Антитіло до fap і способи його застосування

Реферат: Винахід належить до антитіла проти білка активації фібробластів (FAP), способів його застосування, виділеного полінуклеотиду, який кодує зазначене антитіло, вектора, кон′югата фармацевтичної композиції та композиції, які включають зазначене антитіло. UA 112416 C2 (12) UA 112416 C2 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до антитіл, специфічним відносно білка активації фібробластів (FAP). Крім того, винахід відноситься до полінуклеотидів, кодуючим зазначені антитіла, і до векторів і клітин-господарів, що містить зазначені полінуклеотиди. Винахід відноситься також до способів отримання антитіл і способам їх застосування для лікування захворювання. Передумови створення винаходу Білок активації фібробластів (FAP) і антитіла до FAP Людський білок активації фібробластів (FAP; GenBank, реєстраційний номер AAC51668), відомий також як сепраза, являє собою асоційовану з мембраною (інтегральну мембранну) серинову пептідазу з молекулярною масою 170 кДа (КФ 3.4.21.B28). Разом з дипептидилпептидазою IV (відомою також як CD26; GenBank, реєстраційний номер P27487), близькоспоріднених розташованих на клітинній поверхні ферментом, та іншими пептидазами FAP належить до сімейства дипептидил-пептідаз IV (Yu та ін, FEBS J 277, 2010, сс. 1126-1144). Він являє собою гомодимер, що містить дві N-глікозильованих субодиниці з великим C-кінцевим позаклітинним доменом, в якому локалізовано каталітичний домен ферменту (Scanlan та ін, Proc Natl Acad Sci USA 91, 1994, сс. 5657-5661). FAP в його глікозильованій формі має як постпролілдіпептіділ-пептідазна, так і желатіназна активність (Sun та ін., Protein Expr Purif 24, 2002, сс. 274-281). Людський FAP вперше був ідентифікований в культурі фібробластів за допомогою моноклонального антитіла (мат) F19 (описано в WO 93/05804, ATCC номер HB 8269). Гомологи цього білка виявлені у деяких видів, включаючи мишей (Niedermeyer та ін, Int J Cancer 71, 1997, сс. 383-389), Niedermeyer та ін, Eur J Biochem 254, 1998, сс. 650-654; GenBank, реєстраційний номер AAH19190). FAP відрізняється унікальним розподілом в тканинах: виявлена висока підвищувальна регуляція його експресії на реактивних стромальних фібробластах в більш ніж 90 % всіх випадків первинних і метастатичних епітеліальних пухлин, включаючи карциноми легені, колоректальні карциноми, карциноми сечового міхура, яєчника та молочної залози, при цьому він, як правило, відсутній в здорових тканинах дорослих індивідуумів (Rettig та ін, Proc Natl Acad Sci USA 85, 1988, сс. 3110-3114; Garin-Chesa та ін, Proc Natl Acad Sci USA 87, 1990, сс. 7235-7239). У більш пізніх дослідженнях було встановлено, що FAP експресується не тільки в стромальних фібробластах, але також у деяких типах злоякісних клітин епітеліального походження, і що експресія FAP прямо корелює зі злоякісним фенотипом (Jin та ін, Anticancer Res 23, 2003, сс. 3195-3198). Завдяки його експресії при багатьох що часто зустрічаються типах раку і його обмеженої експресії в здорових тканинах, FAP розглядався як перспективна антигенна мішень для візуалізації, діагностування та терапії різних карцином. Так, отримано безліч моноклональних антитіл до FAP, які можна застосовувати для дослідницьких, діагностичних і терапевтичних цілей. Сібротузумаб/BIBH1 являє собою гуманізовану версію антитіла F19, яка специфічно зв'язується з людським FAP (вона описана в WO 99/57151), і були розроблені інші гуманізовані або повністю людські антитіла до антигену FAP з епітопною специфічністю, характерній для F19 (вони описані у Mersmann та ін, Int J Cancer 92, 2001, сс. 240-248; Schmidt та ін, Eur J Biochem 268, 2001, сс. 1730-1738; WO 01/68708). Антитіло OS4 являє собою іншу гуманізовану (з трансплантованими