Пелета пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, її застосування та капсула, яка містить такі пелети

1. Пелета пролонгованого вивільнення, що включає - ядро пелети, яке сформоване екструзією з розчину або розплаву або гранулюванням з розплаву праміпексолу або його фармацевтично прийнятної солі та інертних наповнювачів, - покриття пролонгованого вивільнення, що включає суміш від 10 до 85 мас. % залежного від рН полімеру, який утворює ентеросолюбільне покриття, та від 15 до 75 мас. % незалежного від рН полімеру, що набухає у воді, та необов'язково додатково включає пороутворюючий компонент, одержана пелета характеризується вивільненням in vitro, яке описується залежністю, близькою до залежності нульового порядку, у кислому середовищі при значеннях рН аж до 6,8, прискореним вивільненням при значеннях рН вище 6,8 і більш прискореним вивільненням при значеннях рН вище 7,3. 2. Пелета пролонгованого вивільнення за п. 1, яка відрізняється тим, що вона сформована екструзією з розчину або розплаву. 3. Пелета пролонгованого вивільнення за п. 2, яка відрізняється тим, що для екструзії з розчину праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль екструдують із інертними наповнювачами, вибраними із групи, що складається із мікрокристалічної целюлози, порошкоподібної целюлози або 2 (19) 1 3 97084 4 9. Пелета пролонгованого вивільнення за п. 8, у якій незалежний від рН полімер, що набухає у воді, являє собою заміщений четвертинними амонієвими групами акриловий полімер, який містить від приблизно 5 до приблизно 10 мас. % заміщуваних амонієвих груп. 10. Пелета пролонгованого вивільнення за п. 1, яка включає нерозчинний у воді полімер, вибраний із групи, яка включає етилцелюлозу, ацетилцелюлозу, полівінілацетат, поліакрилати і їх похідні, такі як заміщений четвертинними амонієвими групами акриловий полімер, переважно - амоніометакрилатний співполімер, тип В, та етилцелюлозу, найкраще - етилцелюлозу. 11. Пелета пролонгованого вивільнення за будьяким з попередніх пунктів, у якій покриття пролонгованого вивільнення додатково містить пороутворюючий компонент. 12. Пелета пролонгованого вивільнення за п. 11, у якій пороутворюючий компонент вибраний із групи, яка включає гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон і поліетиленгліколь. 13. Капсула, яка містить пелети пролонгованого вивільнення за будь-яким з попередніх пунктів. 14. Капсула за п. 13, у якій кількість праміпексолу або його фармацевтично прийнятної солі, яка міститься в пелетах пролонгованого вивільнення, які знаходяться у капсулі, є достатньою для забезпечення добової дози, що вводиться за один раз. 15. Застосування пелети за будь-яким з попередніх пп. 1-12 або капсули за п. 13 або 14 для виготовлення лікарського препарату, призначеного для лікування хвороби Паркінсона та супутніх їй ускладнень або порушень. Даний винахід стосується композиції пелети пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, способу її виготовлення та її застосування. Праміпексол є відомим агоністом допамінового рецептора D2. За структурою він відрізняється від лікарських засобів, одержаних з ріжків, наприклад, бромкриптину або перголіду. З фармакологічної точки зору він також відрізняється тим, що є повним агоністом і має селективність щодо групи D2 допамінових рецепторів. Хімічна назва праміпексолу - (S)-2-аміно4,5,6,7-тетрагідро-6-(пропіламіно)бензотіазол і він має молекулярну формулу C10H17N3S та відносну молекулярну масу, яка дорівнює 211,33. Хімічна формула має вигляд: від 2 до 7,4. Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу негігроскопічний і висококристалічний. При розмелюванні кристалічна модифікація (моногідрату) не змінюється. Праміпексол досить стабільний у твердому стані, але в розчині чутливий до впливу світла. Таблетки праміпексолу негайного вивільнення (НВ) вперше були дозволені до застосування в США в 1997 p., а потім протягом декількох років були дозволені до продажу в Європейському Союзі (ЄС), Швейцарії, Канаді та Південній Америці, а також у країнах Східної Європи, Близького Сходу та Азії. Таблетки НВ праміпексолу в ЄС і США показані для лікування в комбінації з леводопою при наявності ознак та симптомів ранньої або пізньої стадії хвороби Паркінсона. Таблетки НВ слід приймати 3 рази на добу. З фармакокінетичної точки зору таблетки НВ праміпексолу швидко й повністю всмоктуються при пероральному введенні. Абсолютна біологічна доступність перевищує 90 % і максимальна концентрація в плазмі встановлюється через 1-3 год. Швидкість всмоктування зменшується при прийманні їжі, але повністю всмоктування не припиняється. Праміпексол характеризується лінійною кінетикою й рівні в плазмі в різних пацієнтів розрізняються відносно мало. Час напіввиведення (t1/2 [год]) становить від 8 год. для молодих до 12 год. для літніх пацієнтів. Загальновідомо, що модифіковане вивільнення активного інгредієнта (інгредієнтів) дозволяє спростити графік введення пацієнтам внаслідок зменшення кількості рекомендованих добових прийомів, що поліпшує дотримання пацієнтом режиму лікування та ослабляє побічні ефекти, наприклад, пов'язані з великими піковими рівнями в плазмі. У фармацевтичних препаратах модифікованого вивільнення регулюється вивільнення активного інгредієнта або інгредієнтів, що містяться в них, у часі й до них належать препарати регульованого, тривалого, уповільненого, затриманого, повільного або пролонгованого вивільнення, так N NH2 N H S . Звичайно сіллю, яка застосовується, є моногідрат дигідрохлориду праміпексолу (молекулярна формула C10H21CI2N3OS; відносна молекулярна маса дорівнює 302,27). Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу являє собою білий або майже білий без смаку кристалічний порошок. Плавлення відбувається в діапазоні від 296 до 301 °С з розкладанням. Праміпексол є хіральною сполукою з одним хіральним центром. Розчинність сполуки у воді перевищує 20 %, у метанолі - приблизно 8 %, в етанолі - приблизно 0,5 % і вона практично нерозчинна в дихлорметані. Чистий (S)-енантіомер одержують синтетичним шляхом з хіральною перекристалізацією одного із проміжних продуктів під час синтезу. Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу є добре розчинною сполукою. Розчинність у воді перевищує 20 мг/мл і розчинність у буферних середовищах звичайно перевищує 10 мг/мл при рН 5 що вони забезпечують рішення терапевтичних задач або задач, що стосуються зручності прийому, для вирішення яких непридатні звичайні дозовані форми, такі як розчини або дозовані форми, що швидко розчиняються. Модифіковане або пролонговане вивільнення активного інгредієнта (інгредієнтів) з фармацевтичного препарату можна забезпечити шляхом рівномірного включення зазначеного активного інгредієнта (інгредієнтів) у гідрофільну матрицю, яка являє собою сітку розчинних, частково розчинних або нерозчинних в'язких гідрофільних полімерів, зв'язаних один з одним фізичними або хімічними взаємодіями, іонними або кристалічними взаємодіями, шляхом утворення комплексів, водневими зв'язками або вандерваальсовими силами. При взаємодії з водою зазначена гідрофільна матриця набухає й тим самим утворює захисний шар гелю, з якого активний інгредієнт (інгредієнти) повільно, поступово, безупинно в часі вивільняються за допомогою дифузії через полімерну сітку, внаслідок руйнування шару гелю, за допомогою розчинення полімеру або шляхом сполучення зазначених механізмів вивільнення. Однак виявилося важко виготовити таблетку, яка має придатне сполучення модифікованого, пролонгованого або вповільненого вивільнення та зручності застосування, у якій міститься лікарський засіб, що має відносно високу розчинність, як у випадку дигідрохлориду праміпексолу. У попередньому рівні техніки описано декілька методик виготовлення композицій таблеток праміпексолу вповільненого вивільнення: В WO 2004/010997 описана фармацевтична композиція вповільненого вивільнення у вигляді таблетки для перорального введення, яка містить розчинну у воді сіль праміпексолу, дисперговану в матриці, яка включає гідрофільний полімер і крохмаль, що має міцністю на розрив, яка дорівнює не -2 менше приблизно 0,15 кН·см , краще - не менше -2 приблизно 0,175 кН·см і більш краще - не менше -2 приблизно 0,2 кН·см при частці твердої речовини (відношення абсолютної густини ущільненого крохмалю до об'ємної густини), типовій для таблетки. Опис в основному стосується композиції, яка при високошвидкісній операції таблетування має достатню твердість, переважно - достатню для виключення руйнування при нанесенні шару покриття. Кращий варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції у вигляді таблетки для перорального введення, яка включає ядро, що містить моногідрат дигідрохлориду праміпексолу в кількості, що дорівнює приблизно 0,375, 0,75, 1,5, 3 або 4,5 мг, дисперговавний у матриці, яка включає (а) ГПМЦ типу 2208 у кількості від приблизно 35 до приблизно 50 % у перерахунку на масу таблетки та (b) попередньо желатинізований крохмаль, який має міцність на розрив, що дорівнює не -2 менше приблизно 0,15 кН·см при частці твердої речовини (відношення абсолютної густини ущільненого крохмалю до об'ємної густини), яка дорівнює 0,8, у кількості від приблизно 45 до приблизно 65 % у перерахунку на масу таблетки; зазначене ядро в основному укладено в покриття, що становить від приблизно 2 до приблизно 7 % у перера 97084 6 хунку на масу таблетки, зазначене покриття включає оснований на етилцелюлозі гідрофобний або нерозчинний у воді компонент і оснований на ГПМЦ пороутворюючий компонент у кількості від приблизно 10 до приблизно 40 % у перерахунку на масу основаного на етилцелюлозі компонента. Крім того, в WO 2004/010999 розкрита фармацевтична композиція для перорального введення, яка включає терапевтично ефективну кількість праміпексолу або його фармацевтично прийнятну сіль та принаймні один фармацевтично прийнятний інертний наповнювач, зазначена композиція має принаймні одну з наступних характеристик: (а) профіль вивільнення in vitro, такий, що через 2 год. після поміщення