Похідні пролінаміду як модулятори натрієвих каналів
Номер патенту: 93887
Опубліковано: 25.03.2011
Автори: Бергауер Маркус, Джованніні Ріккардо, Профета Роберто, Альваро Джузеппе
Формула / Реферат
1. 5-(4-{[(2-Фторфеніл)метил]окси}феніл)пролінамід формули (І)
(I)
або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки.
2. Сполука за п. 1, де сполука являє собою
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки.
3. Сполука за пп. 1 або 2, яка являє собою (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінамід.
4. Сполука за п. 1 або 2, яка являє собою гідрохлорид (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінаміду.
5. Сполука за п. 4, яка знаходиться переважно в кристалічній формі.
6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що має тип XRPD, яка має специфічні піки в наступних положеннях: 4,7±0,15 (°2q), 9,5±0,15 (°2q), 12,6±0,15 (°2q), 14,3±0,15 (°2q), 19,2±0,15 (°2q), 20,3±0,15 (°2q), 20,9±0,15 (°2q), 24,0±0,15 (°2q), 26,4±0,15 (°2q).
7. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки за будь-яким з пп. 1-6 та її фармацевтично прийнятний носій.
8. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки за будь-яким з пп. 1-6 для використання в терапії.
9. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки за будь-яким з пп. 1-6 для використання при лікуванні й попередженні захворювання або стану, опосередкованого модуляцією потенціалозалежних натрієвих каналів.
10. Сполука за п. 9, де захворюванням або станом є депресія або розлад настрою.
11. Сполука за п. 10, де захворюванням або станом є біполярний розлад.
12. Сполука за п. 9, де захворюванням або станом є розлад, пов'язаний з уживанням хімічної речовини.
13. Сполука за п. 12, де розладом, пов'язаним з уживанням хімічної речовини, є розлад, пов'язаний з уживанням алкоголю, розлад, пов'язаний з уживанням нікотину, чи розлад, пов'язаний з уживанням кокаїну.
14. Сполука за п. 9, де захворюванням або розладом є компульсивний розлад харчової поведінки або "спалах переїдання".
15. Сполука за п. 9, де захворюванням або станом є епілепсія.
16. Сполука за п. 9, де захворюванням або станом є запальний або невропатичний біль.
17. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків за будь-яким з пп. 1-6 для одержання лікарського засобу для лікування або попередження захворювання або стану, опосередкованого модуляцією потенціалозалежних натрієвих каналів.
18. Застосування за п. 17, де захворюванням або станом є депресія або розлад настрою.
19. Застосування за п. 18, де захворюванням або станом є біполярний розлад.
20. Застосування за п. 17, де захворюванням або станом є розлад, пов'язаний з уживанням хімічної речовини.
21. Застосування за п. 20, де розладом, пов'язаним з уживанням хімічної речовини, є розлад, пов'язаний з уживанням алкоголю, розлад, пов'язаний з уживанням нікотину, чи розлад, пов'язаний з уживанням кокаїну.
22. Застосування за п. 17, де захворюванням або станом є компульсивний розлад харчової поведінки або "спалах переїдання".
23. Застосування за п. 17, де захворюванням або станом є епілепсія.
24. Застосування за п. 17, де захворюванням або станом є запальний або невропатичний біль.
25. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, опосередкованого модуляцією потенціалозалежних натрієвих каналів, у ссавця, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків за будь-яким з пп. 1-6.
26. Спосіб за п. 25, у якому захворюванням або станом є депресія або розлад настрою.
27. Спосіб за п. 26, у якому захворюванням або станом є біполярний розлад.
28. Спосіб за п. 25, у якому захворюванням або станом є розлад, пов'язаний з уживанням хімічної речовини.
29. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків за будь-яким з пп. 1-6 для лікування або попередження захворювання або стану, опосередкованого модуляцією потенціалозалежних натрієвих каналів.
30. Застосування за п. 29, у якому захворюванням або станом є депресія або розлад настрою.
31. Застосування за п. 30, у якому захворюванням або станом є біполярний розлад.
32. Застосування за п. 29, у якому захворюванням або станом є розлад, пов'язаний з уживанням хімічної речовини.
33. Спосіб одержання сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, в якому здійснюють взаємодію сполуки формули (II)
(II)
з розчином аміаку в придатному розчиннику.
34. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 4 та фармацевтично прийнятний носій.
35. Застосування за будь-яким з пп. 17-24, яке відрізняється тим, що сполука є такою за п. 4.
36. Сполука за п. 4 для застосування в терапії.
Текст
1. 5-(4-{[(2-Фторфеніл)метил]окси}феніл)пролінамід формули (І) C2 2 (19) 1 3 93887 4 17. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків за будь-яким з пп. 1-6 для одержання лікарського засобу для лікування або попередження захворювання або стану, опосередкованого модуляцією потенціалозалежних натрієвих каналів. 18. Застосування за п. 17, де захворюванням або станом є депресія або розлад настрою. 19. Застосування за п. 18, де захворюванням або станом є біполярний розлад. 20. Застосування за п. 17, де захворюванням або станом є розлад, пов'язаний з уживанням хімічної речовини. 21. Застосування за п. 20, де розладом, пов'язаним з уживанням хімічної речовини, є розлад, пов'язаний з уживанням алкоголю, розлад, пов'язаний з уживанням нікотину, чи розлад, пов'язаний з уживанням кокаїну. 22. Застосування за п. 17, де захворюванням або станом є компульсивний розлад харчової поведінки або "спалах переїдання". 23. Застосування за п. 17, де захворюванням або станом є епілепсія. 24. Застосування за п. 17, де захворюванням або станом є запальний або невропатичний біль. 25. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, опосередкованого модуляцією потенціалозалежних натрієвих каналів, у ссавця, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків за будь-яким з пп. 1-6. 26. Спосіб за п. 25, у якому захворюванням або станом є депресія або розлад настрою. 27. Спосіб за п. 26, у якому захворюванням або станом є біполярний розлад. 28. Спосіб за п. 25, у якому захворюванням або станом є розлад, пов'язаний з уживанням хімічної речовини. 29. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків за будь-яким з пп. 1-6 для лікування або попередження захворювання або стану, опосередкованого модуляцією потенціалозалежних натрієвих каналів. 30. Застосування за п. 29, у якому захворюванням або станом є депресія або розлад настрою. 31. Застосування за п. 30, у якому захворюванням або станом є біполярний розлад. 32. Застосування за п. 29, у якому захворюванням або станом є розлад, пов'язаний з уживанням хімічної речовини. 33. Спосіб одержання сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, в якому здійснюють взаємодію сполуки формули (II) Даний винахід стосується αамінокарбоксіамідної похідної, її солей і проліків, і до застосування цієї похідної, її солей і проліків для лікування захворювань і станів, опосередкованих модуляцією стимулозалежних потенціалзалежних натрієвих каналів. На додаток, даний винахід стосується композицій, що містять похідну, її солі і проліки, і способів їх одержання. Потенціалозалежні натрієві канали відповідальні за виникнення потенціалу дії, який є хвилею електричної деполяризації, що звичайно виникає в тілі нейрона і розповсюджується уздовж аксонів до закінчень. У закінченнях потенціал дії викликає приплив кальцію і вивільнення нейротрансмітеру. Лікарський засіб, такий як лідокаїн, що блокує потенціалозалежні канали, використовують як місцевий анестетик. Інші блокатори натрієвих каналів, такі як ламотригін і карбамазепін використовують для лікування епілепсії. В останньому випадку в результаті часткового інгібування потенціалозалежних натрієвих каналів зменшується нервова збудливість і придушується поширення судом. У випадку локального анестетика місцеве блокування натрієвих каналів на сенсорних нейронах перешкоджає проведенню больового сигналу. Головною особливістю цих лікарських засобів є їх стимулозалежний механізм дії. Вважається, що ці лікарські речовини стабілізують інактивовану конфігурацію, яку канал швидко приймає після свого відкриття. Цей інактивований стан забезпечує рефракторний період до того, як канал повертається у свій стан спокою (закритий), який готовий для повторної активації. У результаті блокатори стимулозалежних натрієвих каналів сповільнюють високочастотне збудження нейронів, наприклад, у відповідь на болючий сигнал, і будуть допомагати перешкоджати багаторазовому збудженню протягом періодів тривалої нейтронної деполяризації, яка могла б виникати, наприклад, при судомах. На потенціали дії, що стимулюються з малою частотою, наприклад у серці, ці лікарські речовини не будуть чинити сильного впливу, хоча межа безпеки відрізняється в кожнім випадку, оскільки при досить високих концентраціях кожен з цих лікарських засобів здатний блокувати стан спокою каналів або стан, при якому вони відкриті. Сімейство потенціалозалежних натрієвих каналів складається з 10 підтипів, чотири з яких характерні для мозку, NaV1.1, 1.2, 1.3 і 1.4. Що стосується інших підтипів, то NaV1.4 знаходиться тільки в скелетних м'язах, NaV1.5 характерний для серцевого м'яза, і NaV1.7, 1.8 і 1.9 знаходяться переважно в сенсорних нейронах. Припустима ділянка зв'язування для блокаторів стимулозалежних натрієвих каналів надзвичайно консервативна для усіх підтипів. У результаті лікарські засоби, такі як лідокаїн, ламотригін і карбамазепін не селективні стосовно підтипів. Однак селективності F OMe O N O H , (II) з розчином аміаку в придатному розчиннику. 34. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 4 та фармацевтично прийнятний носій. 35. Застосування за будь-яким з пп. 17-24, яке відрізняється тим, що сполука є такою за п. 4. 36. Сполука за п. 4 для застосування в терапії. 5 93887 6 можна досягти завдяки відмінності частот, при яких звичайно функціонують канали. Лікарські засоби, які блокують потенціалозалежні натрієві канали стимулозалежним способом, також використовують для лікування біполярних розладів, як для того, щоб послабити симптоми маніакального синдрому або депресії, так і, як стабілізатори настрою, для того, щоб запобігти появі нападів розладу настрою. Клінічні і доклінічні результати також припускають, що блокатори стимулозалежних натрієвих каналів можуть сприяти ослабленню симптомів шізофренії. Наприклад, показано, що ламотригін послабляє симптоми психозів, викликаних кетаміном у здорових добровольців, і, більш того, дослідження на пацієнтах показують, що лікарський засіб може збільшити антипсихотичну ефективність деяких атипових антипсихотичних лікарських засобів, таких як клозапін і оланзапін. Передбачається, що ефективність при таких психічних розладах може бути, почасти, результатом зниження вивільнення надлишкового глутамату. Вважається, що зниження вивільнення глутамату є наслідком інгібування стимулозалежних натрієвих каналів у найважливіших ділянках мозку, таких як лобова кора. Однак, взаємодія з потенціалозалежними кальцієвими каналами може також вносити свій внесок в ефективність цих лікарських засобів. В опублікованій міжнародній патентній заявці WO05/000309 (lonix Pharmaceuticals Limited) описане використання сполук формули (І), де R1 являє собою органічний замісник, Х1 і Х2 являють собою прямі зв'язки або спейсерні групи, Аr являє собою арил або гетероарил і Υ являє собою заміщену аміноалкільну групу або гетероарил, гетероцикліл або групу, що містить феніл: Такі сполуки є інгібіторами специфічних натрієвих каналів у сенсорних нейронах, і вважається, що вони придатні для лікування хронічного і гострого болю, шуму у вухах, розладів кишечнику, дисфункції сечового міхура і демієлінізуючих захворювань. В опублікованій міжнародній патентній заявці WO04/083189 (Merck & Co.) описані діарилзаміщені триазольні сполуки формули (І), (II) і (III) як блокатори натрієвих каналів: Вважається, що такі сполуки придатні для лікування станів, що включають гострий біль, хронічний біль, вісцеральний біль, біль при запаленні і невропатичному болі. В опублікованій міжнародній патентній заявці WO04/094395 (Merck & Co.) описані діарил заміщені триазоли, оксазоли та імідазоли формули (І) як блокатори натрієвих каналів: Вважається, що такі сполуки придатні для лікування станів, пов'язаних з активністю натрієвих каналів, що включають, наприклад, гострий біль, хронічний біль, вісцеральний біль, епілепсію, синдром подразненого кишечнику, депресію й інші. В опублікованій міжнародній патентній заявці WO04/092140 (Merck & Co.) описані діарилзаміщені піразоли формули (І), (II), (III) і (IV) як блокатори натрієвих каналів: 7 93887 8 (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-Lпролінаміду (Іа), Вважається, що такі сполуки корисні для лікування станів, що включають гострий біль, хронічний біль, вісцеральний біль, біль при запаленні і невропатичному болі. У міжнародній патентній заявці WO04/026826 (F. Hoffman La Roche AG) описані 4пірролідинофенілбензилефірні похідні формули (І): (5S)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-Dпролінаміду (Іb), (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-Dпролінаміду (Іс), і Вважається, що ці сполуки є інгібіторами моноаміноксидази В і вважається, що вони придатні для лікування станів, таких як хвороба Альцгеймера і сенільна деменція. Мета даного винаходу полягає в тому, щоб знайти сполуку, яка модулює потенціалозалежні натрієві канали. В одному варіанті здійснення сполука буде інгібітором стимулозалежних натрієвих каналів. В іншому варіанті здійснення сполука буде інгібітором підтипу NaV1.3 стимулозалежних натрієвих каналів. Інша