Таблетка, що одержується безпосереднім пресуванням, яка містить 4-аміно-1-гідроксибутиліден-1,1-бісфосфонову кислоту як активний інгредієнт

Винахід відноситься до фармацевтичних композицій у формі таблеток, одержуваних безпосереднім пресуванням, що містять 4-аміно-1-гідроксибутиліден-1,1-бісфосфонову кислоту (що далі називається "алендроновою кислотою") або її фармацевтично прийнятні солі як активний інгредієнт та фармацевтичні інертні наповнювачі (ексципієнти). Вже протягом багатьох років відома дія бісфосфонових кислот на скелетну систему. Так, у [журналі Acta. Endocrinol. 76, 613 (1976)] були опубліковані дані стосовно інгібування резорбції кісток пацюків завдяки введенню відповідних речовин, а у Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) - дані про затримку розвитку хронічного артриту. У патентній літературі описана дія 1-гідрокси-1,1-етиліденбісфосфонової кислоти та 3-аміно-1,1пропіліденбісфосфонової кислоти [відповідно, патенти US 3683080/1972 та DE 2405254/1974] на кальцієвий обмін. У патенті US 4621077 (1984) описане лікування сечокам'яної хвороби та інгібування резорбції кісток 4аміно-1-гідрокси-1,1-бутиліденбісфосфоновою кислотою. Крім того, у багатьох патентах міститься інформація стосовно фармацевтичних композицій, що містять згадані вище сполуки. Так, наприклад, у патенті DE 2405524 (1974) приведений фармацевтичний склад, що включає 3-аміно-1-гідрокси-1,1-пропіліденбісфосфонову кислоту в поєднанні з лактозою, крохмалем та стеаратом магнію для лікарських форм у вигляді таблеток або в поєднанні з лаурилсульфатом - для капсул. У [патенті ЕР 550395 (1991)], хоча як приклад приведені ті ж самі лактоза, крохмаль та стеаринова кислота, мова йде про фармацевтичний склад з бісфосфонових кислот, конкретна різновидність яких не вказана. У [патенті ЕР 274158 (1986)] заявлені права на сімейство бісфосфонатів, що включають гетероциклічний замісник, стосовно до лікарських форм у вигляді капсул (крохмаль, лаурилсульфат) та у вигляді таблеток (лактоза, крохмаль, стеарат магнію). У [патенті ЕР 600834 (1992)], що поширюється на застосування бісфосфонових кислот, які вже були захищені процитованим вище [патентом ЕР 550392] стосовно до лікування переломів, названі наступні лікарські форми для прийому усередину: пілюлі, серцевина яких утворена активним інгредієнтом та мікрокристалічною целюлозою, та таблетки, що містять лактозу, крохмаль, желатин, тальк, стеарат магнію та діоксид кремнію. Фармацевтична лікарська форма, що містить, зокрема, 4-аміно-1-гідрокси-1,1-бутиліденбісфосфонову кислоту (алендронову кислоту) та її солі, описана в [патенті US 4621077 (1984)] на ім'я Розіні, в якому приведені приклади складів на 10 та 20мг: Речовина алендронат натрію лактоза гідролізований крохмаль тальк стеарат магнію мг 25 84 5 5 1 мг 12,5 80 5 8,5 1 [У міжнародній заявці WO 95/29679] описаний спосіб одержання медикаментів, що містять солі алендронової кислоти, з використанням вологого гранулювання. Подібний спосіб полягає в перемішуванні активного інгредієнта та розріджувача з утворенням вологої порошкоподібної маси, яку формують у гранули методом вологого гранулювання (наприклад, у планетарному грануляторі). Отримані гранули сушать, подрібнюють до одержання стандартного розміру частинок та змішують з дезінтегрувальною речовиною і змащувальною речовиною. Після остаточного перемішування суміш, яка попередньо зазнала стиснення, піддають додатковому пресуванню для одержання заданої форми таблетки. Що стосується приведеного в прикладах складу, більша частина таблеток, що виготовляються по цій технології, складається з лактози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію та натрієвої солі кроскармелози. Крім лактози в патенті розглянуте застосування інших розріджувачів типу фосфату кальцію, маніту, порошкоподібної целюлози, крохмалю, що набухає в холодній воді, або мікрокристалічної целюлози. Як кращий склад розріджувачів зазначена суміш лактози та мікрокристалічної целюлози. Перша, як відомо, може взаємодіяти з алендронатом натрію, особливо в присутності води, сприяючи прискоренню його деструкції, тоді як друга є хімічно інертною стосовно алендронової кислоти, але в той же час володіє деякими гігроскопічними властивостями, що знову ж приводить до збільшення вологості та здатності взаємодії лактози з активним інгредієнтом. Будь-яке гранулювання - як сухим, так і вологим методом - являє собою додаткову стадію будь-якого технологічного процесу, якщо порівнювати його з безпосереднім пресуванням. Воно дає