таблетки в стандартний пристрій для дослідження розчинення в середньому розчиняється не більше приблизно 20 % праміпексолу; і (b) профіль всмоктування праміпексолу in vivo після перорального введення однієї дози здоровим дорослим людям, при якому час, за який всмоктування протікає в середньому на 20 %, перевищує приблизно 2 год., і/або час, за який всмоктування протікає в середньому на 40 %, перевищує приблизно 4 год. Однак із практичної точки зору представляється, що будь-яка композиція, яка має профіль пролонгованого або регульованого вивільнення, призначена для введення один раз на добу, повинна відповідати зазначеним вище вимогам, але не наведені загальні рекомендації про те, як забезпечити такий профіль. Всі приклади стосуються таблеток, а не пелетів з нанесеним на них покриттям. Для матричних систем профіль всмоктування in vivo часто є сильно несталим внаслідок розходжень часу проходження по шлунково-кишковому тракту. Композиції пролонгованого вивільнення, які складаються з великої кількості частинок, таких як пелети, розподіляються по шлунково-кишковому тракту й тому для них швидкість та ступінь всмоктування змінюються в меншому ступені. Крім того, змінювати дозу можна без труднощів, поміщаючи в капсули різні кількості однакових пелет пролонгованого вивільнення. Оскільки для праміпексолу відтворене всмоктування є обов'язковим і існує широкий діапазон терапевтичних доз, ці характеристики забезпечують значні переваги пелет праміпексолу пролонгованого вивільнення в порівнянні з описаними вище прикладами. Тому об'єктом даного винаходу є композиція пелети регульованого вивільнення праміпексолу або його фармацевтично прийнятної солі, яку можна помістити в капсулу і яка придатна для перорального введення один раз на добу. Іншим об'єктом є композиція пелети, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, що забезпечує добовий по тривалості терапевтичний вплив і дозволяє пацієнтам проводити симптоматичне лікування за допомогою однієї добової дози, що уможливлює регулювання профілю вивільнення активного інгредієнта відповідно до вибраного профілю вивільнення, що залежить або не залежить від значень рН. Крім того, необхідний спосіб виготовлення композиції пелети. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що праміпексол або його фармацев 7 тично прийнятну сіль можна застосовувати в композиціях у вигляді пелет пролонгованого (або повільного) вивільнення, які вводяться один раз на добу й дві альтернативні методики виготовлення забезпечують різні швидкості вивільнення, що залежать або не залежать від значення рН. Один варіант здійснення даного винаходу стосується пелети пролонгованого вивільнення, яка містить активний інгредієнт, вибраний із групи, яка включає праміпексол і його фармацевтично прийнятні солі, і принаймні один модифікуючий вивільнення інертний наповнювач. Даний винахід краще стосується пелети пролонгованого вивільнення, у якій активний інгредієнт включений у матрицю, утворену принаймні одним модифікуючим вивільнення інертним наповнювачем, який переважно вибраний із групи, яка включає ліпіди, воски та нерозчинні у воді полімери. Також кращою є пелета пролонгованого вивільнення, яка включає ядро й покриття, у якій принаймні один модифікуючий вивільнення інертний наповнювач, включений у покриття. Також кращою є пелета пролонгованого вивільнення, у якій активний інгредієнт включений у ядро. Також кращою є пелета пролонгованого вивільнення, у якій покриття включає принаймні перший шар та другий шар, який оточує перший шар, у якій перший шар включає активний інгредієнт та в якій другий шар включає принаймні один модифікуючий вивільнення інертний наповнювач, переважно вибраний із групи, яка включає етилцелюлозу, ацетилцелюлозу, полівінілацетат, поліакрилати, поліметакрилати й амоніометакрилатний співполімер. Найбільш кращою є пелета пролонгованого вивільнення, у якій другий шар додатково включає принаймні один розчинний у воді інертний наповнювач, переважно вибраний із групи, яка включає гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон і поліетиленгліколь. Особливо кращою є пелета пролонгованого вивільнення, у якій другий шар додатково включає полімер, який утворює ентеросолюбільне покриття, переважно вибраний із групи, яка включає співполімери метакрилової кислоти типу А і В. Особливо кращою є пелета пролонгованого вивільнення, у якій другий шар включає від приблизно 10 до приблизно 85 мас. % полімеру, який утворює ентеросолюбільне покриття й від приблизно 15 до приблизно 75 мас. % нерозчинного у воді полімеру. Ще більш кращою є пелета пролонгованого вивільнення, у якій ядро включає сахарид, такий як сахарозу, крохмаль, целюлозу або похідну целюлози, бажано - мікрокристалічну целюлозу. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується композиції пелети пролонгованого вивільнення, яка включає - інертне ядро пелети; - перший шар, який є шаром активного інгредієнта, що включає праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково одну або 97084 8 більшу кількість сполучних для мокрої обробки та інших інертних наповнювачів; та - другий шар, нанесений на перший шар, другий шар є покриттям пролонгованого вивільнення, який включає (a) принаймні один нерозчинний у воді полімер і необов'язково пороутворювач, одержана пелета характеризується незалежним від рН вивільненням in vitro, або (b) суміш залежного від рН полімеру, що утворює ентеросолюбільне покриття та незалежного від рН полімеру, що набухає у воді, одержана пелета характеризується вивільненням in vitro, що описується залежністю, близькою до залежності нульового порядку, у кислому середовищі при значеннях рН аж до 6, 8, прискореним вивільненням при значеннях рН вище 6, 8 і більш прискореним вивільненням при значеннях рН вище 7,3. Термін "шар" слід розуміти в самому широкому смислі слова, також включаючи покриття або плівку або будь-який тип матеріалу, який оточує (повністю або частково), який застосовується у фармацевтиці і має визначену товщину. Замість застосування інертного ядра пелети й першого шару активної речовини, пелети також можна виготовити шляхом екструзії активної речовини разом з інертними наповнювачами за технологіями мокрої екструзії або екструзії з розплаву. Композиції пролонгованого вивільнення а) та b), пропоновані в даному винаході, призначені для перорального введення, дозволяють вибрати та оцінити, які in vitro характеристики вивільнення й тимчасові характеристики композиції є найбільш придатними для забезпечення необхідних профілів вмісту в плазмі in vivo, переважно - при введенні один раз на добу. Тому для пелет розроблені дві різні композиції діючих речовин. Ці дві композиції діючих речовин мають різні типи режиму вивільнення та різні залежності від рН. Ці альтернативні композиції сприятливі для пацієнтів, оскільки доставка лікарського засобу за допомогою пролонгованого вивільнення дозволяє пацієнтам проводити симптоматичне лікування за допомогою однієї дози на добу, що зручніше для пацієнта й поліпшує дотримання режиму лікування. Вираз "вивільнення in vitro" при використанні вище або нижче в даному винаході означає вивільнення, яке відбувається в рідкому середовищі такого типу, що звичайно використовується в експериментах in vitro, при яких може відбуватися вивільнення активного інгредієнта з композиції пролонгованого вивільнення, тобто, наприклад, у середовищах для розчинення in vitro, а також у рідинах організму або в штучних рідинах організму, більш краще - у рідинах шлунково-кишкового тракту. У даному винаході термін "пролонговане" вивільнення слід розуміти, як таке, при якому, на відміну від негайного вивільнення, активний інгредієнт вивільняється поступово, безупинно в часі, іноді повільніше або швидше, у залежності або незалежно від значення рН. Зокрема, термін вказує, що вся доза активного інгредієнта не вивільняється з композиції відразу після перорального 9 введення й що композиція дозволяє зменшити частоту введення, і далі термін "пролонговане" вивільнення використовується, як еквівалентний терміну "повільне" вивільнення. Дозована форма повільного або пролонгованого вивільнення використовується як еквівалентна дозованій формі тривалого, уповільненого або модифікованого вивільнення. Краще, якщо дозована форма пролонгованого вивільнення дозволяє принаймні вдвічі зменшити частоту введення або значно поліпшити дотримання пацієнтом режиму лікування або терапевтичних характеристик у порівнянні із забезпечуваними звичайною дозованою формою (наприклад, у вигляді розчину або звичайної твердої дозованої форми негайного вивільнення лікарського засобу). Даний винахід стосується двох типів композицій пелети пролонгованого вивільнення, який має різні характеристики вивільнення in vitro. Ці два типи мають однакову структуру, тобто включають інертне ядро пелети й перший та другий шар, нанесені на нього в зазначеному порядку, перший шар є шаром активного інгредієнта, який містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково сполучне та інші інертні наповнювачі, другий шар є функціональним покриттям, який включає нерозчинний у воді полімер з пороутворювачем або суміш полімеру, що утворює ентеросолюбільне покриття, тобто такого, який є стійким до впливу шлункового соку з нерозчинним полімером, що набухає у воді. У контексті даного винаходу "композиція а)" означає композицію пелети, яка містить другий шар, визначений вище в розділі а), а "композиція b)" означає композицію пелети, яка містить другий шар, визначений вище в розділі b), причому склади інертного ядра пелети й першого шару в композиціях а) і b) є однаковими. У композиції а) пелети пролонгованого вивільнення, пропонованій в даному винаході, у другому шарі використовується нерозчинний у воді полімер бажано - з пороутворювачем, що приводить до вивільнення in vitro, що описується експонентної (першого порядку) залежністю, яка у широкому діапазоні не залежить від значення рН. У композиції b) пелети пролонгованого вивільнення, пропонованій в даному винаході, використовується