мета даного винаходу полягає в тому, щоб знайти інгібітор стимулозалежних натрієвих каналів, що має придатну криву прояву ефекту, наприклад з погляду впливу (Сmах) і/або біодоступності при пероральному прийомі. Відповідно до першого аспекту даний винахід відноситься до 5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)пролінаміду формули (І), або його фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків. Надалі сполука формули (І), її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки, визначені в будь-якому аспекті даного винаходу (за винятком проміжних сполук у хімічних реакціях), називають «сполуками даного винаходу». Фахівцям ясно, що сполука формули (І) може існувати у вигляді чотирьох можливих діастереоізомерів. У наступному варіанті здійснення сполуку даного винаходу вибирають зі списку, що складається з: (5S)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-Lпролінаміду (Id), і фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків (la), (Ib), (Іс) або (Id). У наступному варіанті здійснення сполукою даного винаходу є (5R)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінамід (Іа) або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Діастереоізомери сполуки формули (І) можна одержати відповідно до добре відомих в літературі способів, наприклад, за допомогою препаративної ВЕРХ або хроматографічних очищень. Рацемічну суміш можна розділити при використанні як препаративної ВЕРХ і колонки з хіральною нерухомою фазою, так і розділити, щоб одержати окремі енантіомери при використанні відомих фахівцям у даній галузі техніки способів. На додаток хіральні проміжні сполуки можна розділити і використовувати, щоб приготувати хіральні сполуки даного винаходу. Сполука формули (І) може утворювати фармацевтично або ветеринарно прийнятні солі. Наприклад, фармацевтично і ветеринарно прийнятними солями сполуки (І), що містять основний центр, є нетоксичні солі приєднання кислоти, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлороводнева, бромоводнева, йодоводнева, сірчана і фосфорна кислота, з карбоновими кислота 9 ми і з органо-сульфоновими кислотами. Приклади включають НСІ, НВr, НІ, сульфатні та бісульфатні, нітратні, фосфатні або гідрофосфатні, ацетатні, бензоатні, сукцинатні, сахаратні, фумаратні, малеатні, лактатні, цитратні, тартратні, глюконатні, камсилатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, n-толуолсульфонатні та памоатні солі. Для огляду придатних фармацевтичних солей дивися Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; Ρ L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; і Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, Ney York 1996, Volume 13, page 453497. Фахівцям зрозуміло, що певні захищені похідні сполук формули (І), які можуть бути отримані перед останньою стадією видалення захисних груп, можуть не володіти такою фармацевтичною активністю, але можуть, у визначених прикладах, прийматися перорально або парентерально і згодом метаболізуватися в тілі, щоб утворити сполуки даного винаходу, які є фармацевтично активними. Такі похідні можна, отже, вважати проліками. Усі такі проліки сполук даного винаходу включають в обсяг даного винаходу. Приклади пролікових функціональних груп, придатних для сполук даного винаходу, описані в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-539 і в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316 і в «Design of Prodrugs» by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (описи, матеріал яких вводять у даний винахід за допомогою посилання). Фахівцям у даній галузі техніки, крім того, зрозуміло, що певні частинки, відомі фахівцям у даній галузі техніки як прочастинки, наприклад, як описано Н. Bungaard у «Design of Prodrugs» (опис, матеріал якого вводять у даний винахід за допомогою посилання) можна вводити в придатні для цього функціональні групи, коли такі функціональні групи присутні в сполуках даного винаходу. Фахівцям в галузі органічної хімії зрозуміло, що багато органічних сполук можуть утворювати комплекси з розчинниками, в яких вони реагують або з яких вони осаджуються або кристалізуються. Ці комплекси відомі як «сольвати». Наприклад, комплекс із водою відомий як «гідрат». Фармацевтично прийнятні сольвати сполук даного винаходу включені в обсяг даного винаходу. Фармацевтично прийнятні сольвати сполук даного винаходу включають їх гідрати. Також включеними в обсяг сполук даного винаходу є їх поліморфні модифікації. Сполуки даного винаходу можуть існувати в одній або більше таутомерних формах. Усі таутомерні форми і їх суміші включені в обсяг даного винаходу. Даний винахід також включає всі придатні ізотопні модифікації сполуки даного винаходу. Ізотопну модифікацію сполуки даного винаходу визначають як модифікацію, в якій щонайменше один атом заміщають атомом, що має той же самий атомний номер, але його атомна вага відрізняється від атомної ваги розповсюдженого в природі атому. Приклади ізотопів, які можна ввести в сполуки даного винаходу, включають ізотопи водню, 93887 10 вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35 S, 18F і 36СІ відповідно. Певні ізотопні модифікації даного винаходу, наприклад, такі, в яких вводять 3 14 радіоактивні ізотопи, такий як Н або С, придатні для ліків і/або для вивчення розподілу субстрату в тканинах. Насичені тритієм, тобто 3Н і вуглець-14, тобто 14С ізотопи особливо переважні через легкість їх приготування і виявлення. Крім того, заміщення ізотопами, таке як заміщення на дейтерій, тобто 2Н, може давати певні терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного часу напіврозпаду in vivo або зниженої необхідної дози і, отже, можуть бути переважні в деяких обставинах. Ізотопні модифікації сполук даного винаходу можна в основному приготувати за допомогою загальноприйнятих методик, таких як, представлені способи або за допомогою методик по приготуванню, описаних в прикладах нижче при використанні придатних ізотопних модифікацій придатних реагентів. У відповідності з наступним аспектом, винахід відноситься до способу приготування сполуки формули (І), що включає реакцію сполуки формули (II) з розчином аміаку в придатному розчиннику. В одному варіанті здійснення розчинником є метанол. У наступному варіанті здійснення розчин аміаку концентрують у метанолі, наприклад, до 7н або 11,2М розчину. В іншому варіанті здійснення реакцію проводять при кімнатній температурі. Як описано вище в даному винаході, вважається, що сполуки даного винаходу можуть бути придатні для лікування захворювань і станів, опосередкованих модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів. Отже, у відповідності з наступним аспектом даний винахід відноситься до сполук даного винаходу для використання як лікарських засобів, переважно як лікарських засобів для людини. У відповідності з наступним аспектом даний винахід відноситься до використання сполук даного винаходу для виготовлення ліків для лікування або попередження захворювання або стану, опосередкованого модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів. Без прагнення бути зв'язаними теорією, захворювання і стани, які можуть бути опосередковані модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів, вибирають зі списку, що складається з [номерів у дужках після перерахованих нижче захворювань з посиланням на класифікаційний код в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, опублікованому американською асоціацією психіатрів (DSM-IV) і/або International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]: 11 і) депресії і розладів настрою, включаючи важкий депресивний епізод, маніакальний епізод, змішаний епізод і гіпоманіакальний епізод; депресивних розладів, включаючи важкий депресивний розлад, дистимічний розлад (300.4), депресивний розлад без додаткових уточнень (311); біполярних розладів, включаючи біполярний розлад І типу, біполярний розлад II типу (періодично повторювані важкі депресивні епізоди і гіпоманіакальні епізоди) (296.89), циклотимічний розлад (301.13) і біполярний розлад без додаткових уточнень (296.80); інших розладів настрою, включаючи розлад настрою в результаті загального медичного стану (293.83), що включає підтипи з депресивним характером, з епізодом, подібним важкій депресії, з маніакальним характером і зі змішаним характером, розлад настрою, обумовлений хімічною речовиною (включаючи підтипи з депресивним характером, маніакальним характером і зі змішаним характером) і розлад настрою без додаткових уточнень (296.90); іі) шізофренії, включаючи підтипи параноїдального типу (295.30), дезорганізованого типу (295.10), кататонічного типу (295.20), недиференційованого типу (295.90) і залишкового типу (295.60); шізофреноформного розладу (295.40), шізоафективного розладу (295.70), включаючи підтипи біполярного типу і депресивного типу; маревного розладу (297.1), включаючи підтипи еротоманічного типу, типу величі, типу ревнощів, типу переслідування, соматичного типу, змішаного типу і неуточненого типу, короткочасного психічного розладу (298.8); індукованого психічного розладу (297.3); психічного розладу в результаті загального медичного стану, включаючи підтипи з маренням і з галюцинаціями; психічного розладу, обумовленого хімічною речовиною, включаючи підтипи з маренням (293.81) і з галюцинаціями (293.82); і психічного розладу без додаткових уточнень (298.9); ііі) тривожних розладів, включаючи гострий тривожний стан з реакцією паніки; панічного розладу, включаючи панічний розлад без агорафобії (300.01) і панічний розлад з агорафобією (300.21); агорафобії; агорафобії без передісторії з панічним розладом (300.22); специфічної фобії (300.29, раніше проста фобія), включаючи підтипи типу з боязню тварин, типу з боязню відкритих просторів, типу з боязню відкритих ран, типу ситуаційної фобії й інших типів; соціальної фобії (соціальний тривожний розлад, 300.23); обсесивнокомпульсивного розладу (300.3); посттравматичного стресового розладу (309.81); гострого стресового розладу (308.3); генералізованого тривожного розладу (300.02), тривожного розладу в результаті загального медичного стану (293 84); тривожного розладу, обумовленого хімічною речовиною, тривожної розладу в зв'язку з розлукою (309.21); розладу адаптації з тривогою (309.24) і тривожного розладу без додаткових уточнень (300.00); iv) розладів, обумовлених хімічною речовиною, включаючи розлади, пов'язані з вживанням хімічних речовин, такі як залежність від хімічної речовини, бажання вживати хімічну речовину, зловживання хімічною речовиною; розладів, обумов 93887 12 лених хімічною речовиною, такі як інтоксикація хімічною речовиною, абстинентний синдром, делірій, викликаний вживанням хімічної речовини, персистувальна деменція, викликана вживанням хімічної речовини, персистувальний амнестичний розлад, викликаний вживанням хімічної речовини, психічний розлад, викликаний вживанням хімічної речовини, розлад настрою, викликаний вживанням хімічної речовини, тривожний розлад, викликаний вживанням хімічної речовини, статева дисфункція, викликана вживанням хімічної речовини, розлад сну, викликаний вживанням хімічної речовини, і персистувальний розлад сприйняття, викликаний вживанням галюциногенів («спалаху минулого»), розладів, викликаних вживанням алкоголю, таких як алкогольна залежність (303.90), бажання вживати алкоголь (305.00), алкогольна інтоксикація (303.00), абстинентний алкогольний синдром (291.81), делірій при алкогольній інтоксикації, алкогольний делірій при стримуванні, персистувальна деменція, викликана вживанням алкоголю, персистувальний амнестичний розлад, викликаний вживанням алкоголю, психічний розлад, викликаний вживанням алкоголю, розлад настрою, викликаний вживанням алкоголю, тривожний розлад, викликаний вживанням алкоголю, статева дисфункція, викликана вживанням алкоголю, розлад сну, викликаний вживанням алкоголю, і розлад, викликаний вживанням алкоголю, без додаткових уточнень (291,9); розладів, обумовлених вживанням амфетаміну (або подібних хімічних речовин), таких як амфетамінова залежність (304.40), бажання вживати амфетамін (305.70), амфетамінова інтоксикація (292.89), абстинентний амфетаміновий синдром (292.00), делірій при амфетаміновій інтоксикації, психічний розлад, викликаний вживанням амфетаміну, розлад настрою, викликаний вживанням амфетаміну, тривожний розлад, викликаний вживанням амфетаміну, статева дисфункція, викликана вживанням амфетаміну, розлад сну, викликаний вживанням амфетаміну, і розлад, обумовлений вживанням амфетаміну, без додаткових уточнень (292.9); розладів, обумовлених вживанням кофеїну, таких як кофеїнова інтоксикація (305.90), тривожний розлад, викликаний вживанням кофеїну, розлад сну, викликаний вживанням кофеїну і розлад, обумовлений вживанням кофеїну, без додаткових уточнень (292.9); розладів, обумовлених вживанням маріхуани, таких як залежність від маріхуани (304.30), бажання вживати маріхуану (305.20), маріхуанова інтоксикація (292.89), делірій при маріхуановій інтоксикації, психічний розлад, викликаний вживанням маріхуани, тривожний розлад, викликаний вживанням маріхуани, і розлад, обумовлений вживанням маріхуани, без додаткових уточнень(292.9); розладів, обумовлених вживанням кокаїну, таких як кокаїнова залежність (304.40), бажання вживати кокаїн (305.60), кокаїнова інтоксикація (292.89), абстинентний кокаїновий синдром (292.0), делірій при кокаїновій інтоксикації, психічний розлад, викликаний вживанням кокаїну, розлад настрою, викликаний вживанням кокаїну, тривожний розлад, викликаний вживанням кокаїну, статева дисфункція, викликана вживанням кокаїну, розлад сну, викликаний вжи 13 ванням кокаїну, і розлад, обумовлений