можливість стиснення таких сумішей, при безпосередньому пресуванні яких не вдалося б одержати потрібну якість таблетки. З іншого боку, в процесі особливо вологого гранулювання, коли продукт піддається зволоженню та нагріванню, створюються несприятливі умови для органічних речовин з більш високою чутливістю. Хоча завдяки своїй цілком задовільній здатності до пресування лактоза, безсумнівно, є надзвичайно розповсюдженим розріджувачем, вона володіє і деякими негативними властивостями. Так, часто спостерігається її потемніння в умовах високої відносної вологості (вище 80%). Крім того, цей процес, який інтенсифікується під дією тепла, є невідтворюваним у відношенні конкретних видів лактози (це може бути пов'язане з вмістом мікродомішок). У випадку застосування активних інгредієнтів, що містять первинну аміногрупу, може відбуватися реакція Майара [L.C. Maillard: Compt. Rend. 154. 66 (1912)], яка прискорюється під дією лужних речовин, що сприяє потемнінню медикаменту з одночасним зменшенням вмісту його активного інгредієнта. Тому не рекомендується застосування лактози для приготування медикаментів, які включають первинні аміногрупи, що саме характерно для більшості бісфосфонових кислот з високим лікувальним ефектом. Один зі шляхів вирішення проблеми складів, що містять біфосфонові кислоти та лактозу, було запропоновано у заявці WO 94/12200, яка подана фірмою MSD Company. Вона відноситься до складу та способу виготовлення медикаментів на основі бісфосфонових кислот з використанням технології безпосереднього пресування. Як видно з цього документа, таблетка містить, крім активного інгредієнта, розріджувач у формі безводної або гідратованої лактози, сухе зв'язуюче, дезінтегрувальну речовину та змащувальну речовину. Описаний у розглянутій заявці процес безпосереднього пресування характеризується наступними відмітними ознаками: - склад: активний інгредієнт, безводна лактоза, мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію, натрієва сіль кармелози (карбоксиметилцелюлоза); - спосіб виготовлення: спочатку активний інгредієнт змішують з однієї третиною мікрокристалічної целюлози та половиною безводної лактози; потім отриману попередню суміш змішують із залишками обох ексципієнтів і знову перемішують; додають при перемішуванні натрієву сіль кармелози, потім стеарат магнію, одержуючи остаточну суміш, яку після гомогенізації піддають пресуванню. Завдяки описаному способові усувається необхідність у досить тривалому та неекономічному процесі з використанням гранулювання. Як показують результати описаного в цій заявці порівняльного тестування стійкості готового продукту, проведеного при температурі 40°С та відносній вологості 75%, в результаті застосування більш простої та економічної технології вдається одержати продукт з підвищеною стійкістю. У герметичній упаковці медикаменту, отриманого безпосереднім пресуванням, через три місяці зберігається 98,5% початкової кількості алендронату проти 94,6% для гранульованого продукту. Недостатню стійкість, пов'язану з вологим гранулюванням, підвищують шляхом введення осушника, що дозволяє забезпечити вміст алендронату в гранульованому продукті після випробування на стійкість на рівні 99,7%. Проте навіть зазначені заходи не дозволяють вирішити повною мірою проблему недостатньої стійкості, пов'язану з реакцією Майара. Такі речовини, як лактоза, целюлоза, кармелоза, що дотепер включаються в таблетку речовини (більш детальні відомості приведені, наприклад, у Посібнику з фармацевтичних ексципієнтів, виданому в 1994р. Американською фармацевтичною асоціацією), демонструють гігроскопічні властивості, в результаті чого відповідний медикамент, введений у загальну упаковку без додавання осушників, починає поступово поглинати атмосферну вологу, через що не дотримується дворічна гарантія його стійкості при збереженні у вологому та теплому місці. [У заявці WO 99/04773], що відноситься до способу інгібування резорбції кісток із використанням схеми прийому один-два рази на тиждень або, у ряді випадків, по одній дозі протягом двох тижнів, заявлені також фармацевтичні склади, що містять 70 або 140мг алендронової кислоти. Описаний у цій заявці рецепт цілком відповідає приведеному в розглянутій вище заявці WO 94/12200: Речовина алендронат натрію лактоза мікрокристалічна целюлоза кроскармелоза стеарат магнію г 45,68 71,32 80 2 1 Як видно зі зробленого вище огляду наявної патентної літератури, в ній відсутня будь-яка комбінація ексципієнтів, що забезпечувала б повне та надійне вирішення проблеми