суміш залежного від рН полімеру, який утворює ентеросолюбільне покриття та незалежного від рН полімеру, що набухає у воді, одержаний шар характеризується вивільненням in vitro, що описується залежністю, близькою до залежності нульового порядку, протягом тривалого періоду часу в кислому середовищі при значеннях рН аж до рН 6,8, прискореним вивільненням при значеннях рН вище 6,8 і більш прискореним вивільненням при значеннях рН вище рН 7,3. На додаток до вивільнення головної частини лікарського засобу, що описується залежністю, близькою до залежності нульового порядку, це вивільнення додатково характеризується певним затримування за часом, поки вивільнення лікарського засобу не стане значним, і, після вивільнення головної частини лікарського засобу, сплощенням профілю вивільнення з досягненням асимптоти. Це приводить до сигмої 97084 10 дального профілю, тобто до S-подібного профілю розчинення. Вивільнення in vitro, що описується залежністю, близькою до залежності нульового порядку, означає залежність, яка є зростаючою й близька до лінійної. Інертне ядро пелети, яке міститься в обох альтернативних композиціях пелети а) та b), пропонованих у даному винаході, включає сахариди, переважно - полісахариди, целюлозу або похідні целюлози, крохмаль і/або віск. Бажано, якщо ядро містить або в основному містить сахарид, переважно - полісахарид, або целюлозу, особливо краще - сахарозу або мікрокристалічну целюлозу. Найбільш кращою є мікрокристалічна целюлоза. Ядра можуть являти собою ситові фракції з розміром від 0,1 до 3,0 мм, краще - від 0,5 до 1,5 мм. У випадку, коли інертне ядро пелети містить або в основному містить мікрокристалічну целюлозу, виявлено, що товщину нанесеного на нього другого шару можна зменшити більшою мірою, ніж у випадку використання для ядра інших матеріалів, наприклад, якщо ядро містить сахарозу. Тому кількості полімерних агентів, що регулюють вивільнення, і повні об'єми розпилюваних речовин, а також тривалості нанесення дисперсій або розчинів, які утворюють покриття, можна значно зменшити при збереженні профілю вивільнення активного інгредієнта. Супутніми перевагами є зменшення кількості використовуваних інертного наповнювача та розчинника, що зменшує тривалість обробки й приводить до того, що варіант здійснення виявляється економічним. Вираз "в основному складається" означає, що, у принципі, на додаток до зазначених обов'язкових компонентів, не виключена наявність інших компонентів, останніми можуть бути інертні наповнювачі, присутність яких не впливає на характерні риси композиції. Композиції пелети а) та b), пропоновані у даному винаході, містять перший шар, або покриття, на інертному ядрі пелети, що містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково один або більшу кількість сполучних та інші інертні наповнювачі. Перший шар або покриття звичайно мають товщину, яка дорівнює від 0,5 до 25 мкм, краще - від 1 до 5 мкм. Як активний інгредієнт праміпексол або його фармацевтично прийнятна сіль можуть міститися в будь-якій кількості, придатній для необхідного лікування пацієнта. Кращою сіллю праміпексолу є дигідрохлорид, найкраще - у формі моногідрату. Звичайні кількості становлять від приблизно 0,1 до приблизно 5 мг солі праміпексолу. В іншому кращому варіанті здійснення в композиції капсули або таблетки пролонгованого вивільнення, пропонованій в даному винаході, використовують, наприклад, 0,750 мг моногідрату дигідрохлориду праміпексолу, що відповідає 0,524 мг безводної вільної основи, з урахуванням того, що всі пелети, які поміщено в капсулу або спресовані в таблетку, повинні містити необхідні дози. Пелети пролонгованого вивільнення бажано поміщати у тверді капсули, але можна й пресувати пелети в таблетки разом з іншими інертними наповнювачами. 11 Однак можна використовувати будь-яку іншу кількість активного інгредієнта, придатну для лікування, при єдиній умові, щоб кількість праміпексолу або його солі, тобто повна кількість пелет, що містяться в одній капсулі, була достатньою для одночасного введення добової дози за допомогою однієї або декількох невеликих препаративних форм, наприклад, від 1 до приблизно 4 капсул. Бажано, щоб повна добова доза вводилася за допомогою однієї капсули. Звичайно буде придатною кількість солі праміпексолу, що у перерахунку на еквівалентну кількість моногідрату дигідрохлориду праміпексолу дорівнює від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг на капсулу або від приблизно 0,05 до приблизно 5 % у перерахунку на масу композиції. Бажано, якщо міститься кількість, яка дорівнює від приблизно 0,2 до приблизно 6 мг, більш краще кількість, яка дорівнює від приблизно 0,3 до приблизно 5 мг на капсулу. Конкретні дози, які містяться в одній капсулі, наприклад, становлять 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 та 4,5 мг моногідрату дигідрохлориду праміпексолу. Кількість, що утворює терапевтично ефективну кількість, змінюється залежно від патологічного стану, що піддається лікуванню, тяжкості зазначеного стану та конкретного пацієнта, який піддається лікуванню. Сполучне (сполучні), яке міститься в першому шарі, може бути будь-яким придатним сполучним (сполучними) для мокрої обробки, що застосовується у фармацевтиці. Прикладами є гідрофільні полімери, які можуть набухати та склеювати після взаємодії з водою. В'язкість полімерів переважно становить від 1 до 1000 мПа·с (позірна в'язкість 2 % водного розчину при 20 °С). Прикладами таких полімерів є алкілцелюлози, такі як метилцелюлоза; гідроксіалкілцелюлози, наприклад, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза й гідроксибутилцелюлоза; гідроксіалкілалкілцелюлози, такі як гідроксіетилметилцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза; карбоксіалкілцелюлози, такі як карбоксиметилцелюлоза; солі лужних металів карбоксіалкілцелюлоз, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози; карбоксіалкілалкілцелюлози, такі як карбоксиметилетилцелюлоза; інші натуральні, напівсинтетичні та синтетичні полісахариди, такі як альгінова кислота, її солі лужних металів і амонію, карагенани, галактоманани, трагакантову камедь, агарагар, гуміарабік, гуарову камедь, ксантанову камедь, крохмалі, пектини, такі як натрієва сіль карбоксиметиламілопектину, похідні хітину, такі як хітозан, поліфруктани, інулін; поліакрилові кислоти та їх солі; поліметакрилової кислоти та їх солі, метакрилатні співполімери; полівініловий спирт; полівінілпіролідон, співполімери вінілпіролідону з вінілацетатом; комбінації полівінілового спирту з полівінілпіролідоном; поліалкіленоксиди, такі як поліетиленоксид і поліпропіленоксид і співполімери етиленоксиду та пропіленоксиду. Кращими сполучними є полісахариди, краще похідні целюлози, більш краще - прості ефіри целюлози. Найбільш кращим простим ефіром целюлози є гідроксипропілцелюлоза. У продажу є марки гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози, які мають різну 97084 12 в'язкість. Гідроксипропілметилцелюлоза, яка переважно застосовується як сполучне для мокрої обробки в даному винаході, має в'язкість, що дорівнює від приблизно 3 до приблизно 1000 мПа·с, краще, яка дорівнює від приблизно 3 до приблизно 20 мПа.с і більш краще - в'язкість, яка дорівнює від приблизно 4 до приблизно 18 мПа·с (позірна в'язкість 2 % водного розчину при 20 °С), наприклад гіпромелоза 2910 (DOW, Antwerp, Belgium). Кращою є гідроксипропілцелюлоза, яка має в'язкість, меншу ніж 1500 мПа.с (позірна в'язкість 1 % водного розчину при 20 °С), більш краще - гідроксипропілцелюлоза, яка має в'язкість, яка дорівнює від приблизно 75 до приблизно 150 мПа·с (5 % водний розчин), краще - від 300 до 600 мПа·с (10 % водний розчин), наприклад, Klucel EFO (Hercules, Wilmington, USA). Краща кількість сполучного в першому шарі композицій пелети а) та b), пропонованих у даному винаході, становить від 0 до приблизно 30 мас. %, краще - від приблизно 10 до приблизно 20 мас. %. Також можна застосовувати комбінації сполучних. У кращому варіанті здійснення даного винаходу перший шар композиції пелети пролонгованого вивільнення альтернативних варіантів а) та b) включає гідроксипропілцелюлозу, праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль і інертні наповнювачі або складається з них. Кількість гідроксипропілцелюлози переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 30, особливо краще - від 5 до 25, найкраще - від 10 до 20 мас. %. Кількість інертних наповнювачів переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 40, особливо краще - від 2 до 25, найкраще - від 5 до 15 мас. %. Крім праміпексолу або його солі та сполучного (сполучних) перший шар або покриття обох композицій а) та b), пропонованих у даному винаході, також необов'язково включає інертні наповнювачі, тобто фармацевтично прийнятні допоміжні агенти, призначені для полегшення виготовлення й поліпшення нанесення покриття на препарати. Ці допоміжні агенти, наприклад, включають агенти, що надають слизькості, агенти, що перешкоджають злипанню, зв'язувальні агенти, гранулювальні агенти, агенти, що перешкоджають злежуванню, та змащувальні агенти. Також можна включати інші звичайні інертні наповнювачі, відомі в даній галузі техніки. Агент, що надає слизькості, і агент, що перешкоджає злипанню, можна використовувати для поліпшення виготовлення під час розпилення й для запобігання злипання та зчеплення пелет одна з одною. Придатні агенти, що надають слизькості, включають колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, порошкоподібну целюлозу, крохмаль, тальк, тризаміщений фосфат кальцію і т.п. У кращому варіанті здійснення, тальк включають як агент, що надає слизькості/агент, що перешкоджає злипанню, у кількості, що становить приблизно до 25 %, краще - від приблизно 5 % до приблизно 15 % у перерахунку на масу першого шару. У контексті даного винаходу ліпіди, воски та нерозчинні у воді полімери можна використовувати як агенти, що модифікують вивільнення. 