вживання кокаїну, без додаткових уточнень (292.9); розладів, обумовлених вживанням галюциногенів, таких як залежність від галюциногену (304.50), бажання вживати галюциноген (305.30), галюциногенна інтоксикація (292.89), персистувальний розлад сприйняття при вживанні галюциногену («спалаху минулого») (292.89), делірій при галюциногенній інтоксикації, психічний розлад, викликаний вживанням галюциногенів, розлад настрою, викликаний вживанням галюциногенів, тривожний розлад, викликаний вживанням галюциногенів, і розлад, обумовлений вживанням галюциногенів, без додаткових уточнень (292.9); розладів, обумовлених вживанням інгалянтів, таких як залежність від інгалянтів (304.60), бажання вживати інгалянти (305.90), інгалянтна інтоксикація (292.89), делірій при інгалянтній інтоксикації, персистувальна деменція, викликана вживанням інгалянтів, психічний розлад, викликаний вживанням інгалянтів, розлад настрою, викликаний вживанням інгалянтів, тривожний розлад, викликаний вживанням інгалянтів, і розлад, обумовлений вживанням інгалянтів, без додаткових уточнень (292.9); розладів, обумовлених вживанням нікотину, таких як нікотинова залежність (305.10), абстинентний нікотиновий синдром (292.0) і розлад, обумовлений вживанням нікотину, без додаткових уточнень (292.9); розладів, обумовлених вживанням опіоїдов, таких як опіоїдна залежність (304.00), бажання вживати опіоїди (305.50), опіоїдна інтоксикація (292.89), абстинентний опіоїдний синдром (292.00), делірій при опіоїдній інтоксикації, психічний розлад, викликаний вживанням опіоїдів, розлад настрою, викликаний вживанням опіоїдів, статева дисфункція, викликана вживанням опіоїдів, розлад сну, викликаний вживанням опіоїдів, і розлад, обумовлений вживанням опіоїдів, без додаткових уточнень (292.9); розладів, обумовлених вживанням фенциклідину (або подібних фенциклідину), таких як фенциклідинова залежність (304.60), бажання вживати фенциклідин (305.90), фенциклідинова інтоксикація (292.89), делірій при фенциклідиновій інтоксикації, психічний розлад, викликаний вживанням фенциклідину, розлад настрою, викликаний вживанням фенциклідину, тривожний розлад, викликаний вживанням фенциклідину, і розлад, обумовлений вживанням фенциклідину, без додаткових уточнень (292.9); розладів, обумовлених вживанням заспокійливого засобу, снодійного або анксиолітіку, таких як залежність від заспокійливого засобу, снодійного або анксиолітіку (304.10), бажання вживати заспокійливий засіб, снодійне або анксиолітік (305.40), інтоксикація заспокійливим засобом, снодійним або анксиолітіком (292.89), абстинентний синдром при зловживанні заспокійливим засобом, снодійним або анксиолітіком (292.00), делірій при інтоксикації заспокійливим засобом, снодійним або анксиолітіком, делірій при стримуванні від вживання заспокійливого засобу, снодійного або анксиолітіку, персистувальна деменція при зловживанні заспокійливим засобом, снодійним або анксиолітіком, персистувальний амнестичний розлад при зловживанні заспокійливим засобом, снодійним або анксиолітіком, психіч 93887 14 ний розлад, викликаний вживанням заспокійливого засобу, снодійного або анксиолітіку, розлад настрою, викликаний вживанням заспокійливого засобу, снодійного або анксиолітіку, тривожний розлад, викликаний вживанням заспокійливого засобу, снодійного або анксиолітіку, статева дисфункція, викликана вживанням заспокійливого засобу, снодійного або анксиолітіку, розлад сну, викликаний вживанням заспокійливого засобу, снодійного або анксиолітіку, і розлад, обумовлений вживанням заспокійливого засобу, снодійного або анксиолітіку, без додаткових уточнень (292.9); розладів, обумовлених вживанням декількох хімічних речовин, таких як залежність від декількох хімічних речовин (304.80); і інших (або невідомих) розладів, обумовлених вживанням хімічних речовин, таких як анаболічні стероїди, нітратні інгалянти й оксид азоту; ν) поліпшення пізнавальних здібностей, включаючи лікування когнітивних порушень при інших захворюваннях, таких як шізофренія, біполярний розлад, депресія, інші психічні розлади і психічні стани, пов'язані з когнітивними порушеннями, наприклад, хворобою Альцгеймера; vi) порушень сну, включаючи первинні розлади сну, такі як дисомнії, такі як первинна інсомнія (307.42), первинна гіперсомнія (307.44), нарколепсія (347), розлад сну, пов'язаний з порушенням дихання (780.59), розлад сну, пов'язаний з циркадними ритмами (307.45) і дисомнія без додаткових уточнень (307.47); первинних розладів сну, таких як парасомнії, такі як порушення сну, пов'язане з нічними кошмарами (307.47), порушення сну, пов'язане зі страхом (307.46), лунатизм (307.46) і парасомнія без додаткових уточнень (307.47); порушень сну, пов'язаних з іншим психічним розладом, таких як інсомнія, пов'язана з іншим психічним розладом (307.42), і гіперсомнія, пов'язана з іншим психічним розладом (307.44); розладу сну в результаті загального медичного стану, зокрема порушення сну, пов'язаного з такими захворюваннями, як неврологічні порушення, невропатичний біль, синдром утомлених ніг, захворювання серця і легень; і розладів сну, викликаних вживанням хімічної речовини, включаючи підтипи типу інсомнії, типу гіперсомнії, типу парасомнії і змішаного типу; апное уві сні і синдрому зміни часових поясів; vii) розладів харчової поведінки, таких як нервова анорексія (307.1), включаючи підтипи обмежувального типу і типу з епізодами переїдання/очищення; нервової булімії (307.51), включаючи підтипи типу з очисною поведінкою і без очисної поведінки; ожиріння; компульсивного розладу харчової поведінки; «спалаху переїдання»; і розладу харчовогі поведінки без додаткових уточнень (307.50); viii) розладів аутистичного спектру, таких як аутизм (299.00), синдром Аспергера (299.80), синдром Ретта (299.80), дисінтегративний дитячий синдром (299.10) і загальний розлад без додаткових уточнень (299.80), включаючи атиповий аутизм; іх) розладу з гіперактивністю/дефіцитом уваги, включаючи підтипи комбінованого типу розладу з гіперактивністю/дефіцитом уваги (314.01), перева 15 жно неуважного типу розладу з гіперактивністю/дефіцитом уваги (314.00), гіперактивногоімпульсивного типу розладу з гіперактивністю/дефіцитом уваги (314.01) і розладу з гіперактивністю/дефіцитом уваги без додаткових уточнень (314.9); гіперкінетичного розладу; розладу соціальної поведінки, такого як кондуктивний розлад, включаючи підтипи типу розладу, що починається в ранньому дитинстві (321.81), що починається в підлітковому віці (312.82), і типу розладу без уточнення моменту появи (312.89), опозиційновикликаючий розлад (313.81) і розлад соціальної поведінки без додаткових уточнень; і тикових розладів, таких як розлад Туретта (307.23); х) розладів особистості, включаючи підтипи параноїдального розладу особистості (301.0), шизоїдного розладу особистості (301.20), шизотипового розладу особистості (301.22), антисоціального розладу особистості (301.7), пограничного розладу особистості (301.83), істероїдного розладу особистості (301.50), нарцисового розладу особистості (301.81), що уникає розладу особистості (301.82), залежного розладу особистості (301.6), обсесивно-компульсивного розладу особистості (301.4) і розлад особистості без додаткових уточнень (301.9); і хі) сексуальних дисфункцій, включаючи розлади статевого потягу, такі як розлад зі зниженням статевого потягу (302.71), і розлад, що характеризується сексуальною відразою (302.79); розлади сексуального порушення, такі як розлад сексуального порушення у жінок (302.72) і розлад ерекції у чоловіків (302.72); оргазмічних розладів, таких як оргазмічний розлад у жінок (302.73), оргазмічний розлад у чоловіків (302.74) і передчасна еякуляція (302.75); болючих розладів при статевому акті, таких як диспареунія (302.76) і вагінізм (306.51); сексуальної дисфункції без додаткових уточнень (302.70); парафілій, таких як екзбіционізм (302.4), фетишизм (302.81), фроттеризм (302.89), педофілія (302.2), сексуальний мазохізм (302.83), сексуальний садизм (302.84); трансвістичний фетишизм (302.3), вуайеризм (302.82) і парафілія без додаткових уточнень (302.9); розладів статевої ідентичності, таких як розлад статевої ідентичності в дитинстві (302.6) і розлад статевої ідентичності в підлітковому віці або у дорослих (302.85); і сексуального розладу без додаткових уточнень (302.9); хіі) розладів контролю над спонуканнями, включаючи періодичний вибуховий розлад (312.34), клептоманію (312.32), патологічну ігроманію (312.32), піроманію (312.33), трихотиломанію (312.39), розладу контролю над спонуканнями без додаткових уточнень (312.3), переїдання, нав'язливий шопінг, компульсивну сексуальну поведінку і нав'язливе нагромадження. В іншому варіанті здійснення захворюваннями і станами, що можуть бути опосередковані модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів, є депресія і розлади настрою. В іншому варіанті здійснення захворюваннями і станами, що можуть бути опосередковані модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів, є розлади, пов'язані з вживанням хімічної речовини. 93887 16 У наступному варіанті здійснення захворюваннями і станами, що можуть бути опосередковані модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів, є біполярні розлади (включаючи біполярний розлад І типу, біполярний розлад II типу (тобто повторювані епізоди глибокої депресії і гіпоманіакальні епізоди) (296.89), циклотимічний розлад (301.13) і біполярний розлад без додаткових уточнень (296.80)). У наступному варіанті здійснення захворюваннями і станами, що можуть бути опосередковані модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів, є розлади, пов'язані з вживанням нікотину, такі як нікотинова залежність (305.1), абстинентний нікотиновий синдром (292.0) і розлади, пов'язані з вживанням нікотину, без додаткових уточнень (292.9). В одному з варіантів здійснення сполуки даного винаходу можуть бути придатні як анальгетики. Наприклад, вони можуть бути корисні для лікування хронічного запального болю (наприклад, болю, пов'язаного з ревматичним артритом, остеоартритом, ревматичним спонделітом, подагричним артритом і хворобою Стиллу); болю скелетних м'язів; болю у шиї і нижньому відділі спини; розтягнень і вивихів; невропатичного болю; симпатично підтримуваного болю; міозиту; болю, пов'язаного з раком або фіброміалгією; болю, пов'язаного з мігренню; болю, пов'язаного з грипом або іншими вірусними інфекціями, такими як застуда; гострою ревматичною лихоманкою; болю, пов'язаного з функціональними розладами кишечнику, такими як невиразкова диспепсія, біль у грудях, не пов'язаний з захворюваннями серця і синдром подразненого кишечнику; болю, пов'язаного з ішемією міокарду; післяопераційного болю; головного болю; зубного болю; і дисменореї. Сполуки даного винаходу можуть бути придатні для лікування невропатичного болю. Синдроми невропатичного болю можуть розвиватися слідом за ушкодженням нервової системи і біль може продовжуватися протягом місяців або років, навіть після того, як вилікуване первісне ушкодження. Ушкодження нервової системи може відбутися в периферичних нервах, задніх корінцях, спинному мозку або у визначених ділянках у мозку. Синдроми невропатичного болю традиційно класифікують відповідно до захворювання або ускладнення, які викликали їх. Синдроми невропатичного болю включають, діабетичну невропатію; ішіас; неспецифічний біль у нижньому відділі спини; біль при множинному склерозі; фіброміалгію; невропатію, пов'язану з ВІЛ; постгерпетичну невралгію; тригемінальну невралгію; і біль, що є результатом фізичної травми, ампутації, раку, токсинів і хронічних запальних станів. Ці стани важко лікувати і хоча відомо, що кілька лікарських засобів обмежують дію, рідко досягають повний контроль болю. Симптоми невропатичного болю надзвичайно різноманітні і їх часто описують, як спонтанний стріляючий і гострий біль або постійний, нестерпний біль. На додаток існує біль, пов'язаний зі звичайними не болючими відчуттями, такими як «пощипування в кінцівках» (парестезія і дисестезія), підвищена чутливість до дотиків (гіперестезія), болюче від 17 чуття слідом за нешкідливою стимуляцією (динамічна, статична і термічна алодинія), підвищена чутливість до шкідливої стимуляції (термічна, механічна гіперальгезія і підвищена чутливість до холоду), безперервне болюче відчуття після припинення стимулювання (гіперпатія) або відсутність або недостача сенсорних провідних шляхів (гіпоальгезія). Сполуки даного винаходу можуть також бути придатні для поліпшення запальних станів, наприклад для лікування станів шкіри (наприклад, сонячних опіків, опіків, екземи, дерматиту, псоріазу); офтальмологічних захворювань, захворювань легень (наприклад, астми, бронхіту, емфіземи, алергійного риніту, не алергійного риніту, кашлю, синдрому дихальної недостатності, хвороби любителів птахів, легких фермера, хронічного обструктивного захворювання легень (COPD); розладів шлунковокишкового тракту (наприклад, хвороби Крона, виразкового коліту, целіакія, регіонарного ілеїту, синдрому подразненого кишечнику, запальної хвороби кишечнику, гастроезофагельної рефлюксної хвороби); інших станів з запальним компонентом, таких як мігрень, множинний склероз, ішемія міокарда. Сполуки даного винаходу можуть також бути придатні для лікування і/або попередження виліковних і/або порушень, що запобігаються, за допомогою противосудомних агентів, таких як епілепсія, включаючи посттравматичну епілепсію, обсесивно-компульсивні розлади (OCD), розлади сну (включаючи розлади циркадного ритму, інсомнію і нарколепсію), тики (наприклад, синдром Жиль-де-ла-туррета), атаксія, м'язова ригідність (спастична) і дисфункція скроневонижньощелепного суглобу. Сполуки даного винаходу можуть також бути придатні для лікування гіперрефлексії сечового міхура слідом за запаленням сечового міхура. Сполуки даного винаходу можуть також бути придатні для лікування нейродегенеративних захворювань і нейродегенерації, таких як деменція, зокрема, дегенеративна деменція (включаючи сенільну деменцію, хворобу Альцгеймера, хворобу Піка, хорею Хантингтону, хворобу Паркінсона і хворобу Крейцфельдта-Якоба, бічний аміотрофічний склероз); Сполуки даного винаходу можуть також бути придатні для лікування аміотрофічного латерального склерозу (ALS) і запалення нервів. Сполуки даного винаходуможуть також бути придатні для нейропротекції і для лікування нейродегенерації слідом за серцевим ударом, зупинкою серця, легеневим шунтуванням, травматичними ушкодженнями мозку, ушкодженням хребта або подібних. Сполуки даного винаходу можуть також бути придатні для лікування дзенькоту у вухах і як місцеві анастетики. Сполуки даного винаходу можна також використовувати в комбінації з іншими терапевтичними агентами. Даний винахід, таким чином, відноситься, у наступному аспекті, до композиції, що містить сполуку даного винаходу або її фармацевтично прийнятну похідну разом з додатковим терапевтичним агентом. 