. Як розчин електроліту більш переваTerumo), хікалик (виготовлений Terumo) і т. д.), жним є, наприклад, розчин, що містить хлорид розчини цукру/електроліту/амінокислоти для висонатрію або таке інше, і особливо переважним є, кокалорійних інфузій (наприклад. PNTWIN (№№ -1, наприклад, фізіологічний розчин, тобто розчин -2, -3; (виго товлені Ajinomoto Pharma), унікалик (L, 0,9% (мас/об.) хлориду натрію. N; виготовлений Terumo-Tanabe) і т. д.) і таке інше. Розчином вуглеводу є розчин, в якому сахариЛікарський засіб даного винаходу може бути ди розчиняють у воді для ін'єкції, який включає, також наданий в асептичній формі, яка може бути наприклад, розчини, що містятьодин або, принайвиготовлена у вигляді таких лікарських засобів. мні, два компоненти з глюкози, фруктози, сорбіту, Такі лікарські засоби включають, наприклад, (1) маніту, декстрану тощо. Як розчин вуглеводу петак званий препарат "набір", в якому компоненти, реважними є, наприклад, 5-70% розчини (мас./об.) що містяться в такому лікарському засобі, надають глюкози, і особливо переважними є 5% (мас/об.) у окремих контейнерах, (2) препарат, в якому комрозчин глюкози і 10% (мас./об.) розчин глюкози. поненти, що містяться в лікарському засобі, надаРозчином білкових амінокислот, що вводиться ють у різних відділеннях в одному і тому ж контейшляхом ін'єкції, є розчин, в якому амінокислоти нері, тощо. Конкретні приклади препаратів, таких розведені у воді для ін'єкції, і такий розчин вклюяк вищезгаданий (1), включають, наприклад, пречає, наприклад, розчини, що містять одну або, парат, в якому (2R)-2-пропілоктановa кислота або принаймні, дві з амінокислот гліцину, аспарагінової її сіль і водний розчин, що містить основний іон кислоти, лізину тощо. Розчином вітамінів, що ввометалу, для розведення кислоти, містяться в різдиться шляхом ін'єкції, є розчин, в якому вітаміни них контейнерах (наприклад, пляшечках, ампулах і розведені у воді для ін'єкції, і такий розчин вклют. д.), і конкретні приклади препаратів, таких як чає, наприклад, розчини, що містять один або, вищезгаданий (2), включають, наприклад, препапринаймні, два з вітаміну B1, вітаміну C тощо. рат, в якому (2R)-2-пропілоктановa кислота або її Переважною інфузією для розведення лікарсіль і водний розчин, що містить основний іон меського засобу даного винаходу є. наприклад, 0,9% тал), для розведення кислоти, містяться в різних (мас/об.) розчин хлориду натрію. Конкретні привідділеннях одного і того ж контейнера (наприклади включають комерційно доступні інфузії, такі клад, циліндричних ампулах із двох або більше як інфузії комплексу амінокислот (наприклад, амівідділень і т. д.) тощо. Крім того, лікарський засіб нолебан (виготовлений Otsuka), амізет В (виготовданого винаходу можна надавати разом з агентом, лений Tanabe), амізет XB (виготовлений Tanabe), що розводить, таким як інфузія, у декількох (пере 25 84578 26 важно, двох) відділеннях в одному і тому ж конмідоном, фенітоїном, етотоїном, триметадіоном, тейнері. Приклади такого лікарського засобу вклюетосуксимідом, ацетилфенетридом, карбамазепічають препарат, що міститься у дво х відділеннях ном, ацетазоламідом, діазепамом, натрію вальпмішечка для рідини, в якому рідину, що розводить, роатом і т. д.), інгібітором ацетилхолінестерази заповнюють в одне відділення і лікарський засіб (наприклад, донепезилу гідрохлоридом, ТАК-147, даного винаходу вміщують в інше відділення. ривастигміном, галантаміном і т. д.), нейротрофічЗастосування лікарських засобів ним фактором (наприклад, ABS-205 і т. д.), інгібіЛікарський засіб даного винаходу, який містить тором альдозаредуктази, антитромботичним аген(2R)-2-пропілоктанову кислоту або її сіль, є користом (наприклад, t-PA, гепарином), пероральним ним для лікування і/або профілактики, наприклад, антикоагулянтом (наприклад, варфарином і т. д.), нейродегенеративних захворювань ссавців (насинтетичним антитромбіновим лікарським засобом приклад, людини, тварин, таких як мавпа, вівця, (наприклад, габексату мезилатом, нафамостату корова, кінь, собака, кішка, кролик, пацюк, миша і мезилатом. аргатробаном і т. д.), антитромбоцит. д.). тарним лікарським засобом (наприклад, аспіриНейродегенеративні захворювання включаном, дипіридамолом, тиклопідину гідрохлоридом, ють, наприклад, хворобу