одержання оптимального складу таблетки, що містить алендронову кислоту. Теоретично ця проблема може бути вирішена шляхом заміщення лактози іншими розріджувачами, деякі з яких розглядаються нижче. а) Маніт Маніт є одним з найпоширеніших розріджувачів, що застосовуються для приготування таблеток, які містять речовини, чутливі до вологи. Оскільки він не піддається реакції Майара (не містить гідроксильної групи глікозидів), він придатний для композицій з амінами або амінокислотами, включаючи амінобісфосфонові кислоти. Завдяки винятково високій стійкості він може служити як добавка до складів для ін'єкцій, що містять амінобісфосфати. Медикаменти з лактозою в стандартній упаковці недостатньо стабільні протягом достатнього проміжку часу в середовищі з відносною вологістю, що перевищує 90%. Крім того, продукти, що містять амінокислоти, в умовах з такою вологістю піддаються реакції Майара. Нестійкість продуктів з манітом, що пояснюється надлишковим вмістом вологи, спостерігається тільки при відносній вологості понад 98%. Накопичений досвід практичного застосування маніту свідчить про цілком позитивні результати, особливо стосовно до технології вологого гранулювання. Проте його використання при безпосередньому пресуванні не рекомендується з причини його невисокої характеристики здатності до пресування. б) Гідрофосфат кальцію Гідрофосфат кальцію є ще одним надзвичайно стійким розріджувачем, придатним для композицій, що піддаються безпосередньому пресуванню. Він має потрібні властивості високої стійкості та стискуваності, але в той самий час він страждає недоліком, який полягає в деякій лужності, що здатна негативно позначатися на стабільності продукту. в) Мікрокристалічна целюлоза Мікрокристалічну целюлозу (МКЦ) варто використовувати для композицій, які піддаються безпосередньому пресуванню, як тверде зв'язуюче, що виявляє істотний вплив на здатність до пресування таблетки. Збільшення вмісту МКЦ сприяє зниженню вимог до стискуваності розріджувача. У деяких випадках МКЦ здатна цілком замінити розріджувач. Проте гігроскопічність МКЦ може виявляти несприятливий вплив на стабільність готового продукту. г) Модифіковані крохмалі Це ще один з можливих варіантів при виборі наповнювачів для розглянутих композицій. Проте і тут гігроскопічність таких крохмалів може несприятливо впливати на стабільність готового продукту. Усі розглянуті вище випадки відносяться до речовин, що, на відміну від дисахаридів типу лактоз, не демонструють несумісності з амінофосфатами типу алендронової кислоти. Проте ступінь їх стійкості та характеристики здатності до пресування виявляються різними від випадку до випадку. На думку фахівців заміна лактози іншим розріджувачем не дуже рекомендується. Такий підхід можна пояснити гіршими характеристиками здатності до пресування розглянутих речовин, що спостерігаються, звичайно, на практиці. У числі недоліків розріджувачів, що використовують у композиціях, які піддаються безпосередньому пресуванню, часто називають їх недостатню стискуваність, що приводить до необхідності застосування пресів високого тиску з метою досягнення необхідної твердості таблетки. Проте подібна модифікація приводить до погіршення регенерації вмісту таблетки і, як наслідок, до необхідності використання спеціальних дорогих дезінтегрувальних речовин типу згадуваної вище натрієвої солі кармелози. У деяких випадках суміш, отримана безпосереднім пресуванням, може демонструвати незадовільні характеристики плинності, що здатні утруднити належне регулювання маси таблетки, а у ряді випадків - ефективне використання складних пресів на їх повну потужність. Часто характеристики плинності суміші, що піддається попередньому стисканню, поліпшують введенням стеаратів. Найбільш придатним з цією метою є стеарат магнію. Сильні характеристики лактози як розріджувача для складів, що виготовляються методом безпосереднього пресування, та непридатність інших розріджувачів можуть бути щонайкраще проілюстровані через їх характеристики здатності до пресування та рівноважний вміст вологи (ізотерма адсорбції), які приведені як приклад. Порівняльні характеристики здатності до пресування для маніта, целюлози і лактози наведені, зокрема, у Посібнику з фармацевтичних ексципієнтів. З порівняння цих речовин видно, що найменш придатним для безпосереднього пресування є гранулят маніту, оскільки збільшення стиснення до рівня, що більший 12кН, не дає помітного підвищення твердості таблетки, на відміну від лактози, при використанні якої твердість таблетки зростає, по