CDR) версію антитіла F19 (Wüest та ін, J Biotech 92, 2001, сс. 159-168), при цьому scFv 33 і scFv 36 мають специфічність зв'язування, відмінну від специфічності, характерної для F19, і дають перехресну реакцію з людським і мишачим білком FAP (Brocks та ін, Mol Med 7, 2001, сс. 461-469). Пізніше були розроблені інші мишачі антитіла до FAP, а також їх химерні і гуманізовані версії (WO 2007/077173, Ostermann та ін., Clin Cancer Res 14, 2008, сс. 4584-4592). Протеази в стромі пухлини допомогою протеолітичного розщеплення компонентів позаклітинного матриксу (ECM) полегшують такі процеси, як ангіогенез і / або міграція пухлинних клітин. Крім того, строма пухлини відіграє важливу роль у постачанні пухлин поживними речовинами і киснем, а також у інвазії і метастазах пухлини. Ці важливі функції роблять її не тільки діагностичною, але також і потенційною терапевтичною мішенню. Дані, що підтверджують можливість спрямованого впливу на строму пухлини in vivo за допомогою антитіл до FAP, отримані на фазі I клінічного випробування з використанням міченого за допомогою 131I антитіла F19, які продемонстрували специфічне збагачення пухлин антитілом і можливість виявлення метастазів (Welt та ін, J Clin Oncol 12, 1994, сс.1193-1203). Аналогічно цьому на фазі I випробування сібротузумаба продемонстровано специфічне накопичення в пухлині міченого за допомогою 131I антитіла (Scott та ін., Clin Cancer Res 9, 2003, сс. 1639-1647). Однак рання фаза II випробування некон'югованого сібротузумаба на пацієнтах 1 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з метастатичним колоректальним раком була припинена через відсутність ефективності антитіла щодо інгібування розвитку пухлин (Hofheinz та ін, Onkologie 26, 2003, сс. 44-48). Крім того, пізніше розроблено антитіло до FAP, у якого не виявлено протипухлинну дію in vivo при застосуванні в некон'югованій формі (WO 2007/077173). Таким чином, зберігається потреба в поліпшених терапевтичних підходах, включаючи застосування для лікування різних типів раку антитіл з підвищеною ефективністю, мішенню яких є FAP. Глікозилювання антитіл Олігосахарідний компонент може чинити істотний вплив на властивості, що мають відношення до ефективності терапевтичного глікопротеїну, включаючи фізичну стабільність, стійкість до впливу протеаз, взаємодії з імунною системою, фармакокінетичні параметри і специфічну біологічну активність. Зазначені властивості можуть залежати не тільки від присутності або відсутності олігосахаридів, але також від їх специфічних структур. Можна зробити певні узагальнення, що стосуються взаємозв'язку між структурою олігосахариду і функцією глікопротеїну. Наприклад, деякі структури олігосахариду опосередковують швидкий кліренс глікопротеїну з кровотоку в результаті взаємодій зі специфічними зв'язуючими вуглеводи білками, а інші можуть зв'язуватися антитілами і запускати небажані імунні реакції (Jenkins N. та ін., Nature Biotechnol. 14, 1996, сс. 975-981). Антитіла IgGl-типу, які є найбільш часто вживаними в протираковій імунотерапії антитілами, являють собою глікопротеїни, які мають консервативний N-зв'язаний сайт глікозилювання на Asn 297 в кожному CH2-домені. Два складних біантенних олігосахариду, приєднаних до Asn297, розташовуються між CH2-доменами, формуючи великі контакти з поліпептидним каркасом, і їх присутність є важливим для того, щоб антитіло могло здійснювати ефекторні функції, такі як антитіло-обумовлена клітинозалежна цитотоксичність (ADCC) (Lifely MR та ін, Glycobiology 5, 1995, сс. 813-822; Jefferis R. та ін, Immunol. Rev. 163, 1998, сс. 59-76; Wright A. і Morrison SL, Trends Biotechnol. 15, 1997, сс. 26-32). Досліди з конструювання білків дозволили встановити, що FcγR взаємодіють з нижньою шарнірною областю СН2-домена IgG (Lund та ін, J. Immunol. 