Альцгеймера, хворобу берапростом натрію, цитостазолом, натрію озагПаркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прорелом і т. д.), тромболітичним агентом (наприклад, гресуючий надядерний параліч, оливопонтоцеребурокіназою, тизокіназою, алтепразою і т. д.), інгібіральну атрофію, церебральний удар (наприклад, тором фактора Xa, інгібітором фактора VIIa, засоцеребральний інфаркт, церебральна кровотеча і т. бом підвищення церебрального кровотока і метад.) або нейрофункціональні порушення після нейболізму (наприклад, ідебеноном, кальцію роспінальної травми (наприклад, демієлінізуючі гопантенатом, адамантадину гідрохлоридом. мекзахворювання (розсіяний склероз і т. д.), рак гололофеноксату гідрохлоридом, дигідроерготоксину вного мозку (астроцитома і т. д.), цереброспінальні мезилатом, піритіоксину гідрохлоридом, gзахворювання, пов'язані з інфекцією (менінгіт, внуаміномасляною кислотою, біфемелану гідрохлотрішньочерепне нагноєння, хвороба Крейтцфельридом, лізуриду малеатом, інделоксазину гідрода-Якоба, СНІД (ВІЛ), деменція і т. д.)) тощо. Крім хлоридом, ніцерголіном. пропентофіліном і і. д.). того, даний лікарський засіб є корисним як стимуантиоксидантом (наприклад, едаравоном і т. д.), лятор регенерації нервів, інгібітор підвищення вміпрепаратом гліцерину (наприклад, гліцеолом і т. сту S100b або засобом поліпшення стану при нерд.), інгібітором b-секретази (наприклад, вовому порушенні. Лікарський засіб даного 6-(4-біфеніліл)метокси-2-[2-(N,Nвинаходу вводять у живий організм із метою лікудиметиламіно)етил]тетраліном, вання і/або профілактики вищезгаданих захворю6-(4-біфеніліл)метокси-2-(N,Nвань після перетворення у форму, придатну для диметиламіно)метилтетраліном, введення пацієнту, із використанням розчинюва6-(4-біфеніліл)метокси-2-(N,Nльної рідини і/або розбавлювальної рідини. дипропіламіно)метилтетраліном, Добова доза для ін'єкції, виготовленої із засто2-(N,N-диметиламіно)метил-6-(4'суванням лікарського засобу даного винаходу, метоксибіфеніл-4-іл)метокситетраліном, залежить від тяжкості симптомів; віку, статі або 6-(4-біфеніліл)метокси-2-[2-(N,Nмаси тіла пацієнта; вибору часу або інтервалу діетиламіно)етил]тетраліном, введення; типу активного інгредієнта або таке ін2-[2-(N,N-диметиламіно)етил]-6-(4'ше і, без обмеження, наприклад, у разі внутрішметилбіфеніл-4-іл)метокситетраліном, ньовенного введення лікарського засобу як агента 2-[2-(N,N-диметиламіно)етил]-6-(4'для лікування нейродегенеративних захворювань, метоксибіфеніл-4-іл)метокситетраліном, включаючи церебральний інфаркт, добову дозу 6-(2',4'-диметоксибіфеніл-4-іл)метокси-2-[2переважно встановлюють приблизно від 2 до при(N,N-диметиламіно)етил]тетраліном, близно 12мг на кг маси пацієнта, коли (2R)-26-[4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)феніл]метокси-2-[2пропілоктанову кислоту застосовують як активний (N,N-диметиламіно)етил]тетраліном, інгредієнт. Більш переважно, доза становить при6-(3',4'-диметоксибіфеніл-4-іл)метокси-2-[2близно 2мг, приблизно 4мг, приблизно 6мг, при(N,N-диметиламіно)етил]тетраліном та їхніми опблизно 8мг, приблизно 10мг, приблизно 12мг або тичними ізомерами, солями і гідратами, ОМ99-2 таке інше на кг маси пацієнта за добу. Особливо [WO 01/00663] і т. д.), інгібітором агрегації bпереважно, добовою дозою є приблизно 4мг, приамілоїдного білка (наприклад, РТІ-00703, близно 6мг, приблизно 8мг або приблизно 10мг на ALZHEMED (NC-531), РРІ-368 (JP-T-11-514333), кг маси пацієнта і особливо придатною добовою РРІ-558 (JP-T-2001-500852), SKF-74652 [Biochem. дозою є приблизно 4мг або приблизно 8мг на кг J., 340(1), 283-289 (1999)] і т. д.). активатором цемаси пацієнта. Крім того, коли як активний інгредіребральної функції (наприклад, анірацетамом, єнт застосовують сіль (2R)-2-пропілоктанової кисніцерголіном і т. д.), агоністом рецептора допаміну лоти, переважною є добова доза, як описано ви(наприклад, L-допа, бромокриптином, перголідом, ще, розраховуючи на (2R)-2-пропілоктанову таліпексолом, праміпексолом, каберголіном, аманкислоту. тадином і т. д.), інгібітором моноаміноксидази Ін'єкції, виготовлені із застосуванням лікарсь(МАО), (наприклад, сафразином, депренілом, секого засобу даного винаходу, можуть бути також у легіліном. рамацемідом, рилузолом і т. д.), холінекомбінації з