суті, пропорційно стисненню. Цей результат має істотне значення для контролю якості таблеток. Характеристики здатності до пресування целюлози практично ідентичні з такими для лактози в усьомудіапазоні розглянутих величин стиснення. Іншим важливим параметром розглянутих речовин є їх гігроскопічність. Якщо брати до уваги гігроскопічні властивості розглянутих речовин, найкращим розріджувачем можна, очевидно, вважати маніт, оскільки підвищення його вмісту вологи спостерігається при відносній вологості приблизно 98%. Лактоза також є цілком придатним розріджувачем навіть з урахуванням поглинання атмосферної вологи, оскільки істотне підвищення вмісту вологи стає помітним при відносній вологості повітря близько 90%. Целюлоза поглинає відповідну кількість води вже при 70%-ній атмосферній вологості. Незадовільної стійкості продуктів з розріджувачами варто очікувати тільки у випадку застосування целюлози, тоді як використання маніту та лактози дає, відповідно, оптимальні та дуже гарні значення стійкості. Ці факти свідчать про те, що в лактозі поєднуються дві якості, що мають вирішальне значення для приготування таблеток - висока якість та необхідна стійкість. Тому можна припустити, що заміна лактози іншими розріджувачами приведе до погіршення якості продукту. Так, наприклад, маніт застосовують у тих випадках, коли відповідний технологічний процес з використанням гранулювання не залежить від будь-яких конкретних параметрів здатності до пресування розглянутих вище ексципіентів. Мікрокристалічна целюлоза, кислі фосфати або крохмалі беруть участь у процесі як зв'язуючі у менших кількостях та можуть бути також запропоновані як розріджувачі. При заміні лактози іншим розріджувачем необхідно брати до уваги різні масштаби погіршення якості продукту для різних активних інгредієнтів. Як правило, не потрібно заздалегідь з'ясовувати, чи будуть дотримані вимоги до якості продукту, включеного в дану конкретну фармакопею, і чи буде таблетка взагалі коли-небудь використана. Можна далі припустити, що у випадку, коли такої якості можна досягти, буде потрібно підібрати спеціальний склад у рамках відносно трудомісткого процесу оптимізації. З огляду сьогоднішнього стану справ у розглянутій галузі видно, що хоча лактоза і вступає в хімічну реакцію з алендронатом, вона являє собою надзвичайно зручний розріджувач, що поєднує в собі, з одного боку, необхідну стійкість (за винятком роботи в умовах дуже високої вологості, коли більш високу стійкість дає маніт) і, з іншого боку, гарну стискуваність (близьку до стискуваності мікрокристалічної целюлози). Виходячи з прийнятої діаграми стискуваності та ізотерми адсорбції, можна зробити висновок, що заміна лактози іншим розріджувачем приведе до одержання таблетки або з меншою стійкістю, або з меншою твердістю. Проте було несподівано виявлено, що лактозу все ж таки можна замінити іншим розріджувачем та одержати більш стійку речовину з усіма перевагами високоякісної лікарської форми у вигляді таблетки, вирішивши в такий спосіб проблему, пов'язану з реакцією Майара, в якій бере участь лактоза. Запропоноване нами рішення дозволяє одержати стійкий медикамент у формі таблетки, що відповідає всім вимогам, що пред'являються до лікарських засобів для перорального застосування. Крім того, зазначені вимоги дотримуються в широкому діапазоні концентрацій застосовуваних ексципієнтів. Предметом винаходу є одержувана безпосереднім пресуванням таблетка, що містить активний інгредієнт - 4-аміно-1-гідроксибутиліден-1,1-бісфосфонову (алендронову) кислоту або її фармацевтично прийнятні солі в кількості від 5 до 140мг у розрахунку на чисту кислоту, розріджувач, сухе зв'язуюче, дезінтегрувальну речовину та змащувальну речовину, причому зазначена таблетка включає як розріджувач комбінацію, принаймні, двох розріджувачів, крім лактози. Було несподівано виявлено, що завдяки використанню таких розріджувачів стає можливим застосування безпосереднього пресування для виготовлення таблеток на основі алендронатів, що демонструють необхідні фізичні властивості та достатню стійкість протягом тривалого періоду. Відповідно до кращого варіанта виконання, таблетка містить, принаймні, два розріджувача, крім лактози, що складаються, у розрахунку на сумарну вагу таблетки, з 20-80ваг.% розріджувача, вибраного з групи, що включає мікрокристалічну або порошкоподібну целюлозу та гідрофосфат кальцію, та 0,001-50ваг.