13 Придатні воски включають сполуки, які хімічно визначаються, як ефіри жирних кислот та жирних спиртів або стеролів, а також їх похідні й функціональні аналоги. Звичайно ланцюг фрагмента жирної кислоти містить не менше приблизно 8 атомів вуглецю, а більш краще - не менше приблизно 12 атомів вуглецю. При кімнатній температурі воски є пластичними твердими речовинами, але дуже часто вони мають помірно низькі температури плавлення, такі які дорівнюють менше приблизно 80100 °С. Воски звичайно є трохи більш крихкі, ніж тверді жири, та менш жирні. Нещодавно восками стали називати й сполуки, які хімічно відрізняються від описуваних таким визначенням, але подібні за своїми характеристиками. Ці воски та їх функціональні аналоги також можна застосовувати в даному винаході. Приклади можливо застосовних восків та аналогів восків включають білий і жовтий бджолиний віск, карнаубський віск, мікрокристалічний віск, спермацетовий віск, канделільський віск, ефіри насичених жирних кислот, віск цукрової тростини, парафіновий віск, гідрована рицинова олія та суміші восків, такі як неіоногенний або аніоногенний емульгувальний віск, віск із цетилових ефірів і ланолін. До кращих для даного винаходу восків належать бджолиний віск, карнаубський віск, ефіри насичених жирних кислот та мікрокристалічний віск. Придатні ліпіди включають ліпофільні сполуки та суміші натурального або синтетичного походження, які мають властивості, подібні із властивостями гліцеридів та інших натуральних ліпідів, такі як фосфоліпіди, сфінголіпіди, кераміди, стероли, стероїди та каротиноїди. Ліпіди можуть бути твердими або рідкими при кімнатній температурі й у рідкому стані можуть бути в'язкими. Для застосування в даному винаході кращі ліпіди, тверді при кімнатній температурі, хоча можна застосовувати й рідкі ліпіди в сумішах, такі як суміш із твердим ліпідом або воском. Приклади ліпідів, які можуть виявитися застосовними, включають моно-, ди- і тригліцериди насичених і ненасичених жирних кислот, такі як - необов'язково гідровані або частково гідровані - рослинні олії (наприклад, арахісова, касторова, кокосова, бавовняна, пальмова, соєва), харчовий жир, твердий жир, гліцерилбегенат, гліцерилстеарат, гліцерилпальмітат; жирні кислоти, такі як стеаринова кислота, бегенова кислота, пальмітинова кислота, олеїнова кислота, лауринова кислота, міристинова кислота, арахідинова кислота, ліноленова кислота, лінолева кислота, арахідонова кислота та ерукова кислота; жирні спирти, такі як відповідні зазначеним вище жирним кислотам, переважно - цетиловий спирт, стеариловий спирт, олеїловий спирт і пальмітиловий спирт; гліцериди, жирні кислоти й жирні спирти, які модифіковані сорбітаном або поліоксіетиленом; і фосфоліпіди, такі як лецитин і фосфатидилхолін. Особливо придатними ліпідами є тверді або принаймні частково гідровані тригліцериди, включаючи харчовий жир, твердий жир, гідровану арахісову, касторову, кокосову, бавовняну, пальмову та соєву олію, гліцерилбегенат, гліцерилстеарат, гліцерилпальмітат, стеаринова кислота, бегенова кислота та пальмітинова кислота. 97084 14 Придатні нерозчинні у воді полімери можуть включати нерозчинні у воді полімери, зазначені нижче для композицій, пропонованих у даному винаході. Із числа необов'язкових допоміжних агентів, які додатково можна включати в композицію пелети, можна відзначити такі агенти, як повідон; крохмаль; камедь акації; желатин; речовини, виділені з морських водоростей, наприклад, альгінову кислоту, альгінат натрію та кальцію; целюлозу, переважно - мікрокристалічну целюлозу, похідні целюлози, наприклад, етилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, які мають корисні сполучну та гранулюючу здатність. У композиції а) пелети, пропонованій в даному винаході, другий шар наносять на перший шар, другий шар, який є функціональним шаром, являє собою покриття пролонгованого вивільнення або плівкове покриття, яке включає принаймні один нерозчинний у воді полімер і переважно - пороутворювач, одержана пелета характеризується незалежним від рН вивільненням in vitro. Тому другий шар являє собою нерозчинний дифузійний лак, який має пори, що забезпечують описуваний експонентною (першого порядку) залежністю профіль вивільнення для композиції пелети а), що характеризується практично незалежним від рН вивільненням in vitro. Вивільнення, яке не залежить від рН, означає, що вивільнення є практично однаковим у середовищах, які мають різні значення рН. Нерозчинний у воді полімер, пропонований у даному винаході, визначається як полімер, який має розчинність у воді, що становить менше 1 частини на 1000, краще - розчинність, що становить менше приблизно 1 частини на 10000 частин розчинника. Регулюючий вивільнення другий шар, покриття або плівка, що відповідає композиції пелети а), включає один або більшу кількість гідрофобних або нерозчинних у воді полімерів, таких як целюлози, наприклад, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, складні ефіри целюлози, такі як ацетилцелюлозу, полівінілацетат, полімери та співполімери акрилової кислоти та метакрилової кислоти і їх ефіри, такі як амоніометакрилатний співполімер типу В, і т.п. Особливо кращою є етилцелюлоза. Гідрофобний або нерозчинний у воді компонент, переважно - етилцелюлоза, звичайно становить від приблизно 1 до приблизно 25 %, переважно - від приблизно 3 до приблизно 10 % у перерахунку на масу пелети в цілому, за умови, що пелети з мікрокристалічної целюлози застосовують так, як описано вище. У випадку застосування пелет із цукру може знадобитися використання більш значних кількостей етилцелюлози. Другий шар може містити один або більшу кількість пороутворювачів, таких як краще розчинні у воді полімери, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, і добре розчинні у воді полімери, такі як полівінілпіролідон і поліетиленгліколь, або інші розчинні у воді інертні наповнювачі, такі як лактоза та маніт. Особливо кращими пороутворювачами є поліетиленгліколі 15 (наприклад макрогол 6000). Кількість пороутворювача переважно становить до 40 % у перерахунку на масу шару, покриття або плівки, більш краще до 25 мас. %. Пороутворювачі, такі як поліетиленгліколі, також виконують функції пластифікаторів, тобто функції таких інертних наповнювачів, як пластифікатора і/або пороутворювача не можна чітко розрізнити. Другий шар може необов'язково містити додаткові фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, такі як відзначені вище, краще використовувати пластифікатори, барвники та агенти, що перешкоджають злипанню. Особливо кращими пластифікаторами є поліетиленгліколі (наприклад макрогол 6000), триацетин і триетилцитрат. Кількість пластифікатора переважно становить до 25 % у перерахунку на масу шару, покриття або плівки. Можна використовувати агенти, що перешкоджають злипанню, такі як тальк і стеарат магнію. Композиція пелети пролонгованого вивільнення, яка відповідає композиції а), є незалежною від рН. Тому виключається такий недолік, як можливе збільшення концентрації, пов'язане із прийомом їжі. Пов'язане з їжею збільшення концентрації у ситих пацієнтів можна пояснити множиною факторів, таких як механічний вплив шлунка на свій вміст і тим самим на введений препарат, а також різними значеннями рН у різних відділах шлунково-кишкового тракту. Оскільки значення рН у шлунково-кишковому тракті зміняються не тільки при переході від одного відділу до іншого, але й при прийманні їжі, композиція пролонгованого вивільнення переважно також повинна забезпечувати профіль пролонгованого вивільнення, переважно такий, щоб уникнути різкого збільшення концентрації незалежно від того, чи знаходиться пацієнт у стані натще або в ситому стані. Тому пероральна композиція а) пролонгованого вивільнення, пропонована в даному винаході, зберігає свій фармакокінетичний профіль вивільнення при проходженні по шлунково-кишковому тракту, що дозволяє уникнути небажаних коливань концентрації лікарського засобу в плазмі або його різкого повного вивільнення, зокрема, уникнути збільшення концентрацій у різних відділах шлунково-кишкового тракту. Альтернативна композиція b) пелети має таку ж структуру у тому, що стосується складу інертного ядра пелети та першого шару, як і визначена для композиції а), але інший склад другого шару або функціонального плівкового покриття. Таким чином, другий шар композиції b) включає суміш залежного від рН полімеру, що утворює ентеросолюбільне покриття та незалежного від рН полімеру, що набухає у воді, або складається з них, одержана пелета характеризується вивільненням in vitro, описуваним залежністю, близькою до залежності нульового порядку, у кислому середовищі при значеннях рН аж до 6,8, прискореним вивільненням при значеннях рН вище 6,8 і більш прискореним вивільненням при значеннях рН вище 7,3. Незалежний від рН утворюючий ентеросолюбільне покриття полімер переважно є аніоногенним полімером, більш краще - аніоногенним карбоксильним акриловим полімером, розчинним при 97084 16 значенні рН, що перевищує 5,5, переважно - при значенні рН, що перевищує 7,0. Аніоногенний полімер означає полімер, який після дисоціації залежно від рН містить аніонні групи. Для задач даного винаходу такий полімер повинен бути розчинний при значенні рН, що перевищує 5,5, переважно перевищуючому 7,0. Аніоногенний карбоксильний акриловий полімер бажано вибирати із числа полімерів метакрилової кислоти, що частково утворила метилові ефіри. Придатні полімери метакрилової кислоти, що частково утворила метилові ефіри, продаються під назвами евдрагіт L та евдрагіт S, краще використовувати евдрагіт S100 та L100. Нерозчинний у воді незалежний від рН полімер, що набухає, бажано вибирати із числа заміщених четвертинними амонієвими групами акрилових полімерів. Такі полімери продаються під назвами евдрагіт RS і евдрагіт RL, які містять приблизно 5 та приблизно 10 мас. % амонієвих груп відповідно. Краще використовувати евдрагіт RS 100. Особливо краще, якщо шар або плівкове покриття містить утворюючий ентеросолюбільне покриття полімер, такий як аніоногенний карбоксильний акриловий полімер, у кількості, яка дорівнює від 10 до 85 % у перерахунку на масу шару або