Фармацевтичний засіб, що містить похідну бензаміду як активний інгредієнт

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, зокрема, фармацевтичних композицій, які містять як активний ігредієнт похідну бензаміду або її фармацевтично прийнятну сіль, що можуть застосовуватися як фармацевтичний засіб, особливо протираковий засіб. Похідні бензаміду або їх фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом мають здатність інгібувати ферменти деацетилювання гістонів та індукувати диференціювання клітин, і є корисними як терапевтичні препарати або такі, що сприяють лікуванню, при захворюваннях, що зачіпають клітинний ріст, таких, як злоякісні пухлини, аутоімунні захворювання, шкірні хвороби, інфекції, захворювання кровоносних судин, алергічні хвороби, шлунково-кишкові, гормональні захворювання, цукровий діабет тощо, для підсилення ефекту генної терапії, або як імуносупресори. Зокрема, вони ефективні як протиракові препарати і діють на пухлини гематопоетичних органів та твердих пухлин [Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 10152462]. Однак, незважаючи на те, що похідні бензаміду та їх фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом є стабільними самі по собі, вони втрачають стабільність і помітно розкладаються з часом при сполученні з такими добавками, як легкий кремнієвий ангідрид, лактоза, кукурудзяний крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, метасилікат магнію-алюмінію, окис титану, поліетиленгліколі та полісорбати, які широко застосовуються при виготовленні дозованих форм для перорального, підшкірного або тканинного введення. Крім того, при таблетуванні за способом вологої грануляції, що є найбільш розповсюдженим способом виготовлення твердих складів, вони стають ще більш нестабільними і утворюють велику кількість продуктів розкладення, що відрізняються від простих продуктів гідролізу, а це призводить до того, що ті фармацевтичні композиції, в яких вміст активного інгредієнта становить лише 0,001-25%, розкладаються настільки, що стають непридатними для застосування як лікарські препарати у вигляді твердих фармацевтичних композицій. Також є нестабільними і рідкі фармацевтичні композиції, в яких застосовуються такі розповсюджені інгредієнти, як полісорбати, поліетиленгліколі та гліцерин. Все це утруднювало застосування фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт похідні бензаміду або їх фармацевтично прийнятні солі в концентрації від 0,001 до 25% як лікарських препаратів. Даний винахід передбачає підвищення стабільності композицій, що містять як активний інгредієнт фармацевтично корисні похідні бензаміду або їх фармацевтично прийнятні солі, і підвищення ефективності їх застосування як фармацевтичних композицій. Для вирішення вищевказаних проблем було проведено інтенсивні дослідження з впливу температури, вологості та фізико-хімічних властивостей на розчини, порошки і таблетовані продукти, до яких додавали похідні бензаміду або їх фармацевтично прийнятні солі. В результаті цього автори винаходу виявили, що проблема нестабільності активного інгредієнта може бути вирішена і можна одержати стабільні та відмінні фармацевтичні композиції, якщо застосовувати вибірково, з числа розповсюджених добавок, застосовуваних в фармацевтичних композиціях, такі добавки, які не сприяють розкладенню похідних бензаміду, додаючи як стабілізатор солі органічних кислот, аміни, неорганічні лужні речовини тощо, застосовуючи при цьому суху грануляцію або підтримуючи pH в діапазоні від 4 до 12, переважно в діапазоні pH 7-11, і таким чином було здійснено даний винахід. Таким чином, даний винахід стосується: [1] фармацевтичної композиції, що включає похідну бензаміду, представлену формулою 1: де А означає структуру, представлену будь-якою з формул 2: або його фармацевтично прийнятну сіль, а також одну або кілька добавок з числа наповнювачів, дезінтеграторів, зв'язуючих, змащуючих речовин, матеріалів, оболонки та розчинників; [2] як переважне втілення — фармацевтичної композиції, вказаної вище [1], де