157, 1996, сс. 4963-4969). Однак для зв'язування FcγR також потрібна присутність олігосахаридів, ковалентно пов'язаних з консервативним Asn 297 в CH2-області. У роботах Lund та ін, J. Immunol. 157. 1996, сс. 4963-4969 і Wright і Morrison, Trends Biotech. 15, 1997, сс. 26-31 висунуто припущення про те, що або олігосахарид і поліпептид обидва безпосередньо присутні в сайті зв'язування, або олігосахарид потрібно для підтримки активної конформації поліпептиду СН2. Таким чином, в якості засобу підвищення афінності взаємодії між IgG1 і FcγR і для підвищення ADCC-активності IgG1 можна застосовувати модифікацію структури олігосахариду. Одним із шляхів досягнення значного збільшення ефективності моноклональних антитіл є підвищення їх природних клітинноопосередковуваних ефекторних функцій шляхом конструювання їх олігосахарідного компонента згідно методу, описаного у Umaña та ін, Nat Biotechnol 17, 1999, сс. 176-180 і в US № 6602684 (WO 99/54342), зміст яких повністю включено в даний опис як посилання. Umaña з співавторами продемонстрували, що надекспресія β (1,4)N-ацетилглюкозаминилтрансферази III (GnTIII), тобто глікозілтрансферази, каталізує утворення бісекціонних олігосахаридів в клітинах яєчника китайського хом'ячка (СНО), значно підвищує ADCC-активність in vitro антитіл, продукованих в цих клітинах. Надекспресія GnTIII в продуктивних клітинних лініях призводить до отримання антитіл, збагачених бісекціонними олігосахаридами, які, як правило, є нефукозированними і відносяться до гібридного типу. Якщо у продуктивних клітинних лініях на додаток до GnTIII відбувається надекспресія маннозідаза II (ManII), то утворюються антитіла, збагачені бісекціонними нефукозілірованними олігосахаридами комплексного типу (Ferrara та ін, Biotechn Bioeng 93, 2006, сс. 851-861). Обидва типи антитіл мають в значній мірі посилену ADCC порівняно з антитілами з немодифікованими гліканами, однак лише антитіла, в яких більшість N-гліканів належать до комплексного типу, мають здатність значно збільшувати комплементзалежну цитотоксичність (Ferrara та ін, Biotechn Bioeng 93, 2006, сс. 851-861). Зміни у складі пов'язаного з Asn 297 вуглеводу або його елімінація також впливають на зв'язування Fc-домену антитіла з Fcγрецептором (FcγR) і білком C1q системи комплементу, що є важливим для ADCC і CDC відповідно (Umaña та ін, Nat Biotechnol 17, 1999, сс. 176-180; Davies та ін, Biotechnol Bioeng 74, 2001, сс. 288-294; Mimura та ін, J Biol Chem 276, 2001, сс. 45539-45547; Radaev та ін, J Biol Chem 276, 2001, сс. 16478-16483; Shields та ін, J Biol Chem 276, 2001, сс. 6591-6604; Shields та ін, J Biol Chem 277, 2002, сс. 26733-26740; Simmons та ін., J Immunol Methods 263, 2002, сс. 133-147). Короткий опис винаходу Даний винахід належить до антитіл, які специфічно зв'язуються з білком активації фібробластів (FAP), що має високу афінність та / або підвищену ефекторну функцію. 2 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одним з об'єктів винаходу є антитіло, які специфічно зв'язується з FAP, що містить щонайменше один (тобто один, два, три, чотири, п'ять або шість) з гіперваріабельних ділянок (визначальних компліментарність ділянок) (CDR), послідовності яких представлені в SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175 і 177. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло містить три CDR важкого ланцюга (тобто HCDR1, HCDR2 і HCDR3) та / або три CDR легкого ланцюга (тобто LCDR1, LCDR2 і LCDR3), вибрані з групи, що включає SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175 і 177. Згідно більш конкретного варіанту здійснення винаходу антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга антитіла та / або варіабельну область легкого ланцюга антитіла, насамперед варіабельну область як важкого, так і легкого ланцюга, вибрану з послідовностей варіабельних областей важкого і легкого ланцюга, які представлені в SEQ ID NO: 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309 і 311. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло містить Fc-область, насамперед Fc-область IgG. Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу антитіло являє собою повнорозмірне антитіло, насамперед антитіло класу IgG. Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу антитіло містить константну область людського антитіла. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло є людським. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло піддають Глікозилювання таким чином, щоб воно мало модифіковані олігосахариди в Fc-області. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло має підвищений відносний вміст нефукозілірованних і / або бісекціонних олігосахаридів в Fc-області в порівнянні з антитілом, яка не піддавали глікоінженеріі. Відповідно до наступного варіанта здійснення винаходу антитіло має підвищену ефекторною функцією і / або підвищеної аффинностью зв'язування з Fc-рецептором. Згідно конкретного варіанту здійснення винаходу підвищена ефекторна функція являє собою підвищену антитіло-обумовлену клітинозалежна цитотоксичність (ADCC). Відповідно до наступного варіанта здійснення винаходу зв'язування антитіла з FAP характеризується величиною KD, нижчою, ніж приблизно 1 мкм, переважно більше низькою, ніж приблизно 100нм, найбільш переважно нижчою, ніж приблизно 1нM або навіть нижчою, ніж приблизно 0,1 Нm. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло являє собою антитіло з дозрілої аффинностью. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло зв'язується з FAP в людських тканинах. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіла не індукує інтерналізацію FAP. Іншими об'єктами винаходу є також пов'язані з антитілам поліпептиди, полінуклеотиди і що їх містять клітини-господарі і експресійні вектори. Наступним об'єктом винаходу є способи отримання антитіл. Наступним об'єктом винаходу є способи застосування антитіл, насамперед для лікування захворювань, які відрізняються експресією FAP, таких як рак. Короткий опис креслень На кресленнях показано: на фіг. 1 – результати аналізів кінетичних характеристик, отримані методом резонансу поверхневого плазмона (SPR), для Fab-фрагментів антитіл до FAP з дозрілою аффінністю. Представлені оброблені набори кінетичних даних для клону 19G1, що зв'язується з людським (hu) FAP (A), мишачим (mu) FAP (Б), для клону 20G8, що зв'язується з hu FAP (В), mu FAP (Г), і для клону 4B9, що зв'язується з hu FAP (Д) і mu FAP (Е). Гладкими лініями позначені результати глобальної апроксимації отриманих даних з використанням моделі взаємодії 1:1; на фіг. 2 - результати аналізів кінетичних характеристик, отримані за допомогою SPR, для Fab-фрагментів антитіла до FAP з дозрілою аффінністю. Представлені набори оброблених кінетичних даних для клону 5B8, що зв'язується з hu FAP (A) і mu FAP (Б), для клону 5F1, що зв'язується з hu FAP (В), mu FAP (Г), і для клону 14B3, що зв'язується з hu FAP (Д) і mu FAP (Е). Гладкими лініями позначені результати глобальної апроксимації отриманих даних з використанням моделі взаємодії 1:1; на фіг. 3 - результати аналізів кінетичних характеристик, отримані за допомогою SPR, для Fab-фрагментів антитіла до FAP з дозрілою аффінністю. Представлені набори оброблених кінетичних даних для клону 16F1, що зв'язується з hu FAP (A) і mu FAP (Б), для клону 16F8, що 3 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зв'язується з hu FAP (В), mu FAP (Г), і для клону O3C9, що зв'язується з hu FAP (Д) і mu FAP (Е). Гладкими лініями позначені результати глобальної