іншими лікарськими засобами, наприргічним блокуючим агентом (наприклад, тригексиклад, протисудомним засобом (наприклад, фенофенідилом, біпериденом і т. д.), інгібітором COMT барбіталом, мефабарбіталом. метарбіталем, при(наприклад. ентакапоном і т. д.), терапевтичним 27 84578 28 агентом для бічного аміотрофічного склерозу (насить безпечною для застосування їх як лікарського приклад, рилузолом, нейротрофічним фактором і засобу. Наприклад, виявлено, що одне внутрішт. д.), терапевтичним агентом на основі статину ньовенне введення собаці (2R)-2-пропілоктанової для гіперліпідемії (наприклад, натрію правастатикислоти у дозі 100мг/кг не приводить до її смерті в ном, аторвастатином, симвастатином, розувастабудь-якому випадку. тином і т. д.), терапевтичним агентом на основі Результат винаходу фібрату для гіперліпідемії (наприклад, клофібраДаний винахід пропонує лікарський засіб, що том і т. д.), інгібітором апоптозу (наприклад, CPIвключає (2R)-2-пропілоктанову кислоту або її сіль 1189, IDN-6556, СЕР-1347 і т. д.). активатором із високою концентрацією, який є стійким до колидиференціації і регенерації нервів (наприклад, вань рН і з якого може бути виготовлена, без утволетепринимом, ксаліпроденом (SR-57746-А), SBрення каламутності, ін'єкція, яка має рН. придат216763 і т. д.), нестероїдним протизапальним ліний для введення пацієнту, і в якій не відбувається карським засобом (наприклад, мелоксикамом, теутворення нерозчинного allotrio, і спосіб його оденоксикамом, індометацином, ібупрофеном, целержання. коксибом, рофекоксибом, аспірином, Фіг.1 є графіком, що показує результати тесту, індометацином і т. д.), стероїдним лікарським запідтверджуючі утворення міцел у лікарському засобом (наприклад, дексаметазоном, гексестролом, собі, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту та кортизону ацетатом і т. д.), статевим гормоном або основні іони металів. його похідними (наприклад, прогестероном, естраФіг.2 є графіком ІЧ-спектра поглинання для діолом, естрадіолу бензоатом і т. д.) або таке іннатрієвої солі (2R)-2-пропілоктанової кислоти. ше. Крім того, її можна також поєднувати з регуФіг.3 є графіком ІЧ-спектра поглинання для лювальником нікотинового рецептора, інгібітором (2R)-2-пропілоктанової кислоти. Далі даний винахід буде пояснюватися за доg-секретази, b-амілоїдною вакциною, b-амілоїдною помогою прикладів, але не передбачається, що протеазою, агентом, інгібуючим скваленсинтетазу, даний винахід обмежується ними. Крім того, у діатерапевтичним агентом для аномальної поведінки, пазоні, що не виходить за межі обсягу даного виблукаючого погляду або таке інше, пов'язаного з находу, можуть бути зроблені модифікації. розвитком деменції, гіпотензивним засобом, терапевтичним агентом для цукрового діабету, антиПриклад 1 Одержання лікарського засобу, що включає депресантом, агентом проти тривожного стану, (2R)-2-пропілоктанову кислоту і тринатрійфосфат модифікуючим захворювання антиревматичним Додекагідрат тринатрійфосфату (35,4г) і (2R)агентом, антицитокіновим агентом (наприклад, 2-пропілоктанову кислоту (20,0г) додають до води інгібітором TNF. інгібітором МАР-кінази і т. д.), паратиреоїдним гормоном (PHT), антагоністом рецедля ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 400мл. Суптора кальцію або таке інше. міш перетворюють у гомогенний розчин, потім фіТакі комбінації лікарських засобів представлельтрують на стерилізуючому фільтрі (мембрана ні тільки для прикладів і не обмежуються зазначеDurapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, ними комбінаціями. Інші лікарські засоби можуть бути введені у 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують у пластикові пляшечки (пляшечки CZ). Пляшечки закрибудь-якій комбінації з двох або більше компоненвають гумовими пробками, щільно герметизують тів. Крім того, лікарські засоби для комбінованого алюмінієвими кришками і потім витримують в авзастосування включають лікарські засоби, які були токлаві (123°C, 15 хвилин). Таким чином, одержуописані, а також лікарські засоби, які повинні бути описані потім на підставі описаного вище механізють лікарські засоби, описані нижче в таблиці 1. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є му. прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в Токсичність діапазоні 8,4-9,0. Токсичність (2R)-2-пропілоктанової кислоти або її солі є дуже низькою і. як встановлено, є доТаблиця 1 (2R)-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат тринатрійфосфату (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 1 50 88,5 1,0 Приклад 2 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, тринатрійфосфат і гідроксид натрію-1 Додекагідрат тринатрійфосфату (18,0г), гідроксид натрію (2,1г) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (20,0г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 200мл. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і 2 100 177 2,0 Препарат 3 4 300 400 531 708 6,0 8,0 5 600 1062 12,0 6 1200 2124 24,0 розчин, що утворився (1мл, 3мл, 4мл, 6мл, 12мл і 24мл), завантажують у пластикові пляшечки (виготовлені з поліпропілену). Пляшечки закривають гумовими пробками, щільно герметизують алюмінієвими кришками і потім витримують в автоклаві (123°C, 15 хвилин). Таким чином, одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 2. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,49,0. 29 84578 30 Таблиця 2 (2R)-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат тринатрійфосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 7 100 90 10,7 1,0 Приклад 3 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, тринатрійфосфат і гідроксид натрію-2 Додекагідрат тринатрійфосфату (4,725кг), гідроксид натрію (0,5кг) і (2R)-2-прбпілоктанову кислоту (5,0кг) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 100л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на стерилі 8 300 270 32,1 3,0 Препарат 9 10 400 600 360 540 42,8 64,2 4,0 6,0 11 1200 1080 128,4 12,0 12 2400 2160 256,8 24,0 зуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують у пластикові ампули (виготовлені з поліпропілену) із формуванням (видувна герметизація). Ампули витримують в автоклаві (123°С, 15 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 3. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,49,0. Таблиця 3 (2R)-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат тринатрійфосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 13 50 47,2 5,0 1,0 Приклад 4 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, натрійдигідрофосфат і гідроксид натрію-1 Дигідрат натрійдигідрофосфату (3,625кг), гідроксид натрію (1,95кг) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (5,0кг) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 100л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на 14 100 94,4 10,0 2,0 Препарат 15 16 300 400 283 378 30,0 40,0 6,0 8,0 17 600 566 60,0 12,0 18 1200 1133 120,0 24,0 стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують у пластикові ампули (виготовлені з поліпропілену) із формуванням (видувна герметизація). Ампули потім витримують в автоклаві (123°С, 15 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 4. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 4 (2R)-Пропілоктанова кислота (мг) Дігідрат натрійдигідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 19 50 36,3 19,6 1,0 Приклад 5 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, натрійдигідрофосфат і гідроксид натрію-2 Дигідрат натрійдигідрофосфату (7,3г), гідроксид натрію (6,0г) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (20,0г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 400мл. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на 20 100 72,6 39,2 2,0 Препарат 21 22 300 400 217,8 290,4 117,6 156,8 6,0 8,0 23 600 435,6 235,2 12,0 24 1200 871,2 470,4 24,0 стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують у шприци, виготовлені з поліпропілену. Шприци закривають ковпачками, витримують в автоклаві (123°С, 15 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 5. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. 31 84578 32 Таблиця 5 (2R)-Пропілоктанова кислота (мг) Дігідрат натрійдигідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 25 50 18,2 15,0 1,0 Приклад 6 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію-1 Додекагідрат динатрійгідрофосфату (32,0г), гідроксид натрію (4,12г) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (20,0г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 400мл. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують 26 100 36,4 30,0 2,0 Препарат 27 28 300 400 109,2 145,6 90,0 120,0 6,0 8,0 29 600 218,4 180,0 12,0 30 1200 436,8 360,0 24,0 на стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують в ампули Silicoat (покриті кремнієм). Ампули потім герметизують, ви тримують в автоклаві (123°С. 15 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 6. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 6 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 31 50 80 10,3 1,0 Приклад 7 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію-2 Додекагідрат динатрійгідрофосфату (16,0г), гідроксид натрію (4,12г) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (20,0г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 400мл. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 32 100 160 20,6 2,0 Препарат 33 34 300 400 480 640 61,8 82,4 6,0 8,0 35 600 960 123,6 12,0 36 1200 1920 247,2 24.0 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують у пляшечки Silicoat (покриті кремнієм). Пляшечки закривають гумовими пробками, щільно герметизують алюмінієвими кришками і потім витримують в автоклаві (123°C, 15 хвилин). Таким чином, одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 7. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 7 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 37 50 40 10,3 1,0 Приклад 8 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту і карбонат натрію Карбонат натрію (11,4г) і (2R)-2пропілоктанову кислоту (20,0г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 400мл. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утво 38 100 80 20,6 2,0 Препарат 39 40 300 400 240 320 61,8 82,4 6,0 8,0 41 600 480 123,6 12,0 42 1200 960 247,2 24,0 рився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують у пляшечки типу I плюс. Пляшечки закривають гумовими пробками, щільно герметизують алюмінієвими кришками і потім витримують в автоклаві (123°C, 15 хвилин). Таким чином, одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 8. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. 33 84578 34 Таблиця 8 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Карбонат натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 43 50 28,5 1,0 Приклад 9 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, гідрокарбонат натрію і гідроксид натрію Гідрокарбонат натрію (9,0г), гідроксид натрію (3,9г) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (20,0г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 400мл. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на стерилізую 44 100 57,0 2,0 Препарат 45 46 300 400 171,0 228,0 6,0 8,0 47 600 342,0 12,0 48 1200 684,0 24,0 чому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують у шприци, виготовлені з циклічного поліолефіну. Шприци закривають ковпачками, витримують в автоклаві (123°С, 15 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 9. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 9 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Гідрокарбонат натрію (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 49 50 22,5 9,7 1,0 Приклад 10 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту і сульфіт натрію Сульфіт натрію (24,0г), гідроксид натрію (3,9г) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (20,0г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 400мл. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що 50 100 45,0 19,4 2,0 Препарат 51 52 300 400 135,0 180,0 58,2 77,6 6,0 8,0 53 600 270,0 116,4 12,0 54 1200 540,0 232,8 24,0 утворився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують у пластикові пляшечки CZ. Пляшечки закривають гумовими пробками, щільно герметизують алюмінієвими кришками і потім витримують в автоклаві (123°С, 15 хвилин). Таким чином, одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 10. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 10 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Сульфіт натрію (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 55 50 60 9,7 1,0 Приклад 11 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, гідросульфіт натрію і гідроксид натрію Гідросульфіт натрію (20,0г), гідроксид натрію (4,12г) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (20,0г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 400мл. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують через 56 100 120 19,4 2,0 Препарат 57 58 300 400 360 480 58,2 77,6 6,0 8,0 59 600 720 116,4 12,0 60 1200 1440 232,8 24,0 стерилізуючий фільтр (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують в ампули типу І плюс. Ампули герметизують, витримують в автоклаві (123°С. 15 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 11. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. 35 84578 36 Таблиця 11 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Гідросульфіт натрію (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 61 50 50 10,3 1,0 Посилальний приклад 1 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту і трис(гідроксиметил)амінометан Трис(гідроксиметил)амінометан (26,0г) і (2R)2-пропілоктанову кислоту (20,0г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 400мл. Суміш перетворюють у гомогенний роз Препарат 63 64 300 400 300 400 61,8 82,4 6,0 8,0 62 100 100 20,6 2,0 65 600 600 123,6 12,0 66 1200 1200 247,2 24,0 чин, потім фільтрують на стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують в ампули Silicoat. Ампули герметизують і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 12. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 12 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Трис(гідроксиметил)амінометан(мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) 67 50 80 1,0 Приклад 12 Одержання лікарського засобу, що включає натрієву сіль (2R)-2-пропілоктанової кислоти і динатрійгідрофосфат Додекагідрат динатрійгідрофосфату (33,4г), і натрієву сіль (2R)-2-пропілоктанової кислоти (22,4г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 400л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і Препарат 69 70 300 400 480 640 6,0 8,0 68 100 160 2,0 71 600 960 12,0 72 1200 1920 24,0 розчин, що утворився (1мл, 2мл, 6мл, 8мл, 12мл і 24мл), завантажують у пластикові пляшечки (виготовлені з поліпропілену). Пляшечки закривають гумовими пробками, щільно герметизують алюмінієвими кришками і потім витримують в автоклаві (123°C, 15 хвилин). Таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 13. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 13 Натрієва сіль (2R)-2-пропілоктанової кислоти (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) Приклад 13 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію-3 Додекагідрат динатрійгідрофосфату (8,0кг), гідроксид натрію (1,03кг) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (5,0кг) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 100л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на 73 55,9 83,4 1,0 74 111,8 166,8 2,0 Препарат 75 76 335,4 447,2 500,4 667,2 6,0 8,0 77 670,8 1000,8 12,0 78 1341,6 2001,6 24,0 стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 4мл, 8мл і 20мл), завантажують у пластикові ампули (виготовлені з поліпропілену) із формуванням (видувна герметизація). Ампули потім витримують в автоклаві (123°С. 15 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 14. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. 37 84578 38 Таблиця 14 Препарат (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) Приклад 14 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію-4 Додекагідрат динатрійгідрофосфату (8,0кг), гідроксид натрію (1,03кг) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (5,0кг) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 100л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на 79 50 80 10,3 1,0 80 200 320 41,2 4,0 81 400 640 82,4 8,0 82 1000 1600 206,0 20,0 фільтрі, що стерилізує, (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 4мл, 8мл і 20мл), завантажують у пластикові ампули (виготовлені з поліпропілену) із формуванням (видувна герметизація). Таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 15. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 15 Препарат (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) Приклад 15 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію-5 Додекагідрат динатрійгідрофосфату (8,0кг) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (5,0кг) додають до води для ін'єкції і до суміші додають придатну кількість гідроксиду натрію, щоб регулювати рН суміші до 8,4-9,0 і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 100л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, 83 50 80 10,3 1,0 84 200 320 41,2 4,0 85 400 640 82,4 8,0 86 1000 1600 206,0 20,0 потім фільтрують на стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 4мл, 8мл і 20мл), завантажують у пластикові ампули (виготовлені з поліпропілену) із формуванням (видувна герметизація). Ці ампули витримують в автоклаві (123°C, 15 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 16. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 16 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (для регулювання рН до 8,4-9,0) Вода для ін'єкції (усього) (мл) Приклад 16 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію-6 Додекагідрат динатрійгідрофосфату (8,0кг) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (5,0кг) додають до води для ін'єкції і до суміші додають придатну кількість гідроксиду натрію, щоб регулювати рН суміші до 8,4-9,0, і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 87 50 80 Придатна кількість 1,0 Препарат 88 89 200 400 320 640 Придатна Придатна кількість кількість 4,0 8,0 90 1000 1600 Придатна кількість 20,0 100л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 4мл, 8мл і 20мл). завантажують у пластикові ампули (виготовлені з поліетилену) із формуванням (видувна герметизація). Таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 17. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним. 39 84578 40 Таблиця 17 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (для регулювання рН до 8,4-9,0) Вода для ін'єкції (усього) (мл) Приклад 17 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію-7 Додекагідрат динатрійгідрофосфату (8,0кг) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (5,0кг) додають до води для ін'єкції і до суміші додають придатну кількість гідроксиду натрію для регулювання рН суміші до 8,4-9,0, і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 100л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, 91 50 80 Придатна кількість 1,0 Препарат 92 93 200 400 320 640 Придатна Придатна кількість кількість 4,0 8,0 94 1000 1600 Придатна кількість 20,0 потім фільтрують через стерилізуючий фільтр (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин (1мл, 4мл, 8мл і 20мл), що утворився завантажують у пластикові шприци (виготовлені з циклічного поліолефіну) із формуванням (видувна герметизація). Ці шприци витримують в автоклаві (123°C, 20 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 18. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним. Таблиця 18 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (для регулювання рН до 8,4-9,0) Вода для ін'єкції (усього) (мл) Приклад 18 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію-8 Додекагідрат динатрійгідрофосфату (8,0кг), гідроксид натрію (1,06кг) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (5,0кг) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 100л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують 95 50 80 Придатна кількість 1,0 Препарат 96 97 200 400 320 640 Придатна Придатна кількість кількість 4,0 8,0 98 1000 1600 Придатна кількість 20,0 через стерилізуючий фільтр (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 4мл, 8мл і 20мл), завантажують у пластикові ампули (виготовлені з поліетилену) із формуванням (видувна герметизація). Таким чином, одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 19. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 19 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) Приклад 19 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію-9 Додекагідрат динатрійгідрофосфату (8,0кг), гідроксид натрію (1,06кг) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (5,0кг) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 100л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на 99 50 80 10,6 1,0 101 200 320 42,4 4,0 Препарат 102 400 640 84,8 8,0 103 1000 1600 212 20,0 стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 4мл, 8мл і 20мл). завантажують у пластикові ампули (виготовлені з поліпропілену) із формуванням (видувна герметизація). Ці ампули витримують в автоклаві (123°C. 15 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 20. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. 41 84578 42 Таблиця 20 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) Приклад 20 Одержання лікарського засобу, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту, динатрійгідрофосфат і гідроксид натрію-10 Додекагідрат динатрійгідрофосфату (8,0кг), гідроксид натрію (1,06кг) і (2R)-2-пропілоктанову кислоту (5,0кг) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 100л. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім фільтрують на 104 50 80 10,6 1,0 105 200 320 42,4 4,0 Препарат 106 400 640 84,8 8,0 107 1000 1600 212 20,0 стерилізуючому фільтрі (мембрана Durapore 0,22мкм) і розчин, що утворився (1мл, 4мл, 8мл і 20мл), завантажують у пластикові ампули (виготовлені з поліпропілену) із формуванням (видувна герметизація). Ці ампули витримують в автоклаві (123°C, 15 хвилин) і таким чином одержують лікарські засоби, описані нижче в таблиці 21. Кожний лікарський засіб у розчиненому стані є прозорим і безбарвним, і його рН знаходиться в діапазоні 8,4-9,0. Таблиця 21 (2R)-2-Пропілоктанова кислота (мг) Додекагідрат динатрійгідрофосфату (мг) Гідроксид натрію (мг) Вода для ін'єкції (усього) (мл) Приклад 21 Підтвердження утворення міцел (1) Одержання розчину (2R)-2пропілоктанової кислоти (2R)-2-пропілоктанову кислоту (5,0г) і додекагідрат тринатрійфосфату (9,18г) додають до води для ін'єкції і до суміші додатково додають воду для ін'єкції, щоб одержати загальний об'єм 100мл. Суміш перетворюють у гомогенний розчин, потім розводять водою для ін'єкції з одержанням водних розчинів, що мають концентрації (2R)-2-пропілоктанової кислоти 20мг/мл, 30мг/мл, 40мг/мл і 50мг/мл, відповідно. (2) Одержання розчину Судану III Розчинний у жирах барвник судан III (приблизно 100мг) додають до етанолу (50мл), суміш піддають обробці ультразвуком і потім фільтруванню на мембрані 0,45мкм. Таким чином, одержують розчин Судану III. (3) Підтвердження утворення міцел У колбу (spitz), виго товлену зі скла, додають розчин Судану III, одержаний у зазначеному вище (2) (400мкл), і етанол випарюють. В одержаний розчин додають кожний із розчинів (2R)-2пропілоктанової кислоти різної концентрації, одержаних у вищезгаданому (1), суміш піддають обробці ультразвуком і перемішують. Потім суміш, що утворилася, залишають при кімнатній температурі на день і потім центрифугують (3000об./хвилину, 15 хвилин). Поглинання супернатанту вимірюють при довжині хвилі 502нм. У результаті було виявлено, що поглинання підвищувалося з концентрацією при концентрації 20мг/мл або вище і утворення міцел мало місце приблизно біля 20мг/мл. Один приклад показаний на Фіг.1 108 50 80 10,6 1,0 Препарат 109 200 320 42,4 4,0 110 400 640 84,8 8,0 111 1000 1600 212 20,0 Приклад 22 Одержання натрієвої солі (2R)-2пропілоктанової кислоти До розчину в етанолі (24,3мл) (2R)-2пропілоктанової кислоти (4,647г) при 0°C додають 1н водний розчин гідроксиду натрію (24,3мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрують, одержуючи натрієву сіль (2R)-2-пропілоктанової кислоти (4,93г), що має наступні властивості: ТШХ: Rf 0,34 (н-гексан:етилацетат=4:1); ЯМР (CD3OD): 5 2,26-2,08 (1H, м), 1,63-1,12 (14Н, м), 0,95-0,82 (6Н, м); ІЧ (KBr): 3431, 2959, 2930, 2858, 1553, 1459, 1415, 1378, 1114, 725 см-1. Діаграма ІЧ-спектра абсорбції, одержана при вимірюванні продукту, подана на Фіг.2. Крім того, дані ІЧ-спектра поглинання для (2R)-2-пропілоктанової кислоти, що використовується як вихідна речовина, були наступними. Діаграма подана на Фіг.3. ІЧ (нерозведена кислота): 2959, 2932, 2860, 1708, 1466, 1419, 1380, 1290, 1255, 1217, 1112, 944 см-1. Промислова застосовність Лікарський засіб даного винаходу є лікарським засобом, що включає (2R)-2-пропілоктанову кислоту з високою концентрацією, який можна виготувати у вигляді ін'єкції (2R)-2пропілоктанової кислоти з використанням розчинювальної рідини і/або розбавлювальної рідини під час застосування. Лікарський засіб даного 7 винаходу є чудовим попередником ін'єкції, який: (1) є стійким до коливань рН, (2) не мутніє при виготовленні з нього ін'єкції і (3) не утворює нерозчинний allotrio. Він також є корисним як лікарський засіб. 43 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 84578 Підписне 44 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601