% одного або більшої кількості розріджувачів, вибраних з групи, що включає маніт, модифіковані крохмалі та фосфати або гідрофосфати лужних та лужноземельних металів. Зазначена композиція відповідає наступним різноманітним вимогам, що пред'являються до неї: а) забезпечується одержання продукту зі стійкістю, яка перевищує стійкість складів на основі лактози, розроблених дотепер, що особливо очевидно при використанні більш високих концентрацій активного інгредієнта; б) стає можливим виготовлення невеликих таблеток, що легко проковтуються, в яких застосовуються активні інгредієнти, які володіють меншою активністю; в) зберігається такий самий надзвичайно високий рівень характеристик здатності до пресування суміші, яку піддають попередньому стисканню, та якості готової таблетки, як і для складів на основі лактози, навіть у широкому діапазоні концентрацій розріджувача; г) при прийомі таблеток такого складу створюється ефект інгібування резорбції кісток, ідентичний тому, що забезпечується існуючими складами; відповідно, його можна призначати для лікування захворювань, пов'язаних з розсмоктуванням кісткової тканини, зокрема, остеопорозу; д) ступінь розчинення, тобто виділення активної речовини в рідину, яка імітує шлункове середовище, що є вирішальним чинником для біологічної доступності активної речовини, характеризується більш високими значеннями, ніж задані в стандартах; варто також мати на увазі, що цей параметр не погіршується у вологому середовищі з часом. Відповідно до кращого варіанта здійснення таблетка згідно винаходом містить 20-75ваг.% розріджувача, вибраного з групи, що включає мікрокристалічну целюлозу та гідрофосфат кальцію, 5-50ваг.% розріджувача, вибраного з групи, що включає маніт та гідрофосфат кальцію, і при необхідності - до 20ваг.% інших розріджувачів. Кращий склад розріджувача такий: 10-50ваг.% маніту та 30-70ваг.% мікрокристалічної целюлози, в залежності від ваги таблетки. Як показано в приведених нижче Прикладах, завдяки використанню комбінації розріджувачів згідно з винаходом, крім лактози, вдається одержати прийнятні властивості таблеток у ході економічного процесу пресування, що передбачає дбайливе ставлення до чутливих речовин, а також не потребує етапів гранулювання або попереднього гранулювання компонентів. В результаті складається зовсім нове бачення всього комплексу питань, що відносяться до фармацевтики з використанням бісфосфонових кислот. Фармацевтична композиція, одержувана безпосереднім пресуванням, містить у собі, як правило, сухе зв'язуюче, дезінтегрувальну речовину, змащувальну речовину і розріджувач. Можливі недоліки, пов'язані зі стискуваністю розріджувача, можуть бути усунені шляхом застосування відповідного сухого зв'язуючого. Ретельно підібравши пропорції розріджувача та сухого зв'язуючого, можна навіть інтенсифікувати дезінтеграцію таблетки в середовищі шлункового соку а, отже, підвищити доступність активного інгредієнта для організму пацієнта. У випадку застосування надмірно сильнодіючої дезінтегрувальної речовини відбувається істотне зменшення стійкості таблетки у вологому середовищі. Той же ефект може мати місце при виборі сухого зв'язуючого, що містить сильнодіючий дезінтегрувальний компонент. Потрібне сполучення зв'язуючих та дезінтегрувальних властивостей таблеток має велике значення для оптимізації процесу пресування. Стосовно до ситуації з використанням алендронової кислоти та її солей кращими є дезінтегрувальні речовини з менш високою активністю, що лише доповнюють та підтримують дезінтегрувальну дію сухого зв'язуючого. Що стосується змащувальних речовин, то вони можуть використовуватися в складах відповідно до винаходу згідно з загальноприйнятою стандартною технологією. Якщо взяти комбінацію, наприклад, мікрокристалічної целюлози (МКЦ) та маніту, то варто мати на увазі, що МКЦ теж бере на себе функції розріджувача (у доповнення до функції сухого зв'язуючого), таким чином, що введення другого розріджувача - маніту - здатне викликати значне зниження стійкості складу. Крім того, було встановлено, що таблетку з необхідними властивостями можна приготувати, використовуючи як ексципієнт не вже розглянуту вище комбінацію целюлози та маніту, а інші речовини. Так, наприклад, застосування комбінації кислих фосфатів та маніту також дає можливість одержати продукт із надзвичайно високою стійкістю. Подібним же чином, сполучення модифікованого крохмалю з манітом забезпечує одержання медикаменту з потрібною якістю. Хоча сполучення різних розріджувачів або використання одного ексципієнта для виконання декількох функцій (наприклад, МКЦ) дозволяє одержати продукт із кращими характеристиками, при