похідну бензаміду представлено формулою 3: [3] як переважне втілення — фармацевтичної композиції, вказаної вище [1] або [2], де наповнювачем є D-маніт; [4] як інше переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [3], де дезінтегратором є одна або кілька речовин з числа частково желатинізованого крохмалю, кальцієвої кармелози та натрієвого карбоксиметилкрохмалю; [5] як переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [4], де зв'язуючим є гідроксипропілцелюлоза; [6] як переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [5], де змазуючою речовиною є одна або кілька речовин з числа стеарату магнію і тальку; [7] як переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [6], де матеріалом оболонки служить гідроксипропілметилцелюлоза; [8] як переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [7], де розчинником є одна або кілька речовин з числа пропіленгліколю, диметилацетаміду та поліетиленгліколю; [9] як переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [8], де композиція додатково містить одну або кілька речовин з числа солей органічних кислот, амінів та неорганічних лужних речовин; [10] як переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [9], де сіллю органічної кислоти служить одна або кілька солей з числа однонатрієвого фумарату, альгінату натрію, дегідроацетату натрію, ериторбату натрію і тринатрієвого цитрату; [11] як переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [9], де аміном служить один або кілька амінів з числа трис(гідроксиметил)амінометану, моноетаноламіну, діетаноламіну, триетаноламіну, діізопропаноламіну, триізопропаноламіну, аміноацетату дигідроксиалюмінію, аргініну, креатиніну, глютамату натрію, гліцину, L-аргініну, L-глютамату та карбахолу; [12] як переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [9], де неорганічною лужною речовиною є одна або кілька речовин з числа карбонату натрію, карбонату калію, карбонату амонію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, гідроокису натрію, динатрієвого фосфату та аміаку; [13] як переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [12], де композиція є твердою композицією, що включає одержання гранул за способом сухої грануляції; [14] як переважне втілення — будь-якої з вказаних вище фармацевтичних композицій, від [1] до [13], де композиція є рідкою композицією і pH підтримується в межах від 4 до 12. Даний винахід розкривається детально нижче. В подальшому під фармацевтичними композиціями маються на увазі ті композиції, які одержані складанням однієї або більше добавок з активним інгредієнтом або активними інгредієнтами і які заключені в форму, придатну для застосування як лікарських препаратів в різних дозованих формах. Згідно даного винаходу, тверді композиції, особливо порошки, можуть бути одержані додаванням до активного інгредієнта однієї або кількох добавок, які не сприяють розкладенню, застосовуючи загальноприйнятими в цій галузі спосіб. До числа добавок, що запобігають розкладенню, відносяться Dманіт як наповнювач; частково желатинізований крохмаль, натрійкарбоксиметилкрохмаль та кальцієва кармеллоза як дезінтегратор; гідроксипропілцелюлоза як зв'язуюча речовина; стеарат магнію і тальк як змащуючі речовини; і гідроксипропілметилцелюлоза як матеріал оболонки. Може застосовуватись один з них або кілька. Згідно даного винаходу, тверді композиції, зокрема гранули, таблетки і капсули, можуть бути одержані за способом сухої грануляції, за яким до активного інгредієнту вносять добавки, що запобігають швидкому розкладенню, перемішують в змішувачі типу гранулятора або V-видного змішувача, пресують на валковому пресі після змішувача, а потім подрібнюють на гранули в подрібнювачеві. Крім того, більш стабільні гранули, таблетки і капсули можна одержати додаванням до активного компоненту однієї або кількох речовин з числа солей органічних кислот — однонатрієвого фумарату, альгінату натрію, дегідроацетату натрію, ериторбату натрію або тринатрієвого цитрату; амінів — трис(гідроксиметил)амінометану, моноетаноламіну, діетаноламіну, триетаноламіну, діізопропаноламіну, триізопропаноламіну, аміноацетату дигідроксиалюмінію, аргініну, креатиніну, глютамату натрію, гліцину, Lаргініну, L-глютамату або карбахолу; неорганічної лужної речовини — карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату стронцію, карбонату амонію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, бікарбонату літію, бікарбонату стронцію, гідроокису натрію, динатрієвого фосфату або аміаку, а подім піддати сухій грануляції. Після додавання солі органічної кислоти, аміну або неорганічної лужної речовини такі добавки, як наповнювачі, дезінтегранти, зв'язуючі, змазуючі речовини та матеріали оболонки можуть застосовуватися без обмежень. До таких матеріалів відносяться лактоза, ангідрид лактози, D-маніт, кукурудзяний крохмаль та кристалічна целюлоза як наповнювач; гідроксипропілцелюлоза, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, гліцерин та вода як зв'язуюче; кармеллоза, кальцієва кармеллоза, малозаміщена гідроксипропілцелюлоза та частково желатинізований крохмаль як дезінтегрант; стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринова кислота і тальк як змащуюча речовина; гідроксипропілметилцелюлоза, сополімер метакрилової кислоти та фталат гідроксипропілметилцелюлози як матеріал оболонки. Згідно даного винаходу стабільні рідини, сиропи, ін'єкційні рідини, емульсії, суспензії, свічки, м'які капсули з рідким вмістом або тверді капсули з рідким вмістом тощо можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта в розчинниках, що не сприяють розкладенню активного інгредієнта — поліетиленгліколі або диметилацетаміді, застосовуючи спосіб, який звичайно застосовується в цій галузі. Більш стабільні рідини, сиропи, ін'єкційні рідини, емульсії, суспензії, свічки, м'які капсули з рідким вмістом або тверді капсули з рідким вмістом тощо можна одержати розчиненням активного компонента в розчиннику з одним або кількома інгредієнтами з числа солей органічних кислот — однонатрієвого фумарату, альгінату натрію, дегідроацетату натрію, ериторбату натрію і тринатрієвого цитрату; амінів — трис(гідроксиметил)амінометану, моноетаноламіну, діетаноламіну, триетаноламіну, діізопропаноламіну, триізопропаноламіну, аміноацетату дигідроксиалюмінію, аргініну, креатиніну, глютамату натрію, гліцину, Lаргініну, L-глютамату або карбахолу; неорганічної лужної речовини — карбонату амонію, динатрієвого фосфату, карбонату натрію, карбонату калію. карбонату літію, карбонату стронцію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, бікарбонату літію, бікарбонату стронцію, гідроокису натрію та аміаку; і підтриманням pH в діапазоні від 4 до 12 за допомогою кислоти або основи. В подальшому під кислотами та основами маються на увазі органічні основи, неорганічні основи, органічні кислоти або неорганічні кислоти, які можуть застосовуватися як лікарські препарати. Органічні основи — це трис(гідроксиметил)амінометан, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, діізопропаноламін, триізопропаноламін, аргінін тощо. Органічні кислоти — це лимонна кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, виннокам'яна кислота, молочна кислота тощо; неорганічні кислоти — це хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо. Для одержання ліофілізованих композицій за даним винаходом активний інгредієнт змішують з добре відомими розчинниками, а саме одним або кількома розчинниками з числа очищеної води, макроголю, пропіленгліколю, полісорбату та диметилацетаміду; в цю композицію потім додають одну або кілька добавок з числа цукрів, желатину, декстрину, солей органічних кислот — однонатрієвого фумарату, альгінату натрію, глютамату натрію, дегідроацетату натрію, ериторбату натрію, тринатрієвого цитрату, аргініну та глютамату; амінів — трис(гідроксиметил)амінометану, розчину аміаку, моноетаноламіну, діетаноламіну, триетаноламіну, діізопропаноламіну, триізопропаноламіну, аміноацетату дигідроксиалюмінію, аргініну, креатиніну, гліцину та карбахолу; неорганічної лужної речовини — карбонату амонію, динатрієвого фосфату, карбонату натрію, бікарбонату натрію та бікарбонату калію; а потім доводять pH цієї композиції до 4-12, як потрібно, за допомогою кислоти або основи, і композицію ліофілізують при зниженому тиску. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити будь-яким способом, в залежності від дозованої форми, віку і статі пацієнта, важкості захворювання та інших умов. Наприклад, таблетки, пігулки, рідини, сиропи, суспензії, емульсії, гранули та капсули можна вводити перорально; шляхом ін'єкції можна внутрішньовенно вводити або сам препарат, або разом із стандартними добавками — глюкозою або амінокислотою, а при необхідності можна вводити без добавок внутрішньом'язово, підшкірно або внутрішньочеревинно. Ліофілізовані композиції, реконституйовані з розчинником типу фізіологічного розчину або очищеної води, можна вводити внутрішньовенно самі по собі, або разом із стандартними добавками — глюкозою, амінокислотою тощо, а при необхідності можна вводити без добавок внутрішньом'язово, підшкірно або внутрішньочеревинно. Свічки можна вводити безпосередньо в пряму кишку. Дозування фармацевтичних композицій за даним винаходом підбирається у відповідності до способу введення, віку та статі хворого, важкості захворювання тощо. В загальному випадку, денна доза активного інгредієнта переважно знаходиться в межах від 0,0001 до 100мг/кг, а фармацевтичні склади стандартної дозової форми містять активний інгредієнт переважно в межах від 0,001 до 1,000мг. Похідні бензаміду, як активні інгредієнти даного винаходу, або їх фармацевтично прийнятні солі можна одержати за способом, описаним, наприклад, в Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 10152462. В подальшому під лікарськими препаратами маються на увазі не лише протиракові засоби, але й препарати для лікування та/або полегшення аутоімунних захворювань, шкірних хвороб, інфекцій, захворювань кровоносних судин, алергічних, шлунково-кишкових, гормональних захворювань, цукрового діабету тощо, підсилювачі дії генної терапії та імуносупрессори. ПРИКЛАДИ Далі даний винахід більш детально розкривається у відношенні наступної сполуки — N-(2-амінофеніл)4-[N-(піридин-3-іл)метоксикарбоніл]-амінометилбензаміду (сполуки 1) в Прикладах та Порівняльних прикладах. Однак слід мати на увазі, що даний винахід ніяким чином не обмежується цими прикладами. Приклад 1 Сполуку 1 (1г) змішують з D-манітом, частково желатинізованим крохмалем, кальцієвою кармеллозою, гідроксипропілцелюлозою, гідроксипропілметилцелюлозою, стеаратом магнію або тальком, по 1г, і готують порошкові композиції. Аналогічним чином змішують лактозу, кукурудзяний крохмаль, кристалічну целюлозу, кармеллозу, легкий кремнієвий ангідрид, метасилікат магнію-алюмінію та окис титану і готують контрольний зразок для порівняння. Після зберігання цих композицій в герметичних умовах при 60°С на протязі 4 тижнів та у відкритому вигляді при 40°С та відносній вологості 75% на протязі 3 місяців їх піддавали аналізу методом ВЕРХ. Вміст (у%) продуктів деградації по відношенню до активного інгредієнта показано в табл.1. Порошкові композиції, одержані при змішуванні 1:1 з D-манітолом, частково желатинізованим крохмалем, кальцієвою кармеллозою, гідроксипропілцелюлозою, гідроксипропілметилцелюлозою, стеаратом магнію або тальком, були стабільними. Приклад 2 Фармацевтичні композиції a, b, c, d, e та f, які представлені в табл.2, одержують за наступною методикою. А саме, почергово вносять сполуку 1 та D-маніт порціями по 1/8, 2/8 та 5/8 від приписаної кількості з перемішуванням і одержують гомогенні порошки за допомогою гранулятора. Крім того, туди ж додають 1/2 приписаної кількості стеарату магнію, перемішують у V-видному змішувачі на протязі 20 хвилин, пресують на валковому пресі, а потім подрібнюють на гранули в подрібнювачі. Після цього додають приписану кількість натрієвого карбоксиметилкрохмалю та 1/2 приписаної кількості стеарату магнію, перемішують у V-видному змішувачі та роблять таблетки за допомогою таблетувальної машини, одержуючи