апроксимації отриманих даних з використанням інтерактивної моделі 1:1; на фіг. 4 - результати аналізів кінетичних характеристик, отримані за допомогою SPR, для Fab-фрагментів антитіла до FAP з дозрілою аффінністю. Представлені набори оброблених кінетичних даних для клону O2D7, що зв'язується з hu FAP (A) і mu FAP (Б), клону 28H1, що зв'язується з hu FAP (В), mu FAP (Г), мавпи ціномолгус (яванський макак-крабоїд) cyno FAP (Д), і для клону 22A3, що зв'язується з hu FAP (Е), mu FAP (Ж) та cyno FAP (З). Гладкими лініями позначені результати глобальної апроксимації отриманих даних з використанням моделі взаємодії 1:1; на фіг.5 - результати аналізів кінетичних характеристик, отримані за допомогою SPR, для Fab-фрагментів антитіла до FAP з дозрілою аффінністю. Представлені набори оброблених кінетичних даних для клону 29B11, що зв'язується з hu FAP (A), mu FAP (Б), cyno FAP (В), і для клону 23C10, що зв'язується з hu FAP (Г), mu FAP (Д) і cyno FAP (Е). Гладкими лініями позначені результати глобальної апроксимації отриманих даних з використанням моделі взаємодії 1:1; на фіг.6 - результати аналізів кінетичних характеристик, отримані за допомогою SPR, для антитіл 3F2 (A), 4G8 (Б) і 3D9 (В) до FAP у вигляді Fab-фрагментів, що зв'язуються з FAP людини, мишей і мавп ціномолгус. Представлені набори оброблених кінетичних даних, гладкими лініями позначені результати глобальної апроксимації отриманих даних з використанням моделі взаємодії 1:1; на фіг. 7 - результати аналізів кінетичних характеристик, отримані за допомогою SPR, для антитіл до FAP 3F2 (A), 4G8 (Б) і 3D9 (В), що зв'язуються у вигляді людського IgG з FAP людини, мишей і мавпи ціномолгус. Представлені набори оброблених кінетичних даних, гладкими лініями позначені результати глобальної апроксимації отриманих даних з використанням моделі взаємодії 1:1; на фіг. 8 - репрезентативні зображення отриманих з організму людини зразків (A) недрібноклітинного раку легені (NSCLC) після імуногістохімічного фарбування для виявлення FAP за допомогою мишачого антитіла 2F3 у вигляді IgG2a, (Б) аденокарциноми ободової кишки після імуногістохімічного фарбування для виявлення FAP за допомогою мишачого антитіла 2F3 у вигляді IgG2a, (В) аденокарциноми ободової кишки після імуногістохімічного фарбування для виявлення FAP за допомогою мишачого антитіла 3D9 у вигляді IgG2a, і Г) аденокарциноми ободової кишки після імуногістохімічного фарбування для виявлення FAP за допомогою мишачого антитіла 4G8 у вигляді IgG2a. FAP був виявлений в стромі пухлини у всіх зразках і за допомогою всіх антитіл (ліві панелі), в той час як не було виявлено фарбування при використанні застосовуваного в якості контролю ізотипу антитіла (праві панелі); на фіг. 9 - результати аналізу зв'язування людських антитіл до FAP у вигляді IgG1 з експресуючими FAP клітинами HEK 293, стабільно трансфектірованнимі людськи (A) або мишачим (Б) FAP, отримані за допомогою FACS; на фіг. 10 - результати аналізу зв'язування людських антитіл до FAP у вигляді IgG1 з DPPIV (CD26) або HER2, експресуються стабільно трансфектірованнимі клітинами HEK 293, отримані за допомогою FACS. Антитіло до HER2 трастузумаб і антитіло до CD26 застосовували в якості позитивних контролів. Вторинне антитіло, контроль IgG або варіант без антитіла (тільки клітини) застосовували в якості негативних контролів; на фіг. 11 - результати аналізу зв'язування людських антитіл до FAP у вигляді IgG1 з FAP на людських фібробластах (клітинна лінія GM05389), отримані за допомогою FACS. Вторинне антитіло або варіант без антитіла застосовували в якості негативних контролів; на фіг. 12 - результати аналізу зв'язування людських антитіл до FAP у вигляді IgG1 з людськими фібробластами (клітинна лінія GM05389), різними людськими пухлинними