покриття, і нерозчинний у воді незалежний від рН полімер, що набухає, вибраний із числа заміщених четвертинними амонієвими групами акрилових полімерів, у кількості, що дорівнює від 15 до 75 % у перерахунку на масу шару або покриття. Шляхом зміни кількості та співвідношення полімерів, що включають у препарат, можна регулювати характеристики профілю вивільнення - швидкість вивільнення, тобто час, після закінчення якого розчиниться 50 % лікарського засобу, і ступінь залежності від рН. Звичайно для забезпечення необхідного прискореного розчинення при рН вище 6,8 необхідний надлишок аніоногенного карбоксильного акрилового полімеру, наприклад, евдрагіту S 100, у порівнянні із заміщеними четвертинними амонієвими групами акриловими полімерами. Другий шар, покриття або плівка звичайно має товщину, яка дорівнює від 5 до 80 мкм, переважно - від 20 до 60 мкм. Другий функціональний шар у композиції b), пропонованої в даному винаході, забезпечує ту перевагу, що час проходження через тонку кишку є приблизно постійним, зазначений час становить приблизно від 2 до 5 год. У контексті даного винаходу зміна реакції від кислої до приблизно нейтральної у воротарі використовується як перемикаючий механізм, який змінює фізичний стан шару та в остаточному підсумку активної речовини, що приводить до прискореного вивільнення. Тому основна частина лікарського засобу, що міститься в композиції, вивільняється в тонкій кишці та у нижньому відділі травної системи, у першу чергу в товстій кишці, тобто в ободовій кишці. При використанні шару або покриття, що відповідають композиції b), вивільнення праміпексолу або його фармацевтично прийнятної солі можна прискорити в нижніх відділах кишечнику, тобто в умовах більше 17 високого фізіологічного значення рН, і тим самим зменшити зниження біологічної доступності та збільшити мінливість, що звичайно спостерігається для незалежних від рН систем вивільнення у випадках більш швидкого проходження через шлунково-кишковий тракт. У кращому варіанті здійснення даного винаходу в другому шарі або плівковому покритті композиції b) може міститися пороутворюючий компонент. Пороутворюючий компонент можна вибрати із групи, що включає розчинні у воді полімери, такі як поліетиленгліколі, полівінілпіролідон і похідні целюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, кращою є гідроксипропілцелюлоза. Пороутворюючий компонент звичайно міститься в кількості, яка дорівнює від приблизно 1 до приблизно 25 %, переважно - від приблизно 2 до приблизно 10 % у перерахунку на масу суміші полімерів у другому шарі. Особливо кращим пороутворюючим компонентом є гідроксипропілцелюлоза, що має в'язкість у діапазоні від приблизно 150 до приблизно 700 мПа.с, переважно - від 200 до 600 мПа.с, наприклад, вибрана із серії Klucel, така як Klucel EF або LF (Hercules, Wilmington, USA). Полімерний пороутворюючий компонент утворює пори, через які можлива дифузія, що приводить до прискореної гідратації та зміни здатності шару або плівкового покриття змінювати буферні характеристики при переході від кислого середовища до лужного, що поліпшує проникність шару або покриття для активного інгредієнта - праміпексолу або його солі - у діапазоні рН>7,3. Тому наявність пороутворюючого компонента забезпечує ту додаткову перевагу, що вивільнення прискорюється та відбувається швидше, тобто значно підсилюється вплив другого шару. В іншому кращому варіанті здійснення композиція пелети пролонгованого вивільнення має наступний склад: інертне ядро пелети: сахароза або мікрокристалічна целюлоза від 90 до 100 мас. % інертний наповнювач (наповнювачі) від 0 до 10 мас. % перший шар: праміпексол або його сіль від 50 до 100 мас. % сполучне (сполучні) від 0 до 30 мас. % інертний наповнювач (наповнювачі) від 0 до 50 мас. % другий шар: нерозчинний у воді полімер (полімери) від 50 до 99 мас. % інертний наповнювач (наповнювачі) від 1 до 50 мас. % або сумішзалежний від рН утворюючий ентеросолюбільне покриття полімер від 10 до 85 мас. % та незалежний від рН полімер, що набухає у воді від 15 до 75 мас. % інертний наповнювач (наповнювачі) від 1 до 50 мас. % 97084 18 Перший та другий шари або покриття слід наносити як можна більше однаковим за товщиною шаром, щоб забезпечити оптимальне регулювання швидкості вивільнення праміпексолу або солі праміпексолу. Якщо пелети одержують за допомогою екструзії, то найбільш придатними є описані нижче композиції: Мокра екструзія: Мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу або крохмаль змішують із праміпексолом у співвідношеннях, що забезпечують вміст необхідної кількості лікарського засобу в пелетах з урахуванням відтворюваності заповнення та придатного розміру капсул. Екструзію проводять із додаванням тільки води або води, що містить сполучні, такі як повідон або метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу. Для забезпечення необхідних швидкостей вивільнення можна додати інші інертні наповнювачі, такі як лактозу, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і т.п. Екструзія з розплаву: Екструзію з розплаву проводять із використанням гідрофільних або ліпофільних сполук, які мають температури плавлення, що дорівнюють від 40 до 120 °С. Придатними прикладами є поліетиленгліколь 2000 - 10000, полоксамер 188, карнаубський віск, гідрована рицинова олія, стеариловий спирт, цетиловий спирт і їх суміші. Для забезпечення необхідних швидкостей вивільнення можна додати інші інертні наповнювачі, такі як лактозу, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і т.п. Потім ці пелети покривають уповільнювальними лаками, як це описано для пелет, що містять інертні вихідні ядра, на які шляхом розпилення нанесені шари лікарських речовин. Деякі інертні наповнювачі також придатні для виготовлення екструдованих пелет, що мають придатне пролонговане вивільнення, навіть без використання уповільнювальних лаків. Ними є, наприклад, карнаубський віск, гідрована рицинова олія і їх суміші для ліпофільних пелет або карбопол, аніоногенний карбоксильний акриловий полімер, наприклад, полімер метакрилової кислоти, що частково утворила метилові ефіри. Придатні полімери метакрилової кислоти, що частково утворила метилові ефіри, продаються під назвами евдрагіт L і евдрагіт S, краще використовувати евдрагіт S100 і L100. Пелети пролонгованого вивільнення можуть мати діаметр, який дорівнює від 0,2 до 3 мм, переважно - від 0,5 до 1,5 мм, найкраще - від 0,7 до 1,0 мм. У контексті даного винаходу пелети переважно поміщають у тверді капсули. Капсули пролонгованого вивільнення можуть мати будь-який розмір, форму та колір, наприклад для дози масою 0,75 мг бажано можна використовувати капсулу розміру 3. Оболонку капсули звичайно виготовляють із гідроксипропілметилцелюлози (капсули ГПМЦ або рослинні капсули) або желатину. У капсули, пропоновані в даному винаході, звичайно поміщають пелети, наприклад більше 150 пелет пролонгованого вивільнення. Кожна пелета складається з інертного (вихідного) ядра пелети, шару активного 19 інгредієнта та плівкового покриття пролонгованого або повільного вивільнення. Може бути кращим, якщо кількість праміпексолу або його фармацевтично прийнятної солі, що міститься в пелетах, поміщених в одну капсулу, була достатньою для забезпечення добової дози, яка вводиться за один раз. Альтернативно, пелети пролонгованого вивільнення можна змішувати з наповнювачами і сполучними, такими як мікрокристалічна целюлоза, карагенани та альгінати, і агентами, що забезпечують розпадання, такими як натрієва сіль гліколяту крохмалю, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози (кроскармелози), інші інертні наповнювачі, такі як агенти, що надають слизькості, та змащувальні агенти, і спресувати в таблетки. Даний винахід також стосується застосування композиції пелети або капсули пролонгованого вивільнення, пропонованої в даному винаході, для виготовлення лікарської композиції, призначеної для лікування хвороби Паркінсона та супутніх їй ускладнень або порушень. Даний винахід також стосується способу виготовлення композиції пелети пролонгованого вивільнення, який включає стадії (1) одержання інертного вихідного ядра пелети; (2) нанесення розчину або дисперсії композиції першого покриття, яка включає праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, необов'язково сполучне і додатковий інертний наповнювач (наповнювачі) на інертне вихідне ядро пелети, переважно - шляхом розпилення розчину/дисперсії композиції покриття на інертне вихідне ядро пелети, у якому активний інгредієнт у вигляді праміпексолу або його фармацевтично прийнятної солі використовується у вигляді нерозмеленої або розмеленої речовини, розчиненої/диспергованої в розчиннику разом з необов'язковим сполучним (сполучними) та інертним наповнювачем (наповнювачами), і розпилення на інертне вихідне ядро пелети з наступним сушінням одержаної пелети активного інгредієнта; (3) нанесення розчину або дисперсії композиції другого покриття як композиції функціонального покриття на пелету активного інгредієнта, одержану на стадії (2), переважно - шляхом розпилення розчину/дисперсії покриття на пелету активного інгредієнта, у якому композиція покриття включає а) принаймні один нерозчинний у воді полімер або b) суміш залежного від рН полімеру, який утворює ентеросолюбільне покриття та незалежного від рН полімеру, що набухає у воді, і необов'язково інертного наповнювача (наповнювачів), і розчинника та наступне сушіння одержаної пелети пролонгованого вивільнення (пелети ПВ = пелети пролонгованого вивільнення). Для видалення агломератів можна виконати необов'язкове проведене вручну просіювання після стадії (2) способу і/або стадії (3) способу. Розчинники, що використовуються в способі, пропонованому в даному винаході, є розчинниками, які мають леткість, достатню для випаровування при умовах нанесення з утворенням шару розчиненої речовини на поверхні ядра або одер 97084 20 жаної пелети. Можна використовувати органічні розчинники, такі як спирти, вуглеводні або складні ефіри, а також їх похідні, такі як хлоровані