виборі складу таблетки цілком можна обійтися й одним-єдиним розріджувачем. Проблема оптимізації складу таблетки тісно пов'язана з задачею максимального спрощення процесу виготовлення таблетки та усунення трудомістких операцій, які можуть привести до непотрібного збільшення температури або вологості повітря, що впливають на оброблюваний матеріал. Запропонований відповідно до винаходу процес виготовлення таблетки, що містить 4-аміно-1-гідроксибутиліден-1,1-бісфосфонову кислоту або її фармацевтично прийнятні солі в кількості від 5 до 140мг у розрахунку на чисту кислоту, полягає в наступному: суміш, що містить розріджувач (комбінацію розріджувачів), дезінтегрувальну речовину та сухе зв'язуюче, гомогенізують та після додавання змащувальної речовини з наступним перемішуванням пресують для одержання таблеток. Часто при використанні технології безпосереднього пресування доводиться вирішувати проблеми, пов'язані з сумісністю окремих компонентів суміші та з її гомогенністю. Як правило, піддана попередньому стисненню суміш вимагає гомогенізації шляхом послідовного перемішування декількох партій меншого об'єму, що завантажуються. Іноді можуть виникати труднощі, викликані присутністю в невеликих концентраціях у суміші, підданої попередньому стисненню, сильнодіючих дезінтегрувальних речовин, що здатні породжувати неоднорідність продукту внаслідок навіть дуже незначних відмінностей у концентрації. Застосування складу з оптимальним підбором пропорцій компонентів дозволить спростити в цілому процес приготування суміші, яка піддається попередньому стисненню, тому що двохетапну гомогенізацію такої суміші можна вважати достатньою для одержання суміші з заданими властивостями. Приклади, що приводяться нижче, дозволяють детально проілюструвати процес вибору складу з оптимальним поєднанням компонентів та підтвердити достатню стійкість лікарських форм на основі алендронатів згідно з даним винаходом. Приклад 1 Контрольний тест - лактоза (склад, описаний у WO 94/12200) Склад однієї таблетки (значення наведені в мг): алендронат натрію 13,05 безводна лактоза 103,95 гранульована мікрокристалічна целюлоза 80,00 натрієва сіль карбоксиметилцелюлози 2,00 стеарат магнію 1,00 Процес виготовлення. Спочатку алендронат змішують з однієї третиною мікрокристалічної целюлози та половиною безводної лактози. Потім отриману попередню суміш змішують із залишками обох ексципієнтів та знову перемішують. Додають при перемішуванні натрієву сіль кармелози, потім стеарат магнію, одержуючи остаточну суміш. Після гомогенізації суміші додатковим перемішуванням її піддають пресуванню. Результати випробування на стійкість Приведені нижче дані стосуються вмісту активного інгредієнта в продукті в % до вихідного стану та зовнішнього вигляду продукту (досліджували його колір на відповідність відтінкові від білого до практично білого, що було заданою умовою для даного конкретного тесту). Умови випробування: 40°С, відносна вологість 75%. Періодичність випробувань % до вихідного стану Зовнішній вигляд 3 6 місяці місяців 98,5 задовільний Приклад 2 Оптимізація складу - хімічно інертний розріджувач На відміну від відомої технології виготовлення, заснованої на застосуванні лактози (Приклад 1), у цьому прикладі лактозу замінили на маніт, що володіє більш високою стійкістю, а карбоксиметилцелюлозу - на крохмаль, що демонструє меншу активність та виконує одночасно функцію сухого зв'язуючого замість мікрокристалічної целюлози. Кукурудзяний крохмаль, включений у кількості у десять разів меншій, ніж кількість маніту, використовували як речовину, що сприяє дезінтеграції таблетки, а не як розріджувач. Процес виготовлення. Готували суміш алендронату, маніту та кукурудзяного крохмалю. Потім до цієї попередньої суміші додавали стеарат магнію. Після додаткового перемішування суміш пресували. натрієвий алендронат тригідрат 13,05 кукурудзяний крохмаль 11,15 маніт 104,50 стеарат магнію 1,30 Завдяки описаній вище заміні ексципієнтів вдалося одержати таблетку, але менших розмірів, з тією самою кількістю активного інгредієнта, що й у Прикладі 1. Застосування розглянутого складу дозволило одержати таблетку з необхідними характеристиками. Її фізичні властивості приведені нижче в таблиці для Прикладу 3. Приклад 3 Оптимізація складу, описаного в Прикладі 2. Лікарська форма таблетки - 10мг алендронової кислоти (13,05мг тригідрату мононатрієвого алендронату). Як показали попередні випробування, продемонстровані в Прикладі 2, введення маніту замість лактози в таблетку з 10мг алендронової