лініями клітин або клітинами HEK293, стабільно трансфектованими людським FAP, отримані за допомогою FACS; на фіг. 13 (A) і (Б) - рівні експресії FAP на поверхні легеневих фібробластів лінії GM05389 в різні моменти часу після інкубації з людськими антитілами до FAP у вигляді IgG1 3F2 або 4G8, отримані за допомогою FACS. Не виявлено істотного зниження рівнів експресії FAP, що свідчать про інтерналізації FAP. Представлені дані для вторинного антитіла, використовуваного якості негативних контролю, при його індивідуальному застосуванні; на фіг. 14 - репрезентативні імунофлуоресцентній зображення фарбування плазматичноїмембрани фібробластів легкого лінії GM05389, отримані після зв'язування антитіла до FAP 4G8 у вигляді IgG протягом 45 хв при 4° C (A), протягом 20 хв при 37° C (Б), протягом 1 год. при 37° C (в) або протягом 6 год. при 37° C (Г). Показано фонове фарбування, отримане при використанні в якості контролю ізотипу антитіла до CD20 GA101. EEA1 є міткою 4 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ранніх ендосом. Продемонстровано персистентно фарбування FAP на поверхні плазматичної мембрани аж до 6 год. після зв'язування з антитілом до FAP 4G8; на фіг. 15 - результати очищення та аналізу людського IgG дикого типу 28H1. А) Стадія очищення афінної хроматографії на білку A. Б) Стадія очищення гель-фільтрацією. В) Аналітичний ДСН-ПААГ. Г) Аналітична гель-фільтрація. Експериментальна процедура описана в прикладі 1; на фіг. 16 - результати очищення та аналізу створеного за допомогою глікоінженеріі людського IgG 28H1. А) Стадія очищення афінної хроматографії на білку A. Б) Стадія очищення гель-фільтрацією. В) Аналітичний ДСН-ПААГ. Г) Аналітична гель-фільтрація. Експериментальна процедура описана в прикладі 1; на фіг. 17 - результати очищення та аналізу людського IgG дикого типу 29B11. А) Стадія очищення афінної хроматографії на білку A. Б) Стадія очищення гель-фільтрацією. В) Аналітичний ДСН-ПААГ. Г) Аналітична гель-фільтрація. Експериментальна процедура описана в прикладі 1; на фіг. 18 - результати очищення та аналізу створеного за допомогою глікоінженеріі людського IgG 29B11. А) Стадія очищення афінної хроматографії на білку A. Б) Стадія очищення гель-фільтрацією. В) Аналітичний ДСН-ПААГ. Г) Аналітична гель-фільтрація. Експериментальна процедура описана в прикладі 1; на фіг. 19 - результати очищення та аналізу людського IgG дикого типу 3F2. А) Стадія очищення афінної хроматографії на білку A. Б) Стадія очищення гель-фільтрацією. В) Аналітичний ДСН-ПААГ. Г) Аналітична гель-фільтрація. Експериментальна процедура описана в прикладі 1; на фіг. 20 - результати очищення та аналізу створеного за допомогою глікоінженеріі людського IgG 3F2. А) Стадія очищення афінної хроматографії на білку A. Б) Стадія очищення гель-фільтрацією. В) Аналітичний ДСН-ПААГ. Г) Аналітична гель-фільтрація. Експериментальна процедура описана в прикладі 1; на фіг. 21 - результати очищення та аналізу людського IgG дикого типу 4G8. А) Стадія очищення афінної хроматографії на білку A. Б) Стадія очищення гель-фільтрацією. В) Аналітичний ДСН-ПААГ. Г) Аналітична гель-фільтрація. Експериментальна процедура описана в прикладі 1; на фіг. 22 - результати очищення та аналізу створеного за допомогою глікоінженеріі людського IgG 4G8. А) Стадія очищення афінної хроматографії на білку A. Б) Стадія очищення гель-фільтрацією. В) Аналітичний ДСН-ПААГ. Г) Аналітична гель-фільтрація. Експериментальна процедура описана в прикладі 1; на фіг. 23 - результати аналізу зв'язування антитіла до FAP з дозрілою аффінністю 28H1 з людським FAP на клітинах HEK293 у порівнянні зі зв'язуванням батьківського антитіла до FAP 4G8; на фіг. 24 - результати аналізу вивільнення LDH (лактатдегидрогеназа) для оцінки ADCC, зумовленої