вуглеводні. Особливо кращими є спирти, такі як етанол, і суміші спирт/вода. Процедуру нанесення покриття можна проводити в апараті, який звичайно застосовується у фармацевтичній промисловості для нанесення покриттів на тверді фармацевтичні препарати, переважно - в апараті із псевдозрідженим шаром. Процедуру звичайно проводять при температурі продукту, яка дорівнює від 25 до 35 °С, однак температуру та тиск можна змінювати в широких межах. При розпиленні в псевдозрідженому шарі температура вхідного повітря переважно дорівнює приблизно від 20 до 60 °С. Одержані пелети пролонгованого вивільнення поміщають у придатні капсули й капсули, пропоновані в даному винаході, можна упаковувати в контейнер з додаванням листка-вкладиша з відповідною інформацією, такою як, наприклад, інформація про дозування та введення, протипоказання, запобіжні заходи, лікарські взаємодії та побічні ефекти. Капсули, наприклад, поміщають у флакони, виготовлені з поліетилену високої густини (ПЕВГ). Флакони щільно закривають гвинтовими кришками й відповідним чином маркірують, причому всі операції упаковування й маркування проводять відповідно до діючих норм GMP (Належної виробничої практики). Стислий опис креслень На фіг. 1 наведена блок-схема, яка ілюструє стадію (1) кращого варіанта здійснення способу виготовлення, пропонованого в даному винаході, у якому перший шар наносять на інертні вихідні ядра пелет; На фіг. 2 наведена блок-схема, яка ілюструє стадію (2) кращого варіанта здійснення способу виготовлення, пропонованого в даному винаході, у якому другий шар наносять на перший шар пелет; На фіг. 3 наведена блок-схема, яка ілюструє стадію (3) кращого варіанта здійснення способу виготовлення, пропонованого в даному винаході, у якому пелети поміщають у капсули; На фіг. 4 представлена діаграма, яка ілюструє профілі розчинення композиції пелети, пропонованої в даному винаході, у якій другий шар являє собою дифузійний лак, що складається з етилцелюлози (композиція а)), у середовищах з 3 різними значеннями рН; На фіг. 5 представлена діаграма, яка ілюструє профілі розчинення композиції пелети, пропонованої в даному винаході, у якій другий шар являє собою суміш евдрагіту S 100 та евдрагіту RS 100 (композиція b)) у середовищах з 4 різними значеннями рН; та На фіг. 6 представлена діаграма, яка ілюструє профілі розчинення композиції пелети, пропонованої в даному винаході, у якій другий шар є таким, як зазначено на фіг. 5, але додатково міститься пороутворюючий компонент (композиція b) + пороутворюючий компонент), у середовищах з 3 різними значеннями рН. Фіг. 1 та 2 ілюструють кращий варіант здійснення способу виготовлення за допомогою блоксхеми, на якій як приклад представлено виготов 21 лення композицій пелет D, Е, F, G, Н, описаних у прикладах 1-5. На кресленнях докладно описані стадії способу виготовлення пелет активного інгредієнта (перший шар; фіг. 1) і пелет повільного або пролонгованого вивільнення (другий або функціональний шар; фіг. 2) і характеристики, які перевіряють під час його проведення. На фіг. 3 описане заповнення капсул одержаними пелетами. Описаний спосіб виготовлення стосується всіх типів пелет праміпексолу пролонгованого вивільнення й капсул, наприклад композицій D, Е, F, G, Н прикладів 1-5, хоча на деяких стадіях способу існують якісні та кількісні розходження складу. Стадія (1) способу - Інертне вихідне ядро пелети: У цьому варіанті здійснення використовуються пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700), які є вихідними для наступної стадії нанесення покриття. Стадія (2) способу - Пелети активного інгредієнта (перше покриття): Для всіх типів композицій як вихідний матеріал для нанесення функціонального плівкового покриття можна використовувати однакові пелети активного інгредієнта, які містять 1 % (10 мг/г) лікарського засобу. Крім того, придатними є пелети активного інгредієнта, які містять іншу кількість лікарського засобу. Відповідно до наведеної на фіг. 1 блок-схеми, пелети з активним інгредієнтом виготовляють шляхом здійснюваного розпиленням нанесення шару водного розчину нерозмеленого моногідрату дигідрохлориду праміпексолу (активний інгредієнт) разом з гідроксипропілцелюлозою (сполучне) і тальком (інертний наповнювач) на поверхню пелет з мікрокристалічної целюлози (ядро, Cellets 700) в апараті із псевдозрідженим шаром з розпиленням із дна. Звичайно необхідний захист розпилюваної суспензії від дії світла. Після завершення розпилення пелети сушать при 35 °С протягом 1 год у відцентровій сушарці. Після сушіння пелети вручну просівають через сітку з комірками розміром 1,12 мм для видалення агломератів. Під час проведення операцій перевіряють наступні характеристики: - вміст активного інгредієнта та - втрати при сушінні. Стадія (3) способу - Функціональне плівкове покриття (друге покриття): Залежно від типу композиції (D-H) суспензії покриттів, які містять співполімер метакрилової кислоти (тип В ФСША/НФ)) і амоніометакрилатний співполімер (тип В ФСША/НФ)) або етилцелюлозу та інертні наповнювачі, вибрані із групи, яка включає тальк, триацетин і триетилцитрат, і гідроксипропілцелюлозу або макрогол 6000, розпилюють на пелети активного інгредієнта в апараті із псевдозрідженим шаром з розпиленням із дна. Розчинником, який використовують в описуваному варіанті здійснення, є 96 % етанол або суміш 96 % етанолу з водою. Після завершення розпилення пелети пролонгованого або повільного вивільнення сушать при 40 °С протягом від 12 до 48 год у відцентровій сушарці. Після сушіння пелети вручну про 97084 22 сівають через сітку з комірками розміром 1,12 мм для видалення агломератів. Під час проведення операцій перевіряють наступні характеристики: - вміст активного інгредієнта та - втрату при сушінні. Стадія (4) способу - Заповнення капсул (на прикладі дози, яка дорівнює 0,75 мг): Відповідну кількість висушених та просіяних пелет за допомогою машини переривчастого руху для заповнення капсул поміщають у рослинні капсули (капсули ГПМЦ) або желатинові капсули розміру 3 і одержують відповідні дози. Необхідна кількість розраховується за результатами аналізу відповідної партії пелет повільного або пролонгованого вивільнення. Під час проведення операцій перевіряють наступні характеристики: - середню масу порожніх капсул, - масу заповнених капсул та - довжину закритої капсули. На фіг. 4 представлена діаграма, яка ілюструє профілі вивільнення композиції пелети, пропонованої в даному винаході. Пелета містить інертне ядро пелети, перший шар, який включає моногідрат гідрохлориду праміпексолу та сполучне, і другий шар, який являє собою дифузійний лак, що складається з етилцелюлози. Склад пелети докладно описаний у прикладі 4. Пелета відповідає вимогам, встановленим для зазначеної вище композиції а), пропонованої в даному винаході. Наведено характеристики вивільнення пелети в середовищах з 3 різними значеннями рН, тобто в штучному шлунковому соку, n=3, в 0,05 М фосфатному буфері, рН=6,8, n=3 і в ацетатному буфері, рН=4,5, n=3 (n...означає кількість досліджених зразків). Наведена залежність вираженої у відсотках кількості активного інгредієнта, яка вивільнилася, від часу (год). Фіг. 4 ясно показує, що зазначена композиція пелети характеризується вивільненням, яке не залежить від значення рН. На фіг. 5 представлена діаграма, яка ілюструє профілі вивільнення композиції пелети, пропонованої в даному винаході. Склад пелети докладно описаний у прикладі 2. Композиція пелети містить другий шар, що відповідає композиції b), який включає залежний від рН полімер, який утворює ентеросолюбільне покриття і незалежний від рН полімер, що набухає у воді, (евдрагіт S100/евдрагіт RS 100). Наведено характеристики вивільнення пелети в середовищах з 4 різними значеннями рН, тобто в ацетатному буфері, рН=4,5, n=3, в 0,05 М фосфатному буфері, рН=7,5, n=2, в 0,05 М фосфатному буфері, рН-6,8, n=3, і в штучному шлунковому соку, рН=1,3, n=3. Наведена залежність вираженої у відсотках кількості активного інгредієнта, що вивільнилася, від часу (год.). Фіг. 5 ясно показує, що композиція пелети характеризується вивільненням, яке залежить від значення рН, тобто одержана пелета характеризується вивільненням in vitro, що описується залежністю, близькою до залежності нульового порядку, 23 у кислому середовищі при значеннях рН аж до 6,8 і прискореним вивільненням при рН 7,5. На фіг. 6 представлена діаграма, яка ілюструє профілі вивільнення композиції пелети, пропонованої в даному винаході. Склад пелети докладно описаний у прикладі 5. Композиція пелети містить другий шар, що відповідає композиції b), який включає залежний від рН полімер, який утворює ентеросолюбільне покриття і незалежний від рН полімер, що набухає у воді, (евдрагіт S100/евдрагіт RS 100) і додатково містить пороутворюючий компонент (Klucel EF) і пластифікатор (триетилцитрат). Наведено характеристики вивільнення пелети в середовищах з 3 різними значеннями рН, тобто в 0,05 М фосфатному буфері, рН=6,8, n=3, в 0,05 М фосфатному буфері, рН=6,3, n=3, і в 0,05 М фосфатному буфері, рН=7,3, n=3. Наведена залежність вираженої у відсотках кількості активного інгредієнта, що вивільнилася, від часу (год.). Фіг. 6 ясно показує, що композиція пелети характеризується вивільненням, яке залежить від значення рН. Наявність пороутворюючого компонента і використання іншого пластифікатора значно підсилює і прискорює вивільнення в порівнянні з композицією пелети, що представлена на фіг. 5. Даний винахід має цілий ряд переваг: Даний винахід стосується двох типів пелет пролонгованого вивільнення, що містять праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, що мають різні профілі вивільнення in vitro. Ці два типи мають однакову структуру, тобто включають інертне вихідне ядро пелети та перший шар, або покриття, і другий шар, або функціональну плівку, нанесені на ядро в зазначеному порядку. Ядро та перший шар, або покриття, є ідентичними, а другий шар, або покриття, дозволяють регулювати вивільнення відповідно до необхідності. У композиції а), пропонованій у даному