93887 18 Коли сполуку даного винаходу або її фармацевтично прийнятну похідну використовують у комбінації з іншим терапевтичним агентом, що має активність проти того ж захворювання, встановлена доза кожної сполуки може відрізнятися від дози, коли використовується одна сполука. Фахівці в даній галузі легко визначать придатні дози. Зрозуміло, що кількість сполуки даного винаходу, необхідна для використання при лікуванні, буде варіюватися в залежності від характеру стану, на який спрямоване лікування, і віку і стану пацієнта і буде, у кінцевому рахунку, визначатися за розсудом лікуючого лікаря або ветеринара. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з іншим [антитромботичними засобами, такими як інгібітори тромбіну, антагоністи тромбоксанових рецепторів, простациклінові міметики, інгібітори фосфодіестерази, антагоністи фібриногену, тромболітичними засобами, такими як тканинний активатор плазміногену і стрептокіназа, нестероідними протизапальними засобами, такими як аспірин, і подібні]. Комбінації, що зазначені вище, можна для зручності використовувати у вигляді фармацевтичної композиції і, таким чином, фармацевтичні композиції, що містять комбінацію, як описано вище, з фармацевтично прийнятним носієм або допоміжною речовиною, складають додатковий аспект даного винаходу. Окремі компоненти таких комбінацій можна приймати як послідовно, так і одночасно, по окремості, так і у вигляді змішаного фармацевтичного складу за допомогою будь-якого придатного способу застосування. При послідовному прийомі можна приймати першою як сполуку даного винаходу, так і другий терапевтичний агент. При одночасному прийомі комбінацію можна приймати як в одній і тій самій, так і в іншій фармацевтичній композиції. При змішуванні в одному складі, зрозуміло, що дві сполуки повинні бути стабільні і сумісні одна з одною і з іншими компонентами складу. При складанні рецептури по окремо їх можна включати в будь-який зручний склад, зручний для такого прийому, як відомо для таких сполук у даній галузі техніки. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами для лікування і попередження психічних розладів і) нейролептиками, іі) лікарськими засобами для екстрапірамідальних побічних ефектів, наприклад, антихолінергічними засобами (такими як бензтропін, біпериден, проциклідин і тригексифенідил), антигістамінними засобами (такими як дифенгідрамін) і допамінергічними засобами (такими як амантадин); ііі) антидепресантами; iv) анксіолітіками; і ν) стимуляторами когнітивних функцій, наприклад, інгібіторами холіностерази (такими як такрин, донепезил, ривастигмін і галантамін). Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з антидепресантами для лікування і попередження депресії і розладів настрою. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами для лікування і попередження біполярного розладу: і) ста 19 білізаторами настрою; іі) нейролептиками; і ііі) антидепресантами. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами для лікування і попередження тривожних розладів: і) анксіолітіками; і іі) антидепресантами. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами, щоб полегшити нікотинову абстиненцію і знизити бажання вживати нікотин: і) нікотин замісною терапією, наприклад сублінгвальною композицією нікотинового бета-циклодекстрину і нікотиновими пластирами; і іі) бупропіоном. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами, щоб полегшити алкогольну абстиненцію і знизити бажання вживати алкоголь: і) антагоністами NMDA рецепторів, наприклад, акампрозатом; іі) агоністами GABA рецепторів, наприклад, тетрабаматом; і ііі) антагоністами опіоїдних рецепторів, наприклад налтрексоном. Сполуки даного винаходу можна використовуватив комбінації з наступними агентами, щоб полегшити опіоїдну абстиненцію і знизити бажання вживати опіати: і) агоністами μ-опіоїдних рецепторів/антагоністами к-опіоїдних рецепторів, наприклад бупренофрином; іі) антагоністами опіоїдних рецепторів, наприклад, налтрексоном; і ііі) судинорозширювальними гіпотензивними засобами, наприклад, лофексидином. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами для лікування і попередження розладів сну: і) бензодіазепінами, наприклад, темазепамом, лорметазепамом, естазоламом і триазоламом; іі) не бензодіазепіновими снодійними засобами, наприклад, золпідемом, зопіклоном, залеплоном та індиплоном; ііі) барбітуратами, наприклад, апробарбіталом, бутабарбіталом, пентобарбіталом, секобарбіталом і фенобарбіталом; iv) антидепресантами; ν) іншими седативно-снодійними засобами, наприклад, хлоральгідратом і хлорметіазолом. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами для лікування анорексії: і) стимуляторами апетиту, наприклад, ципрогептидином; іі) антидепресантами; ііі) нейролептиками; iv) цинком; ν) передменструальними агентами, наприклад, піридоксином і прогестеронами. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами для лікування і попередження булімії: і) антидепресантами; іі) антагоністами опіоїдних рецепторів; ііі) протиблювотними засобами, наприклад, ондансетроном; iv) антагоністами тестостеронових рецепторів, наприклад, флутамідом; ν) стабілізаторами настрою; vi) цинком; і vii) передменструальними агентами. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами для лікування і попередження аутизму: і) нейролептиками; іі) антидепресантами; ііі) анксіолітиками; і iv) стимуляторами, наприклад, метилфенідатом, амфетаміновими композиціями і пемоліном. 93887 20 Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами для лікування і попередження ADHD: і) стимуляторами, наприклад, метилфенідатом, амфетаміновими композиціями і пемоліном; і іі) не стимуляторами, наприклад, інгібіторами зворотного захоплення норепінефрину (таким як атомоксетин), агоністами альфа 2 адренорецепторів (таким як клонідин), антидепресантами, модафінілом, інгібіторами холінестерази (такими як галантамін і донезепіл). Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами для лікування і попередження розладів особистості: і) нейролептиками; іі) антидепресантами; ііі) стабілізаторами настрою; і iv) анксіолітиками. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з наступними агентами для лікування і попередження чоловічої сексуальної дисфункції: і) інгібіторами фосфодіестерази V, наприклад, варденафілом і силденафілом; іі) агоністами допаміну/інгібіторами переносу допаміну, наприклад, апоморфіном і бупропріоном; ііі) антагоністами альфа адренорецепторів, наприклад, фентоламіном; iv) агоністами простагландинів, наприклад, алпростадилом; ν) агоністами тестостерону, такими як тестостерон; vi) інгібіторами переносу серотоніну, наприклад інгібіторами зворотного захоплення серотоніну; vii) інгібіторами переносу норадреналіну, наприклад, ребокситином; і viii) агоністами 5-НТ1А, наприклад, флібансерином. Сполуки даного винаходу можна використовувати в комбінації з тими ж агентами, зазначеними для чоловічої сексуальної дисфункції, для лікування і попередження жіночої сексуальної дисфункції і, на додаток, з агоністами естрогену, такими як естрадіол. Нейролептичні лікарські засоби включають звичайні нейролептики (наприклад, хлорпромазин, тіоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифторперазин, тіотиксин, галоперидол, моліндон і локсапін); і не стандартні нейролептики (наприклад, клозапін, оланзапін, рисперидон, кветіапін, арипіразол, зипразидон і амісульприд). Антидепресанти включають інгібітори зворотного захоплення серотоніну (такі як циталопрам, есциталопрам, флюокситин, парокситин і сертралін); інгібітори подвійного зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну (такі як венлафаксин, дулокситин і мілнаципран); інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (такі як ребокситин); трициклічні антидепресанти (такі як амітриптилін, хломіпрамін, іміпрамін, мапротилін, нортриптилін і триміпрамін); інгібітори моноаміноксидази (такі як ізокарбоксазид, моклобемід, фенелзин і транілципромін); та інші (такі як бупропіон, міансерин, міртазапін, нефазодон і тразодон). Лікарські засоби для стабілізації настрою включають літій, вальпроат натрію/вальпроєву кислоту/дивалпроекс, карбамазепін, ламотригін, габапентин, топірамат і тіагабин. Анксіолітики включають бензодіазепіни, такі як алпразолам і лоразепам. 21 Зрозуміло, що згадування в даному описі слова «лікування» відноситься також до профілактики, попередження рецидивів і придушення або ослаблення симптомів (незалежно від того, чи вони слабкі, помірні або серйозні), також як до лікування визначених станів. Сполуку даного винаходу можна приймати в чистому вигляді, але активний інгредієнт переважно приймати у вигляді фармацевтичної композиції. Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку даного винаходу, разом з одним або більше фармацевтично прийнятним носієм (носіями), розріджувачем (розріджувачами) і/або допоміжною речовиною (речовинами). Носій, розріджувач і/або допоміжна речовина повинні бути прийнятними у тому сенсі, що вони сумісні з іншими інгредієнтами композиції і не шкідливі для самого реципієнта. Сполуки даного винаходу можна приймати в загальноприйнятій лікарській формі, приготовленій за допомогою об'єднання сполук даного винаходу зі стандартними фармацевтичними носіями або розріджувачами відповідно до добре відомих в даній галузі техніки загальноприйнятих методик. Ці методики можуть включати змішування, гранулювання і пресування або розчинення інгредієнтів, залежно від препарату, якого потребують. Фармацевтичні композиції даного винаходу можна скласти для прийому будь-яким способом, і вони включають такі їх форми, що придатні для перорального, топічного або парентерального прийому ссавцями, включаючи людину. Композиції можуть бути у формі таблеток, капсул, порошків, гранул, пастилок, кремів і рідких заготівок, таких як розчини для перорального прийому або стерильні розчини для парентерального введення або суспензії. Лікарські форми для зовнішнього застосування даного винаходу можуть бути представлені, наприклад, мазями, кремами, лосьйонами, очними мазями і краплями для очей і вух, просочені перев'язки й аерозолі, і можуть містити придатні загальноприйнятні добавки, такі як консерванти, розчинники, щоб сприяти проникненню лікарського засобу, і пом'якшувачі в мазях і кремах. Композиції можуть також містити сумісні загальноприйнятні носії, такі як кремова або мазева основа і етанол або олеїловий спирт для лосьйонів. Такі носії можуть бути присутніми у кількостях від приблизно 1% аж до приблизно 98% композиції. Звичайно вони складають до приблизно 80% композиції. Таблетки і капсули можуть бути представлені у формі одиничних доз і можуть містити загальноприйняті допоміжні речовини, такі як сполучні агенти, наприклад, сироп, камедь, желатин, сорбітол, трагакант або полівінілпіролідон; наповнювачі, такі як лактоза, цукор, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію, сорбітол і гліцин; мастило для виготовлення таблеток, наприклад, стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь або кварц; дезінтегратори, наприклад, картопляний крохмаль; або придатні змочувальні реагенти, такі як лаурилсульфат натрію. Таблетки можна вкрити оболонкою відповід 93887 22 но до добре відомих в звичайній фармацевтичній практиці способів. Рідкі склади для перорального прийому можуть бути у вигляді, наприклад, водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути у вигляді сухої речовини для одержання перед використанням рідких складів за допомогою води або інших придатних середовищ. Такі рідкі склади можуть містити загальноприйнятні добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад, сорбітол, метилцелюлоза, сироп глюкози, желатин, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію або гідровані харчові жири, емульгуючі агенти, такі як лецитин, моноолеат сорбітану або камедь; неводні середовища (які можуть містити харчові масла), наприклад, мигдальна олія, жирні ефіри, такі як гліцерин, пропіленгліколь або етанол; консерванти, наприклад, метилабо пропіл-nгідроксибензоат або сорбінова кислота і, при бажанні, загальноприйнятні агенти, які додають запах або колір. Супозиторії можуть містити загальноприйнятну супозиторну основу, наприклад масло какао або інший гліцерид. При парентеральному прийомі рідку форму одиничної дози готують, використовуючи сполуку і стерильне середовище, причому як середовище