зразки а, b, с, d, є та f. Таблиця 1 Стабільність різних порошків Добавка Умови зберігання 40°С/ вологість 60°С 75% у герметично відкритому 4 тижні вигляді 3 місяці Контрольний зразок для порівняння Немає Лактоза Кукурудзяний крохмаль Кристалічна целюлоза Кармеллоза Легкий кремнієвий ангідрид Метасилікат магнію-алюмінію Окис титану Приклади D-маніт Частково желатинізований крохмаль Кальцієва кармеллоза Гідроксипропілцелюлоза Стеарат магнію Гідрокиспропілметилцелюлоза Тальк 0,18 0,55 0,39 0,25 0,43 5,87 17,94 1,75 0,19 0,44 0,34 0,61 0,41 10,01 5,45 0,82 0,21 0,21 0,21 0,34 0,30 0,20 0,22 0,27 0,36 0,21 0,20 0,20 0,21 0,23 Цифри в таблиці представляють загальний вміст (%) продуктів деградації, що утворилися внаслідок розкладення сполуки 1. Таблиця 2 Склади для таблеток (в мг) Зразок за даним винаходом а b с d е f Активний інгредієнт 5,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 D-маніт 56,060,060,060,060,060,0 Карбоксиметилкрохмаль 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 натрієвий 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 Стеарат магнію — — 0,5 — — — Трис(гідроксиметил)аміно — — — 0,5 — — метан — — — — 0,5 — Бікарбонат калію — — — — — 0,5 Карбонат натрію Карбонат калію Сума 65,065,065,565,565,565,5 Інгредієнт/номер Порівняльний приклад 1 D-Маніт, частково желатинізований крохмаль, кальцієву кармелозу, стеарат магнію, гідроксипропілцелюлозу, полівінілпіролідон К30, які є відносно стабільними в суміші із сполукою 1, гранулювали згідно складів, наведених в табл.3, за способом сухої грануляції, і робили таблетки за допомогою таблетувальної машини, з одержанням зразків від g до і. Таблиця 3 Склади для таблеток (в мг) Інгредієнт/номер Активний інгредієнт D-маніт Частково желатинізований крохмаль Гідроксипропілцелюлоза Полівінілпіролідон Кальцієва кармеллоза Стеарат магнію Сума Зразок g h і 1,0 1,0 1,0 40,6 40,6 40,6 17,4 17,4 17,4 2,0 2,0 — — — 2,0 3,3 — 3,3 0,7 0,7 0,7 65,0 65,0 65,0 Вміст (у %) продуктів деградації сполуки 1 показано в табл. 4, коли одержані в Прикладі 2 та Порівняльному прикладі 1 зразки зберігали в герметичних умовах при 60°С на протязі 4 тижнів і в герметичних умовах при 80°С на протязі 3 днів, а потім піддавали аналізу за методом ВЕРХ. Фармацевтичні композиції, які містили 1мг активного інгредієнта, одержані за способом сухої грануляції та наведені в Порівняльному прикладі 1, були нестабільними, оскільки вони утворювали продукти деградації, відмінні від продуктів гідролізу, тоді як зразки за даним винаходом, наведені в Прикладі 2, у вигляді композицій по 5,0мг та по 1,0мг, були стабільними, оскільки рівень продуктів деградації залишався низьким. Таблиця 4 Стабільність таблеток, які містять сполуку 1 Добавка Зразок за винаходом Контрольний зразок a b c d e f g h i Умови зберігання 60°С 80°С Вміст герметично герметично (мг) 4 тижні (%) 3 дні (%) 5,0 0,4 0,4 1,0 1,0 1,3 1,0 0,7 0,5 1,0 0,4 1,0 0,4 1,0 0,4 1,0 4,1 3,0 1,0 4,5 2,1 1,0 5,8 5,3 Цифри в таблиці представляють загальний вміст (у%) продуктів деградації, що утворилися внаслідок розкладення сполуки 1. Приклад 3 Сполуку 1 розчиняли до кінцевої концентрації 20мг/мл в пропіленгліколі або диметилацетаміді для одержання рідкої композиції. Як контрольний зразок для порівняння розчиняли сполуку 1 до кінцевої концентрації 20мг/мл в полісорбаті 80 або поліетиленгліколі 400. В табл.5 показано вміст (у %) продуктів деградації сполуки 1 при зберіганні цих композицій в герметичних умовах при 80°С на протязі 3 днів. Вони виявляли добру стабільність при розчиненні в пропіленгліколі та диметилацетаміді. Таблиця 5 Стабільність при розчиненні в різних розчинниках Добавка Полісорбат 80 Поліетиленгліколь 400 Диметилацетамід Пропіленгліколь Вміст продуктів деградації (%) 18,1 41,4 4,1 3,6 Цифри в таблиці представляють загальний вміст (у %) продуктів деградації, що утворилися внаслідок розкладення сполуки 1. Приклад 4 Сполуку 1 розчиняли до концентрації 20мг/мл в поліетиленгліколі 400 для одержання рідкої композиції, яка служила контрольним