винаході, принаймні один нерозчинний у воді полімер міститься в другому шарі, одержана пелета характеризується незалежним від рН вивільненням in vitro. У композиції b), пропонованій в даному винаході, другий шар включає суміш залежного від рН полімеру, який утворює ентеросолюбільне покриття й незалежного від рН полімеру, що набухає у воді, одержана пелета характеризується вивільненням in vitro, що описується залежністю, близькою до залежності нульового порядку, у кислому середовищі при значеннях рН аж до 6,8, прискореним вивільненням при значеннях рН вище 6,8 і більш прискореним вивільненням при значеннях рН вище 7,3. В останньому випадку (композиція b)) додаткова присутність пороутворюючого компонента здійснює той значний вплив, що вивільнення прискорюється й відбувається швидше, для такої ж композиції без пороутворюючого компонента. Тому при наявності шару або покриття, що відповідають композиції b), ступінь вивільнення праміпексолу або його фармацевтично прийнятної 97084 24 солі може стати більш незалежною від проходження через шлунково-кишковий тракт і, отже, часу перебування дозованої форми в кишечнику. Тому можна спеціально підібрати характеристики вивільнення відповідно до потреб пацієнта, симптомів та клінічної картини, яка спостерігається, потрібне вивільнення із зменшеними розходженнями біологічної доступності в різних індивідуумів і в одного індивідуума. У випадку, коли інертне ядро пелети складається або в основному складається з мікрокристалічної целюлози, товщину другого шару та кількість регулюючих вивільнення інертних наповнювачів, що наносяться на нього, можна в значній мірі зменшити в порівнянні з випадками застосування інших матеріалів ядра, наприклад, коли ядро складається із сахарози. Основне показання для застосування праміпексолу, хвороба Паркінсона, є захворюванням, що частіше зустрічається в літньому віці й часто супроводжується погіршенням пам'яті. Тому пелети, пропоновані в даному винаході, які забезпечують пролонговане або повільне вивільнення праміпексолу або його солі, дозволяють спростити схему введення пацієнтам шляхом зменшення кількості рекомендованих прийомів на добу та поліпшити дотримання режиму лікування пацієнтами, особливо літніми пацієнтами. Пропонована в даному винаході композиція пелети пролонгованого вивільнення забезпечує добову дозу і її краще вводити відразу. Кількість, яка утворює терапевтично ефективну кількість, змінюється залежно від патологічного стану, що піддається лікуванню, тяжкості зазначеного стану й конкретного пацієнта, який піддається лікуванню. Даний винахід також стосується способу виготовлення, який застосовний до всіх типів пелет і капсул праміпексолу пролонгованого вивільнення. Описаний винахід буде проілюстровано за допомогою наведених нижче прикладів і з даного опису для спеціаліста в даній галузі техніки повинні бути очевидні різні інші варіанти здійснення. Однак спеціально відзначається, що приклади та опис призначені тільки для ілюстрації і їх не слід розглядати як такі, що обмежують даний винахід. Приклади У наведених нижче прикладах використовуються капсули розміру 3 з непрозорими білими кришками й корпусами, виготовлені з гідроксипропілметилцелюлози, заповнені пелетами пролонгованого вивільнення. Капсули призначені для перорального введення й перед застосуванням їх не слід розкривати. Пелети праміпексолу, використовувані в прикладах, містять 0,75 мг моногідрату дигідрохлориду праміпексолу, що відповідає 0,524 мг безводної вільної основи праміпексолу. Приклад 1 Якісний та кількісний склад для одного варіанта здійснення пелет праміпексолу пролонгованого вивільнення, пропонованих у даному винаході (композиція D), наведений у таблиці 1. 25 97084 26 Таблиця 1 Якісний та кількісний склад композиції капсули праміпексолу пролонгованого вивільнення (ПВ) (композиція D) Інгредієнт Пелети ПВ, які містять: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700) Мг у капсулі, що містить 0,75 мг 88,458 Мг у капсулі, що містить 0,75 мг 0,750 73,980 Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) 0,150 Тальк 0,495 Співполімер метакрилової кислоти, тип В (евдрагіт S 100) Амоніометакрилатний співполімер, тип В (евдрагіт RS 100) Триацетин Етанол (96 %) Очищена вода Капсула із ГМПЦ, розмір 3 Всього 7,500 3,750 1,833 173,333* 30,000* 46,000 134,458 Посилання на стандарти Призначення Активний інгредієнт Стандарт фірми Невелика частинка носій для пелети Сполучне для мокрої обробки Агент, що надає слизькості Функціональне покриття Функціональне покриття Пластифікатор Розчинник Розчинник Оболонка ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ ЄФ/ФСША Стандарт фірми 88,458 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. ЄФ - Європейська Фармакопея, ФСША - Фармакопея США, НФ - Національний фармакологічний довідник. Приклад 2 Якісний та кількісний склад для одного варіанта здійснення пелет праміпексолу пролонгова ного вивільнення, пропонованих у даному винаході (композиція Е), наведений у таблиці 2. Таблиця 2 Якісний та кількісний склад композиції капсули праміпексолу ПВ (композиція Е) Інгредієнт Пелети ПВ, які містять: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700) Мг у капсулі, Мг у капсулі, що містить що містить 0,75 мг 0,75 мг 91,600 0,750 73,980 Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) 0,150 Тальк 0,578 Співполімер метакрилової кислоти, тип В (евдрагіт S 100) Амоніометакрилатний співполімер, тип В (евдрагіт RS 100) Триацетин Етанол (96 %) Очищена вода Капсула із ГМПЦ, розмір 3 Всього 9,250 4,625 2,267 214,167* 30,000* 46,000 137,600 Призначення Активний інгредієнт Невелика частинка носій для пелети Сполучне для мокрої обробки Агент, що надає слизькості Функціональне покриття Функціональне покриття Пластифікатор Розчинник Розчинник Оболонка 91,600 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. Посилання на стандарти Корпоративний стандарт ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ ЄФ/ФСША Стандарт фірми 27 97084 Приклад 3 Якісний та кількісний склад для одного варіанта здійснення пелет праміпексолу пролонгова 28 ного вивільнення, пропонованих у даному винаході (композиція F), наведений у таблиці 3. Таблиця 3 Якісний та кількісний склад композиції капсули праміпексолу ПВ (композиція F) Інгредієнт Пелети ПВ, які містять: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700) Мг у капсулі, Мг у капсулі, що містить що містить 0,75 мг 0,75 мг 80,063 0,750 73,980 Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) 0,150 Тальк 0,495 Етилцелюлоза (N14) 3,750 Макрогол 6000 Етанол (96 %) Очищена вода Капсула із ГМПЦ, розмір 3 Всього 0,938 49,167* 32,583* 46,000 126,063 Призначення Активний інгредієнт Невелика частинка носій для пелети Сполучне для мокрої обробки Агент, що надає слизькості Функціональне покриття Пластифікатор Розчинник Розчинник Оболонка Посилання на стандарти Корпоративний стандарт ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ ЄФ/ФСША Стандарт фірми 80,063 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. Приклад 4 Якісний та кількісний склад для одного варіанта здійснення пелет праміпексолу пролонгова ного вивільнення, пропонованих у даному винаході (композиція G), наведений у таблиці 4. Таблиця 4 Якісний та кількісний склад композиції капсули праміпексолу ПВ (композиція G) Інгредієнт Пелети ПВ, що містять: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700) Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) Мг у капсулі, Мг у капсулі, що містить що містить 0,75 мг 0,75 мг 82,088 0,750 73,980 0,150 Тальк 0,645 Етилцелюлоза (N14) 5,250 Макрогол 6000 Етанол (96 %) Очищена вода Капсула із ГМПЦ, розмір 3 Всього 1,313 68,333* 33,667* 46,000 128,088 Призначення Активний інгредієнт Невелика частинка носій для пелети Сполучне для мокрої обробки Агент, що надає слизькості Функціональне покриття Пластифікатор Розчинник Розчинник Оболонка Посилання на стандарти Корпоративний стандарт ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ ЄФ/ФСША Стандарт фірми 82,088 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. Приклад 5 Якісний та кількісний склад для одного варіанта здійснення пелет праміпексолу пролонгова ного вивільнення, пропонованих у даному винаході (композиція Н), наведений у таблиці 5. 29 97084 30 Таблиця 5 Якісний та кількісний склад композиції капсули праміпексолу ПВ (композиція Н) Інгредієнт Пелети ПВ, що містять: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700) Мг у капсулі, Мг у капсулі, що містить що містить 0,75 мг 0,75 мг 93,668 0,750 73,980 Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) 0,630 Тальк 1,995 Співполімер метакрилової кислоти, тип В (евдрагіт S 100) Амоніометакрилатний співполімер, тип В (евдрагіт RS 100) Триетилцитрат Етанол (96 %) Очищена вода Капсула із ГМПЦ, розмір 3 Всього 9,000 4,500 2,813 250,200* 30,000* 46,000 139,668 Призначення Активний інгредієнт Невелика частинка носій для пелети Сполучне для мокрої обробки/пороутворювач Агент, що надає слизькості Функціональне покриття Функціональне покриття Пластифікатор Розчинник Розчинник Оболонка Посилання на стандарти Корпоративний дарт стан ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ ЄФ/ФСША Стандарт фірми 93,668 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. Приклад 6 Склади партій для двох композицій пелети пролонгованого вивільнення праміпексолу прикладів 1 та 2 (композиції D та Е), наведені в таблиці 6. Кількість речовини, яка утворює шар активного інгредієнта, дорівнює 1 кг, кількість функці функціонального плівкового покриття повільного вивільнення для активних пелет дорівнює 530,748 г (композиція D) та 549,600 г (композиція Е), що теоретично відповідає партіям, які містять по 6000 капсул кожна. Таблиця 6 Склади партій для ПВ капсул праміпексолу, композиція D та композиція Е Інгредієнт Суспензія для утворення шару активного інгредієнта: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Гідроксипропілцелюлоза Тальк Очищена вода Речовина для утворення шару активного інгредієнта: Суспензія