кислоти забезпечує одержання заданих параметрів таблетки - часу дезінтеграції, що менший 15 хвилин, та крихкості (розсипчастості), що менша 1% - при вмісті кукурудзяного крохмалю від 7 до 15%. Проте для досягнення оптимальних та стабільних характеристик підданої попередньому стисненню суміші необхідно додати до складу за Прикладом 2 сухе зв'язуюче. Для даного випробування як зв'язуюче була вибрана мікрокристалічна целюлоза. Метою подальшого удосконалення було приготування такого складу, що зміг би поєднати в собі сильні сторони обох ексципієнтів, будучи в той же час позбавленим їх недоліків. Для даного конкретного випадку маніт був узятий як речовина, що забезпечує стійкість продукту, а мікрокристалічна целюлоза - як агент, що додає таблетці необхідної твердості. Для всіх приведених вище прикладів застосовували той самий технологічний процес, що полягав у наступному. Змішували в спеціальному резервуарі алендронат, маніт, кукурудзяний крохмаль та мікрокристалічну целюлозу при швидкості обертання мішалки, що дорівнює 14об./хв., при нормальній температурі та відносній вологості (відповідно, 25°С та 60%). До попередньої суміші додавали стеарат магнію. Після гомогенізації підданої попередньому стисненню суміші її піддавали пресуванню в ротаційному пресі з одержанням таблеток плоскої (циліндричної) або овальної форми масою 130мг. Було проведено попередній контроль якості таблетки при застосуванні наступних критеріїв. Таблетки повинні відповідати наступним вимогам, викладеним у Ст. 97 Європейської фармакопеї або, в необхідних випадках, у відповідних відомчих технічних умовах: однорідність маси ±5% дезінтеграція протягом 15 хвилин твердість не менше 30 Η крихкість не більше 1%. Дані стосовно складу в мг у всіх приведених нижче таблицях завжди відносяться до однієї таблетки. Склад А 65% маніту (М) та 15% мікрокристалічної целюлози (МКЦ) натрієвий алендронат 13,05 маніт 84,50 гранульована мікрокристалічна целюлоза 20,00 кукурудзяний крохмаль 11,15 стеарат магнію 1,30 Дезінтеграція таблетки завершувалася протягом 1 хвилини (задане значення - не більше 15 хвилин), а значення твердості та крихкості вкладалися в межі відповідних технічних вимог. Було встановлено, що даний склад задовольняє прийнятні критерії. Склад В 30% Μ та 50% МКЦ натрієвий алендронат 13,05 маніт 42,00 гранульована мікрокристалічна целюлоза 62,50 кукурудзяний крохмаль 11,15 стеарат магнію 1,30 Крихкість таблетки знизилася ще більш, а характеристики її транспорту виявилися відмінними. Тому для додаткових тестів був відібраний саме цей склад. Склад C 20% Μ та 60% МКЦ натрієвий алендронат 13,05 маніт 26,00 гранульована мікрокристалічна целюлоза 78,50 кукурудзяний крохмаль 11,15 стеарат магнію 1,30 Чудові характеристики таблетки, отримані для попереднього складу, зберігалися і в даному випадку. Склад D 10% Μ та 70% МКЦ натрієвий алендронат 13,05 маніт 13,00 гранульована мікрокристалічна целюлоза 91,50 кукурудзяний крохмаль 11,15 стеарат магнію 1,30 Фізичні параметри всіх приведених вище складів таблеток відповідали всім заданим вимогам. Порівняння фізичних властивостей алендронатних таблеток Склад за Прикладом Приблизний вміст МКЦ в % Приблизний вміст Μ в % Вимоги Твердість не менше 25Η Крихкість не більше 1% Дезінтеграція не більше 900с 2 3А 3В 3С 3D 6 0 15 48 60 70 80 80 65 32 20 10 0 25 35 50 70 70 92 0,9 0,5 0,15 0,15 0 0 90 50 20 15 15 15 Як можна зрозуміти з приведених даних, таблетка, одержана при застосуванні маніту як розріджувача, демонструє фізичні властивості, що відповідають вимогам технічних умов. Збільшення частки МКЦ приводить до помітного поліпшення цих властивостей. Після досягнення 50%-ного вмісту МКЦ відбувається різке поліпшення досліджуваних властивостей (зниження крихкості, зменшення часу дезінтеграції та підвищення твердості). Приклад 4 Склад, що демонструє оптимальні пропорції використовуваних ексципієнтів, - іспит на стійкість. Ґрунтуючись на результатах тестів, коротко описаних у Прикладі 3, склад з характеристиками, що ідеально відповідають вимогам до стискуваності та стійкості, вибрали для контрольних випробувань на стійкість, проведених на таблетках з наступним вмістом компонентів. В одній таблетці міститься (у мг): натрієвий алендронат 13,05 маніт 42,00 гранульована мікрокристалічна целюлоза 62,50 кукурудзяний крохмаль 11,15 стеарат магнію 1,30 Процес виготовлення. Готували суміш алендронату, маніту, кукурудзяного крохмалю та гранульованої мікрокристалічної целюлози. Потім до цієї попередньої суміші додавали