зразком для порівняння. До контрольного зразка вносили кожну добавку в концентрації 0,05М для одержання рідкої композиції за даним винаходом. В табл. б наведено вміст (у %) продуктів деградації активних інгредієнтів, що утворилися при зберіганні цих композицій та контрольних зразків в герметичних умовах при 80°С на протязі 3 днів. Стабільність зростала у тих зразках, до яких додавали сіль органічної кислоти, амін або неорганічну лужну речовину за даним винаходом. Приклад 5 До сполуки 1, розчиненої до концентрації 20мг/мл в поліетиленгліколі 400, додавали рівний об'єм 0,1М трис(гідроксиметил)аміноетанового буферу, в якому pH змінювали додаванням хлористоводневої кислоти або гідроокису натрію, та одержували рідкі композиції сполуки 1 (10мг/мл). В табл.7 показано вміст продуктів деградації активного інгредієнта при зберіганні цих композицій в герметичних умовах при 80°С на протязі 3 днів. Ті зразки за даним винаходом, в яких pH підтримували в діапазоні від 7 до 11, виявляли добру стабільність. Приклад 6 Сполуку 1 розчиняли до концентрації 20мг/мл в поліетиленгліколі 400 та до розчину додавали гідроксид натрію таким чином, щоб його кінцева концентрація знаходилася в межах від 0мМ до 10мМ, з одержанням рідких композицій. В табл.8 показано вміст продуктів деградації активного інгредієнта при зберіганні цих композицій при різних величинах pH в герметичних умовах при 80°С на протязі 1 дня або 7 днів. Ті зразки, в яких pH підтримували в діапазоні від 7 до 11, виявляли добру стабільність. Таблиця 6 Стабільність рідких композицій, що містять добавки в концентрації 0,05М разом з 20мг/мл сполуки 1 в поліетиленгліколі 400 (Умови зберігання: 80°С, герметично, на протязі 3 днів) Вміст продуктів рн деградації (%) Добавка Контрольний зразок Немає 41.4 Фумарат натрію Альгінат натрію Дегідроацетат натрію Ериторбат натрію Тринатрієвий цитрат Трис(гідроксиметил)аміно метан Моноетаноламін Діетаноламін Триетаноламін Діізопропаноламін Триізопропаноламін Зразок за Аміноацетат винаходом дигідроксиалюмінію L-аргінін Креатинін Глютамат натрію Гліцин L-аргінін L-глютамат Карбахол Карбонат амонію Динатрієвий фосфат Карбонат натрію Бікрабонат натрію Бікарбонат калію Аміак 5.3 21,6 23,7 13,0 13,2 28,2 2,9 4,2 3,9 9,6 4,7 16,5 7,3 10,6 18,6 23,1 26,7 29,4 32,3 3,6 10,8 16,8 25,0 15,5 4,6 7,0 6,7 8,6 7,3 8,0 10,1 11,5 11,7 9,4 9,9 8,3 6,4 11,5 7,0 — — 6,5 5,4 10,7 7,6 10,1 6,5 7,0 11,7 Цифри в таблиці представляють загальний вміст (у %) продуктів деградації, що утворилися внаслідок розкладення сполуки 1. Таблиця 7 Стабільність розчинів сполуки 1 (10мг/мл) в поліетиленгліколі 400 при зміненні pH (Умови зберігання: 80°С, герметично, на протязі 3 днів) pH 3,8 13,2 7,3 7,7 8,5 9,5 10, 1 Вміст продуктів розкладу 98,6 48,8 11,9 9,2 5,8 5,6 4,4 Цифри в таблиці представляють загальний вміст (у %) продуктів деградації, що утворилися внаслідок розкладення сполуки 1. Таблиця 8 Взаємозв'язок між pH та стабільністю рідких композицій, в яких сполуку 1 розчиняли до концентрації 20мг/мл в поліетиленгліколі 400, а потім додавали гідроксид натрію (Умови зберігання: 80°С, герметично, на протязі 3 днів) Концентрація гідроксиду натрію (мМ) рн Вміст продуктів деградації (%) 1 день при 7 днів при 0 0,01 0,1 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 10,0 5,3 5,9 6,1 7,3 8,9 9,4 10,4 10,8 13,1 80°С 16,0 14,1 14,3 9,7 4,6 5,0 6,0 9,7 71,5 80°С 63,7 60,6 56,0 33,7 12,4 9,8 9,7 11,4 90,6 Цифри в таблиці представляють загальний вміст (у %) продуктів деградації, що утворилися внаслідок розкладення сполуки 1. Промислова придатність Фармацевтичні композиції, які містять невелику кількість продуктів деградації і досить стабільні, що дозволяє їх застосовувати як лікарські препарати, можуть бути одержані при змішуванні фармацевтично корисних похідних бензаміду або їх фармацевтично прийнятних солей з добавками, які не сприяють утворенню продуктів деградації — солями органічних кислот, амінами або неорганічними лужними речовинами, а також підтриманням pH рідких композицій в межах від 4 до 12.