для утворення шару активного інгредієнта Пелети з мікрокристалічної целюлози Активні пелети Суспензія покриття ПВ: Співполімер метакрилової кислоти, тип В Амоніометакрилатний співполімер, тип В Триацетин Тальк Грамів у партії (композиція D) Грамів у партії (композиція Е) 10,000 2,000 1,600 400,000* 13,600** 10,000 2,000 1,600 400,000* 13,600** 13,600** 13,600** 986,400 1000,000 986,400 1000,000 45,000 22,500 10,998 2,250 55,500 27,750 13,602 2,748 31 97084 Етанол (96 %) 32 1039,998* 80,748** Функціональне плівкове покриття: Активні пелети Суспензія покриття ПВ Пелети пролонгованого вивільнення Капсулювання: Пелети пролонгованого вивільнення Оболонка капсули Повна маса Кількість капсул (залежить від результату аналізу пелет та виходу) 1285,002* 99,600** 450,000 80,748** 530,748 450,000 99,600** 549,600 530,748 276,000 806,748 549,600 276,000 825,600 6000 6000 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. **У перерахунку на суху речовину Приклад 7 Склади партій для двох композицій капсули пролонгованого вивільнення праміпексолу прикладів 3 та 4 (композиції F та G), наведені в таблиці 7. Кількість речовини, яка утворює шар активного інгредієнта, дорівнює 1 кг, кількість функці функціонального плівкового покриття повільного вивільнення для активних пелет дорівнює 480,378 г (композиція F) та 492,528 г (композиція G), що теоретично відповідає партіям, які містять по 6000 капсул кожна. Таблиця 7 Склади партій для ПВ капсул праміпексолу, композиція F та композиція G Інгредієнт Суспензія для утворення шару активного інгредієнта: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Гідроксипропілцелюлоза Тальк Очищена вода Речовина для утворення шару активного інгредієнта: Суспензія для утворення шару активного інгредієнта Пелети з мікрокристалічної целюлози Активні пелети Суспензія покриття ПВ: Етилцелюлоза (N14) Макрогол 6000 Тальк Очищена вода Етанол (96 %) Функціональне плівкове покриття: Активні пелети Суспензія покриття ПВ Пелети повільного вивільнення Капсулювання: Пелети повільного вивільнення Оболонка капсули Повна маса Кількість капсул (залежить від результату аналізу пелет та виходу) Грамів у партії (композиція F) Грамів у партії (композиція G) 10,000 2,000 1,600 400,000* 13,600** 10,000 2,000 1,600 400,000* 13,600** 13,600** 13,600** 986,400 1000,000 986,400 1000,000 22,500 5,628 2,250 15,498* 295,002* 30,378** 31,500 7,878 3,150 22,002* 409,998* 42,528** 450,000 30,378** 480,378 450,000 42,528** 492,528 480,378 276,000 756,378 492,528 276,000 768,528 6000 6000 33 97084 34 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. **У перерахунку на суху речовину. Приклад 8 Склади партії для композиції пелети праміпексолу прикладу 5 (композиція Н), наведений у таблиці 8. Кількість речовини, що утворює шар активного інгредієнта, дорівнює 1 кг, кількість функціонального плівкового покриття повільного вивільнення для активних пелет дорівнює 562,008 г, що теоретично відповідає партії, яка містить 6000 капсул. Таблиця 8 Склад партії для ПВ капсул праміпексолу, композиція Н Інгредієнт Суспензія для утворення шару активного інгредієнта: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Гідроксипропілцелюлоза Тальк Очищена вода Грамів у партії (композиція Н) 10,000 2,000 1,600 400,000* 13,600** Речовина для утворення шару активногоінгредієнта: Суспензія для утворення шару активного інгредієнта Пелети з мікрокристалічної целюлози Активні пелети 13,600** 986,400 1000,000 Суспензія покриття ПВ: Співполімер метакрилової кислоти, тип В Амоніометакрилатний співполімер, тип В Гідроксипропілцелюлоза Триетилцитрат Тальк Етанол (96 %) 54,000 27,000 2,880 16,878 11,250 1501,200* 112,008** Функціональне плівкове покриття: Активні пелети Суспензія покриття ПВ Пелети пролонгованого вивільнення 450,000 112,008** 562,008 Капсулювання: Пелети повільного вивільнення Оболонка капсули Повна маса Кількість капсул (залежить від результату аналізу пелет та виходу) 562,008 276,000 838,008 6000 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. **У перерахунку на суху речовину Приклад 9 Пелети, одержані мокрою екструзією Для забезпечення відповідної однорідності вмісту 9 г мікрокристалічної целюлози змішують із 1 г праміпексолу. Потім цю суміш змішують із 90 г мікрокристалічної целюлози. Суміш екструдують за допомогою двошнекового екструдера з достатньою кількістю води (або розчину сполуч ного), діаметр отвору головки екструдера дорівнює 0,7 мм. Одержаним екструдатам надають сферичну форму в сферонізаторі при 400 обертів/хв. Після сушіння пелети просівають, фракції розміром 0,8-1,1 мм використовують для вповільнення, як це описано в попередніх прикладах. У таблиці 9 наведені деякі додаткові приклади мокрої екструзії. 35 97084 36 Таблиця 9 Додаткові приклади мокрої екструзії: Приклад № 9 9а 99b 99с 99d 99е Праміпексол [г] 1 0,5 2 1 1 0,5 Мікрокристалічна целюлоза [г] Сполучне [г] 69 0 99,5 0 98 0 98 1 (повідон К25) 98 1 (гідроксипропілцелюлоза) 98,5 1 (метилцелюлоза) Приклад 10 Пелети, одержані екструзією з розплаву з використанням гідрофільних інертних наповнювачів Для забезпечення відповідної однорідності вмісту 9 г поліетиленгліколю 6000 (ПЕГ) змішують із 1 г праміпексолу. Потім цю суміш змішують із 50 г ПЕГ 6000 та 40 г полоксамеру 188. Суміш екструдують за допомогою двошнекового екструдера при 54 °С, діаметр отвору головки екстру дера дорівнює 0,7 мм, з використанням гранулятора з торцевим зрізанням і одержують частинки розміром приблизно 1 мм. Їм надають сферичної форми в сферонізаторі при 400 обертів/хв і 41 °С. Пелети просівають, фракції розміром 0,8-1,1 мм використовують для вповільнення, як це описано в попередніх прикладах. У таблиці 10 наведені деякі додаткові приклади екструзії з розплаву. Таблиця 10 Приклади екструзії з розплаву: Приклад № 10 10а 10b 10с Праміпексол [г] 1 0,5 2 0,5 Приклад 11 Пелети, одержані екструзією з розплаву з використанням гідрофобних інертних наповнювачів Для забезпечення відповідної однорідності вмісту 9 г стеарилового спирту змішують із 1 г праміпексолу. Потім цю суміш змішують із 90 г стеарилового спирту. Суміш екструдують за допомогою двошнекового екструдера при 51 °С, діаметр отвору головки екструдера дорівнює 0,7 ПЕГ 6000 [г] 59 59,5 58 69 Полоксамер 188 [г] 40 40 40 30 мм із використанням гранулятора з торцевим зрізанням і одержують частинки розміром приблизно 1 мм. їм надають сферичну форму в сферонізаторі при 400 обертів/хв і 41 °С. Пелети просівають, фракції розміром 0,8-1,1 мм використовують для вповільнення, як це описано в попередніх прикладах. У таблиці 11 наведені деякі додаткові приклади екструзії з розплаву. Таблиця 11 Додаткові приклади екструзії з розплаву: Приклад № 11 10а 10b 10с Праміпексол [г] 1 0,5 2 0,5 Приклад 12 Пелети пролонгованого вивільнення, одержані мокрою екструзією Для забезпечення відповідної однорідності вмісту 9 г мікрокристалічної целюлози змішують із 1 г праміпексолу. Потім цю суміш змішують із 60 г мікрокристалічної целюлози та 30 г карбомеру 971P. Суміш екструдують за допомогою двош Стеариловий спирт [г] 99 59,5 58 49 Цетиловий спирт [г] 0 40 40 50 некового екструдера з достатньою кількістю води (або розчину сполучного), діаметр отвору головки екструдера дорівнює 0,7 мм. Одержаним екструдатам надають сферичної форми в сферонізаторі при 400 обертів/хв. Після сушіння пелети просівають, фракції розміром 0,8-1,1 мм поміщають у капсули. У таблиці 12 наведені деякі додаткові приклади мокрої екструзії. 37 97084 38 Таблиця 12 Додаткові приклади пелет пролонгованого вивільнення, одержаних мокрою екструзією: Приклад № Праміпексол [г] Мікрокристалічна целюлоза [г] 12 12а 12b 12с 12d 1 5 2 1 1 69 69,5 68 69 58 12е 1 44 Приклад 13 Пелети пролонгованого вивільнення, одержані екструзією з розплаву Для забезпечення відповідної однорідності вмісту 9 г гідрованої рицинової олії змішують із 1 г праміпексолу. Потім цю суміш змішують із 60 г гідрованої рицинової олії та 30 г карнаубського воску. Суміш екструдують за допомогою двошне Інертний наповнювач пролонгованого вивільнення [г] 30 карбомер 971Р 30 карбомер 971P 30 карбомер 971P 30 евдрагіт S 40 евдрагіт S 30 евдрагіт S25 карбомер 971P кового екструдера з достатньою кількістю води (або розчину сполучного), діаметр отвору головки екструдера дорівнює 0,7 мм. Одержаним екструдатам надають сферичної форми в сферонізаторі при 400 обертів/хв. Пелети просівають, фракції розміром 0,8-1,1 мм поміщають у капсули. У таблиці 13 наведені деякі додаткові приклади екструзії з розплаву. Таблиця 13 Додаткові приклади пелет пролонгованого вивільнення, одержаних екструзією з розплаву: Приклад № 13 13а 13b 13с 13d 12е Праміпексол [г] 1 5 2 1 1 1 Приклад 14 Пелети пролонгованого вивільнення, одержані гранулюванням з розплаву/пелетуванням з розплаву У цьому способі агломерацію активного інгредієнта з інертними наповнювачами стимулюють шляхом додавання ліпофільних сполучних, які мають низькі температури плавлення, таких як воски, жири, жирні кислоти, жирні спирти, та краще розчинних у воді полімерів, таких як полоксамери або поліетиленгліколі. Сполучне звичайно додають до інших компонентів у вигляді порошку. Приклад № 14 14а 14b Праміпексол [%] 0,9 1,4 0,9 Лактоза 74,1 58,6 79,1 Гідрована рицинова олія [г] 69 69,5 68 59 78 83 Карнаубський віск [г] 30 30 30 40 21 16 Сполучне перетворюється на рідину або за рахунок тепла, що виділилося внаслідок тертя на стадії перемішування, або за рахунок тепла, що подається нагрівальним кожухом. Придатними інертними наповнювачами є, наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза та гідрофосфат кальцію. Після плавлення та гранулювання маси одержану масу або охолоджують, просівають і переробляють у таблетки разом з іншими інертними наповнювачами, або сфероїдизують у пелети, на які також можна нанести покриття, і поміщають у капсули. Стеариловий спирт [%] 15 15 15 Карнаубський віск [%] 10 25 5 39 97084 40 41 97084 42 43 97084 44 45 Комп’ютерна верстка Мацело В. 97084 Підписне 46 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601