стеарат магнію. Після додаткової гомогенізації суміш, яку піддавали попередньому стисненню, пресували при застосуванні устаткування та в умовах, зазначених у Прикладі 3. Випробування на стійкість По описаній вище технології готували чотири партії таблеток. Нижче приводяться результати їх випробування на стійкість у найсуворіших умовах (40°С, відносна вологість 75%). Окремі результати випробувань Приведені в таблицях значення стосуються кількісного аналізу активного інгредієнта в продукті в % до вихідного стану та зовнішнього вигляду продукту (досліджували його колір на відповідність відтінкові від білого до практично білого, що було заданою умовою для даного конкретного тесту). а) Партія А Періодичність випробувань 3 місяці % до вихідного стану (титрування) 99,4 Зовнішній вигляд задовільний 6 місяців 100,1 задовільний Дезінтеграція таблетки: повністю завершилася протягом 1 хвилини (вимога - 15 хвилин). Розчинення: 100% активного інгредієнта були виділені протягом 30 хвилин (вимога - не менш 75% за 30 хвилин). Таблетка продемонструвала властивості значно кращі за ті, що запропоновані Європейською фармакопеєю. б) Партія В Періодичність випробувань % до вихідного стану (титрування) Зовнішній вигляд 3 місяці 100,7 задовільний 6 місяців 99,7 задовільний 3 місяці 100,3 задовільний 6 місяців 100,7 задовільний 3 місяці 100,2 задовільний 6 місяців 99,8 задовільний в) Партія С Періодичність випробувань % до вихідного стану (титрування) Зовнішній вигляд г) Партія D Періодичність випробувань % до вихідного стану (титрування) Зовнішній вигляд Підсумкові середні значення для чотирьох випробувань на стійкість Періодичність випробувань % до вихідного стану (титрування) Середньоквадратичне відхилення Середньоквадратичне відхилення 3 місяці 100,15 0,47 1,14 6 місяців 100,08 0,39 0,92 Отримані результати демонструють відсутність зменшення кількості активного інгредієнта в таблетках в ході прискорених випробувань на стійкість, проведених з 3-місячною та 6-місячною періодичністю. Різниця двох середніх значень виявилася менше відповідного середньоквадратичного відхилення. Середнє значення для усіх восьми вимірів, що складає 100,11±0,43%, є доказом того, що вміст натрієвої солі алендронової кислоти в таблетці після 3- і 6-місячного зберігання при температурі 40°С та відносній вологості 75% виявляється близьким до його вихідного 100%-ного значення, що мало місце на початку випробування. В жодному з проведених аналізів отримане значення вмісту активного інгредієнта не було меншим 99%. Викладені вище результати показують, що стійкість дослідженого складу виявилася більш високою, ніж в алендронатних лікарських формах, що застосовувалися до сьогоднішнього дня (див. Приклад 1). Приклад 5 Як розріджувач використовували гідрофосфат кальцію. Обидва склади з гідрофосфатом кальцію були приготовлені двоступінчастим змішуванням, при цьому спочатку суміш активного інгредієнта, гідрофосфату кальцію, кукурудзяного крохмалю та маніту або мікрокристалічної целюлози гомогенізували, потім вводили в суміш стеарат магнію та повторно гомогенізували її шляхом перемішування, після чого піддавали пресуванню. Склади приведені в таблицях у мг на одну таблетку. а) Склад з кислим фосфатом кальцію та мікрокристалічною целюлозою натрієвий алендронат 13,05 гідрофосфат кальцію 42,00 гранульована мікрокристалічна целюлоза 62,50 кукурудзяний крохмаль 11,15 стеарат магнію 1,30 б) Склад з кислим фосфатом кальцію та манітом натрієвий алендронат 13,05 маніт 42,00 гідрофосфат кальцію 62,50 кукурудзяний крохмаль 11,15 стеарат магнію 1,30 Застосування обох складів дозволило одержати таблетки, що відповідають вимогам до крихкості, твердості та дезінтеграції. Приклад 6 Як розріджувач використовували мікрокристалічну целюлозу. Щодо технологічного процесу див. Приклад 3. тригідрат алендронату натрію 13,05 кукурудзяний крохмаль 11,15 мікрокристалічна целюлоза 104,50 стеарат магнію 1,30 Застосування цього складу дозволило одержати таблетки, що відповідають вимогам до крихкості, твердості та дезінтеграції. Приклад 7 Склад, що містить 70мг алендронової кислоти. З приводу обробки складу див. Приклад 3. Склад приведений у таблиці в мг на одну таблетку. тригідрат алендронату натрію 91,35 кукурудзяний крохмаль 10,00 мікрокристалічна целюлоза 97,50 маніт 48,65 стеарат магнію 2,50 Час дезінтеграції таблеток, що містять 70мг алендронової кислоти, становив менше 1 хвилини (вимога не більш 15 хвилин), а крихкість таблетки виявилася істотно нижчою необхідного значення, що складає 1%.