краща вода. Сполуку, залежно від використовуваного середовища і концентрації, можна, як суспендувати, так і розчиняти в середовищі. При приготуванні розчинів сполуку можна розчиняти у воді для введення і стерилізувати на фільтрі перед наповненням у придатні пробірки, ампули і герметичні посудини. Переважно агенти, такі як місцеві анестетики, консерванти і буферні речовини можна розчиняти в середовищі. Щоб підвищити стабільність, композицію можна заморозити після наповнення в пробірку, і воду можна видалити у вакуумі. Сухий ліофілізований порошок потім поміщають у герметичну пробірку і можна забезпечити додатковою пробіркою води для введення, щоб розчинити порошок перед використанням. Суспензії для парентерального введення готують в основному тим самим способом, але замість розчинення сполуку суспендують у середовищі і для стерилізації не використовують фільтрацію. Сполуку можна стерилізувати, діючи на неї етиленоксидом перед суспендуванням в стерильному середовищі. Переважно в композицію включають сурфактант або зволожуючий агент, щоб сприяти рівномірному розподілу сполук. Композиції можуть містити від 0,1 % за вагою, наприклад 10-60 % за вагою діючої речовини залежно від способу прийому. У випадку якщо композиції містять одиничну дозу, кожна одинична доза буде, наприклад, містити 5-1000 мг діючої речовини. Доза, використовувана для лікування дорослої людини, може змінюватися від 10 до 3000 мг на день, залежно від способу введення і частоти прийому. Для перорального прийому стандартна доза складає 50-1500 мг на день, наприклад, 120-800 мг на день. Фахівцям зрозуміло, що оптимальна кількість та інтервал між прийомами окремих доз сполуки 23 даного винаходу буде визначатися характером і тривалістю стану, що лікується, формою, способом прийому і місцем прийому, конкретним ссавцем, що лікується, і такий оптимум можна визначити за допомогою загальноприйнятних методик. Фахівцям зрозуміло, що оптимальний курс лікування, тобто число доз сполуки винаходу, які даються в день протягом визначеного числа днів, може бути визначений фахівцями при використанні загальноприйнятного порядку випробувань для визначення лікування. Усі публікації, включаючи, але не обмежуючись ними, патенти, патентні заявки, згадані в цьому описі, вводяться в даний винахід за допомогою посилання, як якби кожна окрема публікація згадувалася спеціально й окремо для того, щоб ввести її за допомогою посилання в даний винахід, як якби вона була цілком викладена. Зрозуміло, що даний винахід включає наступні додаткові аспекти. Варіанти здійснення, описані для першого аспекту, аналогічно використовують для цих додаткових аспектів. Захворювання і стани, описані вище, поширюються, за необхідності, на ці додаткові аспекти. і) Сполука даного винаходу при використанні для лікування і попередження захворювань і станів, опосередкованих модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів. іі) Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, опосередкованого модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів, у ссавців, включаючи прийом ефективних кількостей сполук даного винаходу. ііі) Використання сполуки даного винаходу для виготовлення лікарського засобу, щоб лікувати і запобігти захворюванню або стану, опосередкованого модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів. iv) Використання сполуки даного винаходу, щоб лікувати і запобігти захворюванню або стану, опосередкованого модуляцією Потенціалозалежних натрієвих каналів. Експерименти Даний винахід проілюстрований прикладами, описаними нижче. У методиках, які надані нижче, після кожної вихідної речовини звичайно ставлять посилання з номером на опис або приклад. Це робиться просто, щоб допомогти досвідченому хімікові. Вихідна речовина не обов'язково була приготовлена в досліді, на який посилаються. Коли посилаються на використання аналогічної методики, як зрозуміло фахівцям, така методика може містити невеликі зміни, наприклад, температуру реакції, кількість реагенту/розчинника, час реакції, умови обробки або умови хроматографічного очищення. Сполуки, описані в прикладах, описані в даному винаході, одержували на першій стадії зі стереохімічно чистого метил-5-оксо-L-пролінату або етил-5-оксо-D-пролінату, наприклад, 99 % її. Стереохімію сполук описів і прикладів визначали, допускаючи, що стереохімічна чистота 5-оксопролінату зберігається за будь-яких наступних умов реакції. 93887 24 Абсолютну конфігурацію аномерного центру в другому положенні, як показано нижче, визначали на підставі NOE 1Н ЯМР експериментів, визначаючи відносну стереохімію цього аномерного центру по відношенню до аномерного центру в 5 положенні. Сполуки називали, використовуючи програму ACD/Name Pro 6.02 для найменування речовин (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M2H5L3, Canada). Спектри протонного магнітного резонансу (ЯМР) звичайно записували або на Varian Instruments при 300, 400, 500 або 600 МГц, або на Bruker Instrument при 300 МГц і 400 Мгц. Хімічні зрушення представляли в ppm (δ), використовуючи залишкову лінію розчинника як внутрішній стандарт. Мультиплетність позначали як s, синглет; d, дуплет; t, триплет; q, квінтет; m, мультиплет; b, розширення. ЯМР спектри записували при температурі в діапазоні від 25 до 90°С. При виявленні більш ніж одного конформеру приводили хімічні зрушення для конформеру, що є присутнім у найбільшій кількості. ВЕРХ аналіз позначений Rf(BEPX): x хв, проводили на серії приладів Agilent 1100, використовуючи колонку Luna 3u C18(2) 100A (50x2,0 мм) (рухлива фаза: 100% [вода + 0,05% TFA] -95% [ацетонітрил + 0,05% TFA] через 8 хвилин, потік=1 мл/хв, довжина хвилі для детектування 220 нм. Мас-спектри звичайно одержували на 4 II потрійному квадрупольному мас-спектрометрі (Micromass UK) або на мас-спектрометрі Agilent MSD 1100, що функціонує в ES (+) і ES (-) режимах іонізації, або на мас-спектрометрі Agilent LC/MSD, що функціонує в ES (+) і ES (-) режимах іонізації, з'єднаному з ВЕРХ приладом серії Agilent 1100 [LC/MS - ES(+): аналізи проводили на Supercosil ABZ + Plus (33x4,6 мм, 3 мкм) (рухлива фаза: 100% [вода + 0,1% НСО2Н] протягом 1 хвилини, потім від 100% [вода + 0,1% НСО2Н] до 5% [вода + 0,1% НСО2Н] і 95% [CH3CN] через 5 хвилин, наприкінці при цих умовах протягом 2 хвилин; Т=40°С, потік=1 мл/хв; LC/MS - ES(-): аналізи проводили на Supercosil ABZ + Plus (33x4,6 мм, 3 мкм) (рухлива фаза: 100% [вода + 0,05% NH3] - 5% [вода + 0,05% NH3] і 95% [CH3CN] через 5 хвилин, наприкінці при цих умовах протягом 2 хвилин; Т=40°С, потік=1 мл/хв]. В мас-спектрах вказували тільки один пік із групи молекулярних іонів. Кут оптичного обертання вимірювали на цифровому поляриметрі JASCO DIP-360 (λ=589 нм, Т=20°С, с=1 в метанолі). Флеш-хроматографію на силікагелі звичайно проводили на силікагелі з діаметром частинок 230400 (надана Merck AG Darmstadt, Germany) або через попередньо заповнені картриджі Varian Mega Be-Si або через попередньо заповнені силікагелем Biotage картриджі. SPE-SCX картриджі є колонками для твердофазної іонообмінної екстракції, надані Varian. 25 Елюентом, використовуваним з SPE-SCX картриджами, є метанол, з наступним 2н розчином аміаку в метанолі. У ряді методик очищення проводили, використовуючи або систему флеш-хроматографії Biotage з ручним керуванням (Flash +), або систему автоматичної флеш-хроматографії (Horizon). SPE-Si картриджі є колонками для твердофазної іонообмінної екстракції, надані Varian. Зрозуміло, що спектральні і дифракційні дані будуть злегка варіюватися відповідно до різних факторів, таких як температура, концентрація і використовуваний інструментарій, Фахівцям зрозуміло, що на положення XRPD піків впливає розходження у висоті зразка. Положення піків, наведених у даному винаході, таким чином, залежать від зміни +/-0,15 градусів 2. Порошкова рентгенівська дифракція Аналізи за допомогою порошкової рентгенівської дифракції (XRPD) проводили на Bruker D5005, використовуючи детектор Sol-X. Умови одержання даних були: випромінювання Cu-Κα, напруга генератора: 40 кВ, сила струму генератора: 50 мА, початковий кут: 2,0°2, кінцевий кут: 45,0°2, розмір кроку: 0,02°2, час на один крок: 1 хвилина. Зразок готували на нульовому рівні утримувача зразка. Диференціальна скануюча калориметрія (DSC): Повинно бути зрозуміло, що виміряний ендотермічний пік залежить від ряду факторів, включаючи використовуваний прилад, швидкість нагрівання, калібрований стандарт, вологості і чистоти використовуваного зразка. Температури плавлення, представлені в експериментах, вимірювали на підставі виникнення ендотермічних піків, які реєстрували у процесі DSC аналізу. У наступній таблиці перераховані використовувані скорочення: ВОС20-біс - (1,1-диметилетил)дикарбонат DCM - дихлорметан DIPEA - діізопропілетиламін DMAP - 4-(диметиламіно)піридин DMF - диметилформамід TBTU - тетрафторборат О-(бензотриазол-1-іл)N,N,N,N-тетраметилуронію THF - тетрагідрофуран TFA - трифтороцтова кислота МТВЕ - метил-трет-бутиловий ефір Et2O - діетиловий ефір AcOEt - етилацетат МеОН - метиловий спирт DMSO - диметилсульфоксид Опис 1:1-(1,1-диметилетил)-2-метил-(2S)-5оксо-1,2-пірролідиндикарбоксилат (D1): До розчину наявних у продажі метил-5-оксо-Lпролінату (20 г, 140 ммоль) в DCM (200 мл) додавали триетиламін (19,6 мл, 140 ммоль), DMAP 93887 26 (17,2 г, 140 ммоль), і потім додавали по краплинах розчин ВОС2О (61 г, 280 ммоль) в DCM (100 мл). Отриману в результаті червону суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску, і сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, елюючи в градієнті циклогексан/етилацетат (7:3-4:6), щоб одержати (після розтирання в системі гексан/діетиловий ефір 1:1) названу в заголовку сполуку у вигляді білого твердого залишку (32,4 г, 96%); Rf (циклогексан:етилацетат=65:35): 0,21; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (ppm): 4,62 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). Опис 2: метил-(2S)-2-({[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}аміно)-5-оксо-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}пентаноат (D2): 1,6 Μ Розчин н-бутиллітію в гексані (0,88 мл, 1,4 ммоль) додавали по краплинах до розчину наявних у продажі 1-бром-4[(фенілметил)окси]бензолу (390 мг, 1,48 ммоль) у сухому THF (2 мл) при -78°С в атмосфері азоту. Отриману в результаті суспензію перемішували при -78°С протягом 40 хвилин і потім її додавали по краплинах до розчину 1-(1,1-диметилетил)-2метил-(2S)-5-оксо-1,2-пірролідиндикарбоксилату (D1, 300 мг, 1,23 ммоль) в сухому THF (2,4 мл), попередньо охолодженому до -78°С. Суміш перемішували при -78°С протягом 40 хвилин і при 40°С протягом 1 години, потім реакцію гасили при -40°С насиченим водним розчином хлориду амонію. Суміш розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Потім органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Na2SO4 і упарювали при зниженому тиску, щоб одержати сиру речовину, яку очищали хроматографією на силікагелі, елюючи в градієнті циклогексан/етилацетат (95:5), одержуючи, таким чином, названу в заголовку сполуку у вигляді білого твердого залишку (170 мг, 32%); Rf (циклогексан:етилацетат=8:2): 0,30; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (ppm): 7,95 (d, 2H), 7,507,33 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 5,20 (b.s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,45-4,35 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). Опис 3: метил-(2S)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-3,4-дигідро-2H-піррол-2карбоксилат (D3): До розчину метил-(2S)-2-({[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}аміно)-5-оксо-5-{4 27 [(фенілметил)окси]феніл}пентаноату (D2, 323 мг, 0,75 ммоль) в сухому DCM (4 мл) при 0°С в атмосфері азоту додавали по краплинах трифтороцтову кислоту (1 мл). Отриманий у результаті блідорожевий розчин нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години, потім упарювали при зниженому тиску, одержуючи названу в заголовку сполуку (D7, 291 мг, 0,68 ммоль, 91%) у вигляді зеленуватого масла, яке можна використовувати на наступній стадії без додаткового очищення; Rt (ВЕРХ): 3,69 хв; MS: (ES/+) m/z: 310 [МН+], C19H19NO3 потребує 309. Опис 4: метил-(5R)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-L-пролінат (D4): Опис 5: метил-(5S)-5-{4[(фенілметил)окси]Феніл}-L-пролінат (D5): До розчину метил-(2S)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-3,4-дигідро-2Н-піррол-2карбоксилату (D3, 13,7 г, 32,4 ммоль) в МеОН (200 мл) додавали Pt2 (240 мг), і суміш перемішували в атмосфері водню (2 атм) протягом 6 годин. Потім каталізатор відфільтровували і розчинник видаляли при зниженому тиску, щоб одержати червоне масло, яке розчиняли в етилацетаті і промивали розчином NaНСО3. Отриману в результаті сиру речовину очищали хроматографією на силікагелі, елюючи в градієнті циклогексан/етилацетат (9:18:2), одержуючи названі в заголовку сполуки: D4, 4,15 г, 13,3 ммоль, Y=41%, MS: (ES/+) m/z: 312 [МН+], C19H21NO3 потребує 311, Rt (ВЕРХ): 3,80 хв; Rf (циклогексан:етилацетат=7:3): 0,18; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (ppm): 7,40 (d, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,29 (t, 1H); 6,93 (d, 2H); 5,03 (s, 2H); 4,23 (dd, 1H); 4,00 (dd, 1H); 3,71-3,79 (m, 3H); 2,182,30 (m, 1H); 2,09-2,18 (m, 2H); 1,67-1,78 (m, 1H). Можна спостерігати NOE між протонами в С2 і С5 положеннях. D5, 0,6 г, 1,9 ммоль, Y=6%, MS: (ES/+) m/z: 312 [MH+], C19H21NO3 потребує 311, Rt (ВЕРХ): 3,73 хв; Rf (циклогексан:етилацетат=7:3): 0,32.1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (ppm): 7,40 (d, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,28 (t, 1H); 6,91 (d, 2H); 4,97-5,07 (m, 2H); 4,29 (dd, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,71-3,75 (m, 3H); 2,292,42 (m, 1H); 2,09-2,20 (m, 1H); 1,90-2,02 (m, 1H); 1,69-1,82 (m, 1H). NOE між протонами в С2 і С5 положеннях не спостерігали. Опис 6: (5R)-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-Lпролін (D6): Опис 7: (5R)-1-{[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-L-пролін (D7): До розчину метил-(5R)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-L-пролінату (D4, 120 мг, 93887 28 0,38 ммоль) в THF (2,3 мл) додавали розчинений у воді (1,1 мл) моногідрат LiOH (26 мг, 0,61 ммоль), з наступним додаванням метанолу (1,1 г). Отриманий у результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, потім залишали на ніч при -18°С. Потім органічний розчинник видаляли при зниженому тиску, підтримуючи температуру 38°С, і водний залишок, що містить кислу проміжну сполуку (D6, Rt (ВЕРХ)=3,63 хв. MS: (ES/+) m/z: 298 [МН+], C18H19NO3 потребує 297) обробляли ВОС2О (168 мг, 0,77 ммоль), розчиненим в THF (1,1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. Органічний розчинник випарювали й основний водний розчин підкисляли при 0°С 1н водним розчином НСІ до рН=3, цей кислий водний розчин екстрагували етилацетатом (2x10 мл). Органічну фазу сушили над Na2SO4 і розчинник випарювали при зниженому тиску, одержуючи твердий залишок, що розтирали в н-гексані (3x6 мл), одержуючи названу в заголовку сполуку у вигляді білого порошку (D7, 137 мг, 90% для двох стадій); Rt (ВЕРХ) 5,81 хв; Rf (циклогексан:етилацетат=1:1): 0,34; MS: (ES/+) m/z: 420 [M+Na+], C23H27NO5 потребує 397; MS: (ES/-) m/z: 396 [M-H], C23H27NO5 потребує 397; 1 H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (ppm): 7,5-7,3 (m, 5H), 7,10 (b.m, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,65 (b.m, 1H), 4,50 (b.m, 1H), 2,58 (b.m, 1H), 2,31 (b.m, 1H), 2,11-1,90 (m, 2H), 1,16 (s, 9H). Опис 8:1,1-диметилетил-(2S,5R)-2(амінокарбоніл)-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-1пірролідинкарбоксилат (D8): До розчину (5R)-1-{[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-L-проліну (D7,1,44 г, 3,62 ммоль) у сухому DMF (20 мл) додавали DIPEA (1,26 мл, 7,24 ммоль), потім TBTU (1,23 г, 3,98 ммоль) і після 20 хвилин 1,1,1,3,3,3гексаметилдисилазан (1,15 мл, 5,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім обробляли 5% водним розчином NaHCO3 (30 мл) і додатково перемішували протягом 30 хвилин. Отриману в результаті суміш розбавляли водою й екстрагували етилацетатом. Потім органічну фазу промивали двічі сумішшю соляний розчин/лід, сушили над Na2SO4 і упарювали, щоб одержати безбарвне масло. Цю сиру речовину очищали колоночною хроматографією на силікагелі, елюючи в градієнті циклогексан/етилацетат (7:3 - 5:5), щоб одержати названу в заголовку сполуку (1,25 г, 87%); Rt (ВЕРХ) 5,51 хв; Rf (циклогексан:етилацетат=1:1): 0,29; MS: (ES/+) m/z: 419 [M+Na+], C23H28N2O4 потребує 396. Опис 9:1,1-диметилетил-(2S,5R)-2(амінокарбоніл)-5-(4-гідроксифеніл)-1пірролідинкарбоксилат (D9): 29 93887 30 [М-Н]; (ES/+) m/z: 298 [М+Н], C18H19NO3 потребує 297. Опис 12: (5S)-1{[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-L-пролін (D12): До розчину 1,1-диметилетил-(2S,5R)-2(амінокарбоніл)-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-1пірролідинкарбоксилату (D8,1,2 г, 3,02 ммоль) в метанолі (25 мл) додавали Pd/C 10% за вагою (210 мг), і суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм) протягом 6 годин. Каталізатор відфільтровували і розчинник випарювали при зниженому тиску, щоб одержати названу в заголовку сполуку у вигляді білого твердого залишку (870 мг, 94%); Rt (ВЕРХ) 3,61 хв; Rf (циклогексан:етилацетат=1:1): 0,18; MS: (ES/+) m/z: 329 [M+Na+], C16H22N2O4 потребує 306; 1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ ppm : 9,15 (b.s, 1H); 7,40 (b.m, 2H); 7,30 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,65 (d, 2H); 4,50-4,80 (m, 1H); 4,05-4,28 (m, 1H); 2,07-2,24 (m, 1H); 1,95-2,07 (m, 1H); 1,60-1,89 (m, 2H); 1,00-1,45 (m, 9H). Опис 10: 1,1-диметилетил-(2S,5R)-2(амінокарбоніл)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1пірролідинкарбоксилат (D10): До розчину 1,1-диметилетил-(2S,5R)-2(амінокарбоніл)-5-(4-гідроксифеніл)-1пірролідинкарбоксилату (D9, 45 мг, 0,146 ммоль) і карбонату калію (30 мг) в ацетонітрилі (2 мл) додавали 1-(бромметил)-2-фторбензол (30 мкл, 0,220 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після завершення реакції, як було визначено по ТСХ, додавали етилацетат і воду. Органічну фазу потім промивали сольовим розчином, сушили (Na2SO4), фільтрували й упарювали. Сиру речовину очищали колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи як градієнт суміш циклогексан/етилацетат (7:3-6:4), щоб одержати названу в заголовку сполуку (51 мг, 85%); Rt (ВЕРХ) 5,56 хв; Rf (циклогексан:етилацетат=1:1): 0,28; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (ppm): 7,56-7,48 (m, 1H); 7,37-7,28 (m, 1H); 7,24-7,06 (m, 5H); 6,93 (d, 2H); 5,45-5,37 (b. s, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,73-4,60 (m, 1H); 4,53-4,45 (m, 1H); 2,58-2,48 (m, 1H); 2,34-2,25 (m, 1H); 2,09-1,93 (m, 2H); 1,28-1,13 (b. s, 9H). Опис 11: (5S)-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-Lпролін (D11): Названу в заголовку сполуку синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 6, виходячи з метил-(5S)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-L-пролінату (D5, 600 мг, 1,92 ммоль); Rt (ВЕРХ) 3,66 хв; MS: (ES/-) m/z: 296 Названу в заголовку сполуку (695 мг, 90% за дві стадії) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 7, виходячи з (5S)-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-Lпроліну (D11). Сиру речовину можна використовувати без додаткового очищення на наступній стадії; Rt (ВЕРХ) 5,72 хв; MS: (ES/-) m/z: 396 [М-Н], MS: (ES/+) m/z: 420 [M+Na+] C23H27NO5 потребує 397, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 12,7012,42 (b. s, 1H); 7,47-7,42 (m, 2H); 7,42-7,35 (m, 2H); 7,35-7,29 (m, 1H); 7,13-7,07 (m, 2H); 6,98-6,92 (m, 2H); 5,08 і 5,06 (ss, 2H); 4,96-4,91 і 4,86-4,81 (mm, 1H); 4,44-4,40 і 4,39-4,34 (mm, 1H); 2,36-2,13 (m, 2H); 1,90-1,80 (m, 1H); 1,69-1,57 (m, 1H); 1,33 і 1,09 (ss, 9H). Опис 13: 1,1-диметилетил-(2S,5S)-2(амінокарбоніл)-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-1пірролідинкарбоксилат (D13): Названу в заголовку сполуку (600 мг, 87%) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 8, виходячи з (5S)-1-{[(1,1-диметилетил)окси]карбоніл}-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-L-проліну (D12, 690 мг, неочищена речовина); Rt (ВЕРХ) 5,23 хв; MS: (ES/+) m/z: 419 [M+Na+] C23H28N2O4 потребує 396. Опис 14: 1,1-диметилетил-(2S,5S)-2(амінокарбоніл)-5-(4-гідроксифеніл)-1пірролідинкарбоксилат (D14): Названу в заголовку сполуку (400 мг, 94%) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 9, виходячи з 1,1диметилетил-(2S,5S)-2-(амінокарбоніл)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-1пірролідинкарбоксилату (D13, 550 мг, 1,38 ммоль); Rt (ВЕРХ) 3,14 хв; MS: (ES/+) m/z: 329 [M+Na+] 1 C16H22N2O4 потребує 306; Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 9,21 (b. s, 1H); 7,40-7,30 (b. s, 1H); 6,96-6,90 (m, 2H); 6,90-6,84 (b. s, 1H); 6,716,64 (m, 2H); 4,90 і 4,80 (dd, 1H); 4,32 і 4,25 (dd, 1H); 2,37-2,02 (m, 2H); 1,78-1,70 (m, 1H); 1,61-1,46 (m, 1H); 1,32 і 1,09 (ss, 9H). 31 Опис 15: 1,1-диметилетил-(2S,5S)-2(амінокарбоніл)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1пірролідинкарбоксилат (D15): До розчину 1,1-диметилетил-(2S,5S)-2(амінокарбоніл)-5-(4-гідроксифеніл)-1пірролідинкарбоксилату (D14, 50 мг, 0,163 ммоль) і карбонату калію (34 мг, 0,244 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл) додавали 1-(бромметил)-2фторбензол (30 мкл, 0,244 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім додавали етилацетат (20 мл) і воду (10 мл). Органічну фазу сушили над Na2SO4, фільтрували й упарювали при зниженому тиску. Сиру речовину очищали колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи як градієнт суміш циклогексан/етилацетат (7:3-6:4), щоб одержати названу в заголовку сполуку (65 мг, 97%); Rf (циклогексан:етилацетат=7:3): 0,19; MS: (ES/+) m/z: 437 [M+Na+] C23H27N2O4 потребує 414; Rt (ВЕРХ) 5,28 хв; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 7,54-7,44 (m, 1H), 7,40-7,27 (m, 2H), 7,24-7,11 (m, 2H), 7,066,98 (m, 2H), 6,96-6,79 (m, 3Н), 5,10-5,00 (m, 2H), 4,91 і 4,81 (dd, 1H), 4,29 і 4,24 (dd, 1H), 2,35-2,18 (m, 1H), 2,17-1,97 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 1Н), 1,581,43 (m,1H), 1,28 і 1,03 (ss,9H). Опис 16: 1-(1,1-диметилетил)-2-етил-(2R)-5оксо-1,2-пірролідиндикарбоксилат (D16): Названу в заголовку сполуку (14 мг, 71%) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 1, виходячи з наявних у продажі 5-оксо-D-пролінату (12 г, 75,6 ммоль); Rf (циклогексан:етилацетат=7:3): 0,25; Rt (ВЕРХ) 3,94 хв; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 4,61 (dd, 1Н); 4,25 (q, 2H); 2,58-2,69 (m, 1H); 2,44-2,55 (m, 1H); 2,26-2,38 (m, 1H); 2,00-2,08 (m, 1H); 1,50 (s, 9H); 1,31 (t, 3H). Опис 17: етил-(2R)-2-({[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}аміно)-5-оксо-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}пентаноат (D17): Названу в заголовку сполуку (2,9 мг, 16%) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 2, виходячи з 1(1,1-диметилетил)-2-етил-(2R)-5-оксо-1,2пірролідиндикарбоксилату (D16, 10,5 г, 40,8 93887 32 ммоль) і 4-йодфенілфенілметилового ефіру (13,34 г, 43 ммоль); Rt (ВЕРХ) 6,37 хв; MS: (ES/+) m/z: 464 [M+Na+], C25H31NO6 потребує 441; 1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ (ppm): 7,92 (d, 2H); 7,29-7,45 (m, 5H); 6,99 (d, 2H); 5,18 (b.s, 1H); 5,12 (s, 2H); 4,294,4 (b.m, 1H); 4,20 (q, 2H); 2,94-3,16 (m, 2H); 2,222,33 (m, 1H); 2,00-2,15 (m, 1H); 1,39 (s, 9H); 1,28 (t, 3H). Опис 18: метил-(2R)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-3,4-дигідро-2Н-піррол-2карбоксилат (D18): Названу в заголовку сполуку синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 3, виходячи з етил-(2R)-2-({[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}аміно)-5-оксо-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}пентаноату (D17, 2,9 г, 6,57 ммоль). Сиру речовину можна використовувати без додаткового очищення на наступній стадії; Rt (ВЕРХ) 3,80 хв; MS: (ES/+) m/z: 324 [M+Na+], C20H21NO3 потребує 323. Опис 19: етил-(5S)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-D-пролінат (D19): Названу в заголовку сполуку (1,84 г, 86% на дві стадії) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 4, виходячи з неочищеної речовини, отриманої за методикою, описаною в описі 18; Rt (ВЕРХ) 4,03 хв; MS: (ES/+) m/z: 326 [МН+], C20H23NO3 потребує 325; 1 Н ЯМР (500 МГц, CHCl3-d) δ (ppm): 7,30-7,47 (m, 7H), 6,96 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,15 (dd, 1H), 3,90 (dd, 1H), 2,17-2,28 (m, 1H), 2,07-2,17 (m, 2H), 1,61-1,76 (m, 1H), 1,31 (t, 3Н) Опис 20: (5S)-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-Dпролін (D20): Названу в заголовку сполуку синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 6, виходячи з етил-(5S)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-D-пролінату (D19,340 мг, 1,045 ммоль); Rt (ВЕРХ) 3,62 хв, MS: (ES/+) m/z: 298 [МН+], C18H19NO3 потребує 297. Опис 21: (5S)-1-{[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-D-пролін (D21): Названу в заголовку сполуку (440 мг, кількісний вихід після двох стадій) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної 33 раніше в описі 7, виходячи з (5S)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-D-проліну (D20); Rt (ВЕРХ) 5,77 хв; MS: (ES/+) m/z: 420 [M+Na+] C23H27NO5 потребує 397; 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОd6): δ (ppm): 12,55 (b.s, 1H); 6,65-6,78 (mm, 7H); 6,95 (d, 2H); 5,10 (s, 2H); 4,60-4,84 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 2,10-2,30 (m, 2H); 1,63-1,95 (m, 2H); 1,05-1,39 (m, 9H). Опис 22: 1,1-диметилетил-(2R,5S)-2(амінокарбоніл)-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-1пірролідинкарбоксилат (D22): Названу в заголовку сполуку (250 мг, 56%) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 8, виходячи з (5S)-1-{[(1,1-диметилетил)окси]карбоніл}-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-D-проліну (D21, 440 мг, 1,11 ммоль); Rt (ВЕРХ) 5,52 хв; MS: (ES/+) m/z: 419 [M+Na+], C23H28N2O4 потребує 396. Опис 23: 1,1-диметилетил-(2R,5S)-2(амінокарбоніл)-5-(4-гідроксифеніл)-1пірролідинкарбоксилат (D23): Названу в заголовку сполуку (135 мг, кількісний вихід після двох стадій) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 9, виходячи з 1,1-диметилетил(2R,5S)-2-(амінокарбоніл)-5-{4[(фенілметил)окси]феніл}-1пірролідинкарбоксилату (D22, 175 мг, 0,44 ммоль); Rt (ВЕРХ) 3,63 хв; MS: (ES/+) m/z: 329 [M+Na+], C16H22N2O4 потребує 306; 1Н ЯМР (300 МГц, d6ДМСО): δ (ppm): 9,15 (b.s, 1H); 7,40 (b.m, 2H); 7,30 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,65 (d, 2H); 4,50-4,80 (m, 1H); 4,05-4,28 (m, 1H); 2,07-2,24 (m, 1H); 1,95-2,07 (m, 1H); 1,60-1,89 (m, 2H); 1,00-1,45 (m, 9H). Опис 24: 1,1-диметилетил-(2R,5S)-2(амінокарбоніл)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1пірролідинкарбоксилат (D24): Названу в заголовку сполуку (145 мг, 79%) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в описі 10, виходячи з 1,1-диметилетил-(2R,5S)-2-(амінокарбоніл)-5-(4гідроксифеніл)-1-пірролідинкарбоксилату (D23,130 мг, 0,44 ммоль) і 1-(бромметил)-2-фторбензолу (166 мг, 0,88 ммоль); Rt (ВЕРХ) 5,55 хв; MS: (ES/+) 93887 34 m/z: 437 [M+Na+], C23H27N2O4 потребує 414; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 7,48-7,63 (m, 3Н); 4,30-4,45 (m, 2H); 4,18-4,29 (m, 2H); 6,90-7,06 (m, 3Н); 5,10 (s, 2H); 4,56-4,82 (m, 1H); 4,10-4,18 (m, 1H); 2,12-2,26 (m, 1H); 1,98-2,12 (m, 1H); 1,601,95 (m, 2H); 98-1,42 (m, 9H). Опис 25: 1-[(4-бромфенокси)метил]-2фторбензол (D25): Спосіб 1: До розчину 4-бромфенолу (502,08 г) в ацетоні (7322 мл) додавали К2СО3 (570 г) і потім бензилбромід (523 г). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до 25°С, фільтрували і залишок на фільтрі промивали МТВЕ (1046 мл). Об'єднані фільтрати концентрували до 1000 мл і додавали МТВЕ (4184 мл). Суміш промивали 1М водним розчином NaOH (1464 мл), потім сольовим розчином (1300 мл) і органічну фазу концентрували досуха. Додавали THF (1300 мл) і розчинник видаляли при зниженому тиску, щоб одержати названу в заголовку сполуку (902,1 г); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 7,54 (td, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,42 (m, 1H); 7,23 (m, 2Н); 7,01 (d, 2H); 5,13 (s, 2H). D25 також одержували в такий спосіб: Спосіб 2: Суміш 4-бромфенолу (19,22 г, 111 ммоль), ортофторбензилброміду (20 г, 105,8 ммоль) і карбонату калію (21,9 г, 158,4 ммоль) в ацетоні (280 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, промивали твердий залишок ТВМЕ (40 мл). Об'єднані фільтрати і промивки концентрували у вакуумі до об'єму 40 мл. Отриманий у результаті розчин розбавляли ТВМЕ (160 мл) і промивали 1М розчином гідроксиду натрію і сольовим розчином, потім концентрували у вакуумі до масла, яке повільно затвердівало, даючи названу в заголовку сполуку (28,9 г). 1Н ЯМР (300 МГц, СНСІ3-d), δ (ppm): 5,10 (s, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,38 (m, 1H). Опис 26: метил-(2S)-2-({[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}аміно)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-5-оксопентаноат (D26): Спосіб 1: До перемішуваної суспензії металевого магнію (90 г) у сухому THF (600 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додавали йод (0,3 г). Суміш нагрівали до внутрішньої температури 64+/-2°С. Розчин 1-[(4бромфенокси)метил]-2-фторбензолу (D25) (693 г) в THF (1500 мл) додавали двома порціями. Поперше, додавали 45 мл. По-друге додавали по 35 краплинах розчин, що залишився, (1455 мл). Після додавання, суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Потім цю реакційну суміш повільно додавали до розчину наявного у продажі 1-трет-бутил-2-метил-(2S)-5оксопірролідин-1,2-дикарбоксилату (300 г) в THF (1500 мл), охолодженого до -60°С, підтримуючи внутрішню температуру нижче -60°С. Додавання завершували через 2 години. Реакційну суміш додатково перемішували протягом 15 хвилин після додавання. Потім додавали по краплинах ізопропіловий спирт (300 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче -60°С. Додавали суміш водний насичений розчин хлориду амонію/водний насичений розчин хлориду натрію (2/1; 900 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче -60°С. Додавали воду (600 мл), щоб розчинити жовтий осад. Органічну фазу відокремлювали і промивали 13% водним розчином NaCI (600 мл). Органічну фазу концентрували досуха. Потім додавали етилацетат (1500 мл) і розчинник випарювали при зниженому тиску, щоб видалити воду. Залишок очищали колоночною хроматографією на силікагелі, елюючи в градієнті циклогексан/етилацетат (90:10-8:2), одержуючи названу в заголовку сполуку (287 г); 1Н ЯМР (600 МГц, ДMCO-d6): δ (ppm): 7,93 (d, 2H); 7,57 (td, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,27 (m, 3H); 7,14 (d, 2H); 5,24 (s, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,03 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,38 (s, 9H). D26 також одержували в такий спосіб: Спосіб 2: До суміші магнієвої стружки (12,79 г, 533 ммоль), слідової кількості йоду і 1,2диброметану в THF (86 мл) при 70-75°С додавали через 2 години розчин 4-бромфенілового ефіру (2фторфеніл)метилу (D25,100 г, 355,6 ммоль) в THF (216,25 мл). Суміш нагрівали при 70-75°С протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, одержуючи розчин реактиву Гриньяра. Розчин 1-(1,1-диметилетил)-2-метил-(2S)-5-оксо1,2-пірролідинкарбоксилату (43,25 г, 177,8 ммоль) в THF (216, 25 мл) охолоджували до -60°С i додавали через 1 годину розчин реагенту Гриньяра, потім суміш перемішували протягом 3 годин при 60°С. Додавали по краплинах ізопропанол (43,25 мл), з наступним додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію (86,5 мл) і соляного розчину (43,25 мл), потім суміш нагрівали до кімнатної температури. Додавали воду (173 мл) і 50% оцтову кислоту (50 мл) до рН 6-7, з наступним додаванням етилацетату (129,7 мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (2x129,7 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, потім концентрували у вакуумі. Залишок перемішували з гексаном (216,2 мл), потім твердий залишок фільтрували і промивали гексаном. До отриманого в результаті твердого залишку додавали ізопропанол (432,5 мл) і суміш перемішували при 45°С протягом 15 хвилин, потім охолоджували до 5-10°С і перемішували протягом 2 годин. Твердий залишок фільтрували, промивали ізопропанолом і сушили, щоб одержати названу в заголовку сполуку у вигляді твердого залишку. 1Н ЯМР (300 МГц, СНСІ3-d): δ (ppm): 1,42 (s, 9H); 2,04 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 3,03 (m, 2H); 3,74 (s, 3Н); 4,37 93887 36 (m, 1H); 5,19 (b., 1H); 5,20 (s, 2H); 7,02 (d, 2H); 7,11 (t, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,94 (d, 2H). Опис 27: метил-(2S)-5-{4-[(2фторбензил)окси]феніл}-3,4-дигідро-2Н-піррол-2карбоксилат (D27): Спосіб 1: До розчину метил-(2S)-2-({[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}аміно)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-5-оксопентаноату (D26) (243 мг) в сухому DCM (2430 мл) при 0°С додавали по краплинах TFA (461 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 3 годин. Розчинник і надлишок TFA видаляли у вакуумі й отримане в результаті чорне масло перемішували з ЕtOАс (2 x 1215 мл) і залишали на ніч при високому вакуумі. Названу в заголовку сполуку (392 г) одержували у вигляді червоного масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 8,16 (m, 2H); 7,60 (td, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,25 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (m, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,34 (m, 1H). D27 одержували також у такий спосіб. До розчину метил-(2S)-2-({[(1,1диметилетил)окси]карбоніл}аміно)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-5-оксопентаноату (D26, 46 г, 103 ммоль) в DCM (437 мл) додавали по краплинах трифтороцтову кислоту (87,4 мл) при 0-5°С, потім нагрівали до кімнатної температури i перемішували протягом 3 годин Розчин охолоджували до 0-5°С додавали розчин гідроксиду натрію до рН 7. Водний шар відокремлювали й екстрагували DCM (13 мл), потім об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над сульфатом натрію, потім концентрували у вакуумі, щоб одержати названу в заголовку сполуку у вигляді твердого залишку (33,3 г). 1Н ЯМР (300 МГц, СНСІ3-d): δ (ppm): 2,35 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,78 (s, 3Н); 4,89 (dd, 1H); 5,18 (s, 2H); 7,00 (d, 2H); 7,10 (m, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,85 (d, 2H). Опис 28: метил-(5R)-5-{4-[(2фторбензил)окси]феніл}-L-пролінат (D28): Спосіб 1: (2S)-5-{4-[(2фторбензил)окси]феніл}-3,4-дигідро-2Н-піррол-2карбоксилат (D27) (392 г) розчиняли в ЕtOАс (3160 мл) у реакторі для гідрогенізації. Додавали 5% платину на вугіллі (Engelhard code 44379, вміст вологи приблизно 50%), в реактор накачували водень до тиску в 2 атм і реакційну суміш перемішували протягом приблизно 1,5 годин. Реактор розгерметизували і відпрацьований каталізатор відфільтровували через целіт, промиваючи ЕtOАс 37 (2x500 мл, потім додатково 200 мл). До фільтрату додавали насичений водний розчин NаНСО3 (600 мл), з наступним додаванням 13% за вагою водного розчину Nа2СО3 (до рН 9, 1000 мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин, і потім фази розділяли. Водну фазу видаляли і потім органічний шар промивали один раз сольовим розчином (600 мл). Отриманий у результаті розчин концентрували досуха і залишок очищали флешхроматографією, елюючи в градієнті циклогексан/етилацетат (1:1), одержуючи названу в заголовку сполуку (133 г); 1Н ЯМР (600 МГц, ДMCO-d6): δ (ppm): 7,55 (dt, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,23 (m, 2H); 6,97 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,09 (dd, 1H); 3,83 (dd, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,97 (b.s, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,94 (m, 1H); 1,52 (m, 1H). D28 також готували в такий спосіб: Спосіб 2: Розчин (2S)-5-{4-[(2фторбензил)окси]феніл}-3,4-дигідро-2Н-піррол-2карбоксилату (D27, 34 г, 103,5 ммоль) в етилацетаті (272 мл) поміщали автоклав і обробляли трифтороцтовою кислотою (7,2 мл). Додавали платиновий каталізатор на вугіллі (1,7 г) у вигляді суспензії з етилацетатом (68 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі і тиску водню 50 фунт./кв.дюйм протягом 5 годин. Суміш фільтрували через Hyflo, промивали етилацетатом (272 мл), потім фільтрат промивали водним розчином карбонату натрію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, потім концентрували у вакуумі і залишок сушили, щоб одержати названу в заголовку сполуку у вигляді неочищеного масла (що також містить деяку кількість антиізомеру). 1 Н ЯМР (300 МГц, СНСІ3-d): δ (ppm): 1,7 (m, 1H); 2,18 (m, 4H); 3,75 (s, 3Н); 3,91 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 5,13 (s, 2H); 6,96 (d, 2H); 7,07 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,5 (t, 1H). Приклади Приклад 1: (5R)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінамід (Е1): Спосіб 1: Розчин метил-(5R)-5-{4-[(2фторбензил)окси]феніл}-L-пролінату (D28, 32,5 г, 98,6 ммоль) в метанолі (65 мл) охолоджували до 0-10°С. Додавали розчин аміаку в метанолі (приблизно 11,2 М) чотирма порціями протягом 11 годин (175,4 мл, 43,8 мл, 43,8 мл, 43,8 мл), потім реакційну суміш перемішували при 15-20°С протягом 22 годин. Аміак і метанол видаляли у вакуумі, потім додавали толуол (65 мл) і суміш нагрівали до 60-65°С, щоб одержати розчин, який потім концентрували у вакуумі і залишок сушили при 60°С. До залишку додавали толуол (130 мл) і метанол (0,32 мл) і суміш нагрівали до 70-75°С. Потім отриманий у результаті розчин охолоджували до 15-20°С і перемішували протягом 1 години. Твердий залишок відфільтровували, промивали толуолом і сушили при 45-50°С, щоб одержати названу в заголовку сполуку у вигляді твердого залишку (21,8 г). 93887 38 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСO-d6): δ (ppm): 1,39 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 3,54 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 5,12 (s, 2H); 6,96 (d, 2H); 7,15 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,41 (m, 2H); 7,55 (t, 1H). Е1 також готували в такий спосіб: Спосіб 2: Метил-(5R)-5-{4-[(2фторбензил)окси]феніл}-L-пролінат (D28) (127 г) розчиняли в 7н розчині NН3 у метанолі (1016 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додатково додавали 7н розчин NН3 в МеОН (63 мл) і суміш додатково перемішували протягом 15 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і додавали метанол (635 мл). Розчинник випарювали досуха і білий твердий залишок витримували при високому вакуумі протягом вихідних. Білий твердий залишок суспендували в суміші МТВЕ/толуол 1:1 (254 мл) при 20°С і перемішували протягом 1 години. Суспензію фільтрували, і твердий залишок промивали МТВЕ (254 мл). Білий твердий залишок сушили при 40°С протягом ночі у вакуумі, щоб одержати 122,4 г речовини. Цю речовину повторно суспендували в суміші МТВЕ/толуол 1:1 (254 мл) при 20°С і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш фільтрували, і твердий залишок промивали МТВЕ (254 мл). Отриманий білий твердий залишок сушили при 40°С протягом ночі у вакуумі, щоб одержати названу в заголовку сполуку (109 г). 1 Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 7,54 (td, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,24 (m, 2H); 7,13 (b.s, 1H); 6,96 (d, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,09 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,24 (b.s, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,40 (m, 1H). Приклад 2: (5S)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінамід гідрохлорид (Е2): Спосіб 1: До розчину 1,1-диметилетил-(2S,5R)2-(амінокарбоніл)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1пірролідинкарбоксилату (D10, 51 мг, 0,123 ммоль) в суміші етилацетату (0,9 мл) і метанолу (1 мл) додавали ацетилхлорид (28 мкл, 2,5 екв) при 0°С. Суміш струшували протягом 1,5 годин і повільно нагрівали до кімнатної температури. Після випарювання розчинника залишок розтирали з діетиловим ефіром, щоб одержати названу в заголовку сполуку у вигляді білого твердого залишку (42 мг, кількісн.); хіральна ВЕРХ: колонка: chiralcel OD 10 мкм, 250 x 4,6 мм; рухлива фаза: А: н-гексан; В: етанол; градієнт: ізократична 30% В; швидкість потоку 0,8 м/хв; діапазон УФ довжин хвиль: 200400 нм; час аналізу: 22 хв; час утримування: 12,0 хв; []D=-30,5°. MS: (ES/+) m/z: 315 [МН+], C18H19FN2O2 потребує 314; 1H ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ ppm: 10,19 (b.s, 1H), 8,13 (b s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60-7,77 (m, 1H), 7,51 (dt, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,49-4,60 (m, 1H), 4,19 39 4,28 (m, 1H), 2,17-2,38 (m, 2H), 2,05-2,16 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 1H). Сполуку з прикладу 2 також готували в такий спосіб: Спосіб 2: (5R)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінамід (Е1, 109 г) розчиняли в DCM (654 мл) і додавали при кімнатній температурі Еt2О (654 мл). Додавали по краплинах при кімнатній температурі 1н НСІ в Et2O (380,4 мл). Суспензію охолоджували до 0°С і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Твердий залишок відфільтровували, промивали Et2О (2 х 327 мл) і сушили при 40°С у вакуумі протягом ночі, щоб одержати кристали 1 форми названої в заголовку сполуки (121,24 г). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 10,72 (b.s, 1H); 8,10 (b.s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,56 (td, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,43 (qd, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,10 (d, 2H); 5,17 (s, 2H); 4,61 (dd, 1H); 4,30 (dd, 1H); 2,32 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,02 (m, 1H). Спосіб 3: (5R)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінамід (Е1, 10 г, 31,8 ммоль) розчиняли в DCM (50 мл) і перемішували з активованим вугіллям (1 г), потім фільтрували, промивали DCM (30 мл). Залишок концентрували у вакуумі, видаляючи приблизно 20 мл DCM. Додавали ефір (60 мл), з наступним додаванням розчину НСІ в ефірі (0,84 н, 40 мл), і потім суміш перемішували протягом 30 хв при 20-25°С, потім охолоджували до 0-5°С і перемішували протягом 2 годин. Твердий залишок відфільтровували, промивали ефіром, потім сушили при кімнатній температурі, щоб одержати кристали 1 форми названої в заголовку сполуки (10,25 г). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 2,04 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,32 (m, 2H); 4,34 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 7,10 (d, 2H); 7,25 (m, 2H); 7,40-7,60 (m, 4H); 7,77 (s, 1 Η); 8,24 (s, 1 Η); 11,03 (b., 1 Η). Спосіб 4: у круглодонній колбі розчин (5R)-5(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінаміду (Е1,1,4 г, 4,45 ммоль) в етилацетаті (14 мл) і МеОН (2,5 мл) при 0°С обробляли 1М НСІ в діетиловому ефірі (1,1 екв, 4,89 мл). Досить швидко спостерігали випадання осаду і суміш перемішували при 0С протягом 1 години. Потім суміш розбавляли сухим діетиловим ефіром (10 мл) і потім фільтрували на фільтрі Гуча (пористість 4, діаметр 5 см). Осад на фільтрі промивали сухим діетиловим ефіром (2 x 20 мл) і отриманий білий твердий залишок переносили в круглодонну колбу, сушили при високому вакуумі при 40°С протягом 2 годин і потім при кімнатній температурі протягом 18 годин. Білий твердий залишок (1,51 г) одержували у вигляді кристалів 1 форми названої в заголовку сполуки. Спосіб 5: (5R)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінаміду (Е1, 25 г, 79,5 ммоль) розчиняли в етилацетаті (750 мл) і перемішували з активованим вугіллям (2,5 г), потім фільтрували, промивали етилацетатом (125 93887 40 мл). Через 30 хв до фільтрату і промивок додавали при 20-25°С розчин НСІ в ефірі (1н, 103 мл), і потім суміш перемішували при 20-25°С протягом 30 хв, потім охолоджували до 0-5°С і перемішували протягом 2 годин. Твердий залишок відфільтровували, промивали етилацетатом (2 х 70 мл), потім сушили при кімнатній температурі, щоб одержати кристали 1 форми названої в заголовку сполуки (25,5 г). Унікальні і специфічні піки форми 1 названої в заголовку сполуки прикладу 2 були ідентифіковані і представлені в таблиці нижче: Позиція [°2] 4,7 9,5 12,6 14,3 19,2 20,3 20,9 24,0 26,4 d-інтервал [А] 18,6 9,3 7,0 6,2 4,6 4,4 4,2 3,7 3,4 Температура плавлення: 230°С. Приклад 3: гідрохлорид (5S)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінаміду (Е3): Названу в заголовку сполуку (51 мг, 100%) синтезували, дотримуючись аналогічної методики, використовуваної раніше в прикладі 2, способу 1, виходячи з 1,1-диметилетил-(2S,5S)-2(амінокарбоніл)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1пірролідинкарбоксилату (D15, 62 мг, 0,15 ммоль); Rt (ВЕРХ): 3,54 хв; хіральна ВЕРХ: колонка: chiralpak AD-H 5 мкм, 250 4,6 мм; рухлива фаза: А: н-гексан; В: ізопропанол; градієнт: ізократична 30% В; швидкість потоку 0,8 м/хв; діапазон УФ довжин хвиль: 200-400 нм; час аналізу: 15 хв; час утримування: 10,4 хв; MS: (ES/+) m/z: 315 [МН+], C18H19FN2O2 потребує 314; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 9,37-9,13 (b. s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,62 (dd, 1H), 4,31 (t, 1 Η), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,372,26 (m, 1H), 2,18- 2,03 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 1H). Приклад 4: (5S)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-D-пролінамід гідрохлорид (Е4): Приклад 5: (5R)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-D-пролінамід гідрохлорид (Е5): 41 До розчину 1,1-диметилетил-(2R,5S)-2(амінокарбоніл)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1пірролідинкарбоксилату (D24, 145 мг, 0,37 ммоль) в DCM (6 мл) додавали по краплинах при 0°С TFA (1,5 мл). Суміш перемішували протягом 1 години при цих умовах. Після випарювання розчинника отриману в результаті неочищену речовину очищали SCX картриджем, щоб одержати названу в заголовку сполуку (100 мг, 92 %) у вигляді суміші діастереоізомерів. Діастереоізомери розділяли при використанні хіральної напівпрепаративної ВЕРХ: колонка: chiralpak AD-H 5; рухлива фаза: нгексан:етанол=70/30; швидкість потоку 13 м/хв; діапазон УФ довжин хвиль: 225 нм; час аналізу: 25 хв. Умови аналітичної хроматографії: хіральна ВЕРХ: колонка: chiralpak AD-H 5 мкм, 250 4,6 мм; рухлива фаза: А: н-гексан; В: етанол; градієнт: ізократична 30% В; швидкість потоку 0,8 м/хв; діапазон УФ довжин хвиль: 200-400 нм; час аналізу: 15 хв; Rt: 14,02 (Е4); Rt: 16,12 (Е3); Е4 (69,5 мг): Rt (ВЕРХ): 3,60 хв. Хіральна ВЕРХ: колонка: chiralcel OD 10 мкм, 250 4,6 мм; рухлива фаза: А: н-гексан; В: етанол; градієнт: ізократична 30% В; швидкість потоку 0,8 м/хв; діапазон УФ довжин хвиль: 200-400 нм; час аналізу: 22 хв; Rt: 17,6 хв. []D=+30,7; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm):10,19 (b.s, 1H); 8,13 (b.s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,60-7,77 (m, 1H); 7,51 (dt, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,34-7,41 (m, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,05 (d, 2H); 5,13 (s, 2H); 4,49-4,60 (m, 1H); 4,194,28 (m, 1H); 2,17-2,38 (m, 1H); 2,05-2,16 (m, 1H); 1,92-2,03 (m, 1H). Е3 (32 мг): Rt (ВЕРХ): 3,55 хв. Хіральна ВЕРХ: колонка: chiralpak AD-H 5 мкм, 250 4,6 мм; рухлива фаза: А: н-гексан; В: ізопропанол; градієнт: ізократична 30% В; швидкість потоку 0,8 м/хв; діапазон УФ довжин хвиль: 200-400 нм; час аналізу: 15 хв; Rt: 8,4 хв. []D=+24,3; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 9,25 (b.s, 2H); 8,01 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,37-7,45 (m, 1H); 7,20-7,29 (m, 2H); 7,08 (d, 2H); 5,17 (s, 2H); 4,62 (dd, 1H); 4,31 (1,1H); 2,50-2,59 (m, 1H); 2,26-2,37 (m, 1H); 2,03-2,18 (m,1H); 1,88-2,01 (m,1H). Приклад 6: (5R)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінамід метансульфонат (Е6): До (5R)-5-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-L-пролінаміду (Е1, 300 мг) додавали ЕtOАс (6 мл) і цю суміш нагрівали при 60°С протягом години, щоб розчинити сполуку. Потім до розчину додавали метансульфонову кислоту (65 мкл, 1,05 екв) і, по мірі того як додавали кислоту, розчин каламутнів. Потім суміш витримували при температурному циклі (0-40°С) 93887 42 протягом 2 днів. Сполуку у вигляді білого твердого залишку відділяли фільтрацією, промивали ЕtOАс і сушили у вакуумі при 40°С протягом вихідних, щоб одержати 335 мг названої в заголовку сполуки. Температура плавлення: 192°С. Біологічний аналіз Здатність сполук даного винаходу модулювати Потенціалозалежні натрієві канали підтипу NaV 1.3 можна визначити за допомогою наступного аналізу. Клітинна біологія Стабільні клітинні лінії, які експресують hNaV1.3 канали, були створені за допомогою трансфекції в СНО клітини вектора pCIN5-hNaV1.3, використовуючи спосіб ліпофектамінової (invitrogen) трансфекції. pCIN5 є біцистронним вектором для створення лінії клітин ссавця, який провокує всі стійкі до неоміцину клітини експресувати рекомбінантний білок (дивися Rees S., Coote J., Stable J., Goodson S., Harris S. & Lee M.G. (1996) Biotechniques, 20, 102-112) завдяки тому, що рекомбінантна цДНК зв'язана з неоміцинселектованим маркером цДНК нижче CMV промотору (подробиці дивися в Chen YH, Dale TJ, Romanos MA, Whitaker WR, Xie XM, Clare JJ, Cloning, distribution and functional analysis of the Type III sodiMKM channel from human brain Eur J Neurosci, 2000 Dec; 12, 4281-9). Клітини вирощували в середовищі Дульбекко в модифікації Іксова (invitrogen), що містить 1% замінної амінокислоти, 2% Н-Т добавки і 1% G418 (invitrogen) і, витримували при 37°С у вологому середовищі, що містить 5% СО2 у повітрі. Клітини вивільняли з колби для культури для пересівання і збору, використовуючи Versene (invitrogen). Приготування клітин Клітини вирощували до 60-95% конфлуентності в колбі Т75. Клітини збирали, видаляючи живильне середовище та інкубували з 1,5 мл нагрітого (37°С) Versene (invitrogen, 15040-066) протягом 6 хвилин. Зібрані клітини суспендували в 10 мл PBS (invitrogen, 15040-133). Клітинну суспензію потім поміщали в 10 мл пробірку для центрифуги і центрифугували протягом 2 хвилин при 700 об/хв. Після центрифугування надосадову рідину видаляли і дебрис повторно суспендували в 3 мл PBS. Електрофізіологія Струми записували при кімнатній температурі (21-23°С), використовуючи lonWorcksHT технологію електрофізіології на плоскій матриці (Molecular Devices Corp.). Протоколи стимуляції і збір даних проводили, використовуючи мікрокомп'ютер (Dell Pentium 4). Для того щоб визначити опір щілини плоского електроду (Rp), 10 мВ, 160 мс використовували різницю потенціалів уздовж кожної щілини. Ці виміри проводили перед додаванням клітин. Після додавання клітин проводили контрольне випробування перед циркуляцією антибіотику (амфотеріцину), щоб одержати доступ до внутрішнього вмісту клітини. Вирахування витоку проводили в усіх експериментах, застосовуючи 160 мс гіперполяризуючий (10 мВ) випереджальний імпульс за 200 мс до контрольних імпульсів, щоб вимірити витік провідності. Контрольні імпульси, 43 93887 які змінюються від вихідного потенціалу -90 мВ до 0 мВ, застосовували протягом 20 мс і повторювали 10 разів з частотою 10 Гц. В усіх експериментах протокол контрольного імпульсу здійснювали під час відсутності (перед зчитуванням) і в присутності (після зчитування) сполуки. Зчитування перед і після розділяли додаванням сполуки з наступною 3-3,5 хвилинною інкубацією. Розчини і лікарські засоби Внутрішньоклітинний розчин містив наступне (у мМ): К-глюконат 100, КСІ 40 мМ, МgСІ2 3,2, EGTA 3, Hepes 5, регулюючи рН 7,25. Амфотеріцин одержували у вигляді вихідного розчину 30 мг/мл і розбавляли до кінцевої робочої концентрації 0,1 мг/мл у внутрішньому буферному розчині. Зовнішнім розчином був PBS Дульбекко (invitrogen) і містив наступне (в мМ): СаСl2 0,90, КСІ 2,67, К3РO4 1,47, МgСІ2 0,50, NaCI 138, Nа3РO4 8,10, з рН 7,4. Сполуки одержували в DMSO у вигляді 10 мМ вихідного розчину і згодом проводили серію розведень 1:3. Наприкінці сполуки розбавляли 1:100 у зовнішньому розчині, одержуючи в результаті кінцеву концентрацію в DMSO 1%. Аналіз даних Показання приладів аналізували і відбирали, використовуючи як контрольний опір (>40 МОм), Комп’ютерна верстка Л. Купенко 44 так і максимальну амплітуду струму (>200 пА) за відсутності сполуки, щоб видалити клітини, які не придатні для подальшого аналізу. Використовували парне порівняння перед додаванням лікарського засобу, і після додавання лікарського засобу, щоб визначити ефект інгібування кожної сполуки. Концентрації сполук, необхідні для того, щоб придушити струм, викликаний першим деполяризуючим імпульсом, на 50% (тонічна pIC50) визначали, пристосовуючи рівняння Хілла до даних, які відповідають за концентрації. На додаток стимулозалежні інгібіторні властивості визначали за допомогою визначення ефекту сполук при десятому деполяризуючому імпульсі у порівнянні з першим. Відношення десятого до першого розраховували за відсутності й у присутності лікарського засобу і розраховували % стимулозалежного інгібування. Дані підганяли, використовуючи те саме рівняння, як для тонічного pIC50 і розраховували концентрації, які призводять до 15% інгібування (стимулозалежна pUD15). Сполуки прикладів 2 і 5 випробовували за допомогою вищезгаданого аналізу і вони показали значення pUD15 більші, ніж 5,0. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюProlinamide derivatives as sodium channel modulators
Автори англійськоюAlvaro Giuseppe, Bergauer Markus, Giovannini Riccardo, Profeta Roberto
Назва патенту російськоюПроизводные пролинамида kak модуляторы натриевых каналов
Автори російськоюАльваро Джузеппе, Бергауэр Маркус, Джованнини Риккардо, Профета Роберто
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/401, C07D 207/22, A61P 25/24
Мітки: модулятори, натрієвих, каналів, пролінаміду, похідні
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/22-93887-pokhidni-prolinamidu-yak-modulyatori-natriehvikh-kanaliv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні пролінаміду як модулятори натрієвих каналів</a>
Попередній патент: Похідні четвертинного альфа-амінокарбоксаміду як модулятори потенціалозалежних натрієвих каналів
Наступний патент: Протитуберкульозна композиція, яка містить сполуки оксазолу
Випадковий патент: Інсектицидна композиція та спосіб регулювання кількості комах