антитілами до FAP IgG-типу 28H1 (з дозрілою аффінністю) і 4G8, 3F8 (батьківське) в якості версії дикого типу (wt) і версією антитіла, створеної за допомогою глікоінженеріі (ge), з використанням HEK293-hFAP в якості клітин-мішеней і PBMNC в якості ефекторних клітин (генотип F/F FcγRIIIa). Детальний опис варіантів здійснення винаходу I. Визначення "Людський акцепторний каркасний ділянку »в контексті даного опису позначає каркасна ділянка, що містить амінокислотну послідовність каркасної ділянки вариабельной області легкого ланцюга (VL) або каркасної ділянки варіабельної області важкого ланцюга (VH), виведену з каркасної ділянки людського імуноглобуліну або людського консенсусної каркасної ділянки, вказаної нижче. Людська акцепторна каркасна ділянка "виведений з" каркасної ділянки людського імуноглобуліну або людського консенсусної каркасної ділянки, може містити таку ж амінокислотну послідовність, що і зазначені каркасні ділянки, або може нести заміни в амінокислотної послідовності. У деяких варіантах здійснення винаходу кількість амінокислотних замін становить 10 або менше, 9-менш, 8-менш, 7-менш, 6-менш, 5 або менше, 4-менш, 3-менш або 2-менш. У деяких варіантах здійснення винаходу людський акцепторний каркасна ділянка VL ідентичний по послідовності каркасної ділянки людського імуноглобуліну VL або послідовності людського консенсусної каркасної ділянки. Поняття "афінність" відноситься до сумарної силі всіх нековалентних взаємодій між індивідуальним сайтом зв'язування молекули (наприклад, антитіла) і його партнера по зв'язуванню (наприклад, антигену). Якщо не вказано інше, то в контексті даного опису поняття "афінність зв'язування" відноситься до притаманною компонентам що зв'язується пари 5 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, до антитіла і антигену) афінності зв'язування, що відбиває взаємодію по типу 1:1. Афінність молекули X до її партнера Y можна, як правило, характеризувати за допомогою константи дисоціації (KD), яка являє собою відношення констант швидкості реакції дисоціації і асоціації (koff і kon відповідно). Так, еквівалентні аффінності можуть відповідати різним константам швидкості, якщо співвідношення констант швидкості залишається таким же. Афінність можна оцінювати загальноприйнятими методами, відомими в даній галузі, включаючи представлені в даному описі. Конкретні наведені з метою ілюстрації приклади варіантів вимірювання афінності зв'язування описані нижче. Поняття антитіло "з дозрілою аффінністю" відноситься до антитіла з одним або кількома змінами (наприклад, амінокислотними мутаціями) в одному або декількох з гіперваріабельних ділянок (HVR) (наприклад, CDR), порівняно з батьківським антитілом, у якого відсутні зазначені зміни, при цьому зазначені зміни призводять до підвищення афінності антитіла до антигену. Як правило, антитіло з дозрілою аффінністю зв'язується з тим же епітопом, що і батьківське антитіло. Поняття "антитіло до FAP" і "антитіло, яке зв'язується з білком активації фібробластів (FAP)» відноситься до антитіла, яке має здатність зв'язуватися з FAP з достатньою аффінністю, що дозволяє застосовувати антитіло в якості діагностичного та / або терапевтичного агента, мішенню якого є FAP. В одному з варіантів здійснення винаходу ступінь зв'язування антитіла до FAP з неспорідненим, які не представляють собою FAP білком становить менше приблизно 10 % від ступеня зв'язування антитіла з FAP, за даними, отриманими, наприклад, за допомогою радіоіммуноаналіза (РІА) або проточної цитометрії (FACS). Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу ступінь зв'язування антитіла до FAP, пропонованого у винаході, з DPPIV, білком, близькоспоріднених FAP (який позначають також як CD26; GenBank, реєстраційний номер P27487), становить менше приблизно 15 %, приблизно 10 % або 5 % від ступеня зв'язування антитіла з FAP за даними FACS. У конкретних варіантах здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з FAP, характеризується величиною константи дисоціації (KD), складової ≤ 1мкM, ≤ 100нM, ≤ 10нM, ≤ 1нM, ≤ 0,1 Нm, ≤ 0,01 Нm або ≤ 0,001 Нm (наприклад, 108M-менш, наприклад, від 10-8M до 10-13M, наприклад, від 10-9M до 10-13M). У конкретних варіантах здійснення винаходу антитіло до FAP зв'язується з епітопом FAP, консервативним для FAP з різних видів. У контексті даного опису поняття "антитіло" використовується в його найбільш широкому сенсі і відноситься до різних структур антитіл, включаючи (але, не обмежуючись лише ними) моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, мультіспеціфічні антитіла (наприклад, біспеціфічні антитіла і фрагменти антитіл, за умови, що вони мають необхідну антигензв'язуючу активність. Воно відноситься також до фрагментів антитіл, що включає Fc-область, і злитим білкам, які містять область, еквівалентну Fc-області імуноглобуліну. Поняття "фрагмент антитіла" відноситься до молекули, відмінної від інтактного антитіла, яка містить частину інтактного антитіла, яка зв'язується з антигеном, з яким зв'язується интактное антитіло. Прикладами фрагментів антитіл є (але, не обмежуючись лише ними) Fv, Fab, Fab ', Fab'-SH, F (ab') 2, одноланцюгові молекули антитіл (наприклад, scFv), димерні і мультіспеціфічні антитіла, отримані з фрагментів антитіл. Поняття "антитіло, яке зв'язується з тим же епітопом, що й референс-антитіло", належить до антитіла, яке блокує зв'язування референс-антитіла з його антигеном за даними аналізу в конкурентному форматі на 50 % або більше, і навпаки, референс-антитіло блокує зв'язування антитіла з його антигеном за даними аналізу в конкурентному форматі на 50 % або більше. Приклад аналізу конкуренції представлений у даному описі. У контексті даного опису поняття "антигензв'язуючий центр" відноситься до частини антигензв'язуючої молекули, яка містить область, специфічно зв'язуватися і яка є комплементарної частини антигену або повного антигену. Якщо антиген є великим, то антигензв'язуюча молекула може зв'язуватися тільки з конкретною частиною антигену, яку називають епітопом. Антигензв'язуючий центр може представляти собою, наприклад, один або кілька варіабельних доменів антитіла (які називають також варіабельними областями антитіла). Переважно антигензв'язуючий центр містить варіабельну область легкого ланцюга (VL) антитіла і варіабельну область важкого ланцюга антитіла (VH). Поняття "химерне" антитіло належить до антитіла, в якому частина важкого і / або легкого ланцюга отримана з конкретного джерела або конкретних видів, а інша частина важкого і / або легкого ланцюга отримана з іншого джерела або інших видів. Наприклад, в химерних антитіл несвязивающіе антиген компоненти можна отримувати з антитіл широкого розмаїття видів, включаючи приматів, таких як шимпанзе, і людей. Гуманізовані антитіла представляють собою найбільш бажану форму химерних антитіл. 6 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поняття "клас" антитіл відноситься до типу константного домену або константної області важких ланцюгів антитіла. Існує п'ять основних класів антитіл: IgA, IgD, IgE, IgG і IgM, а деякі з них можна додатково поділяти на підкласи (ізотипи), наприклад, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 і IgA2. Константні домени важких ланцюгів, які відповідають різним класам імуноглобулінів, позначають як α, δ, ε, γ і μ відповідно. У контексті даного опису поняття "цитотоксичний агент" належить до субстанції, яка інгібує або перешкоджає клітинної функції та / або викликає загибель або деструкцію клітини. Цитотоксичні агенти включають (але, не обмежуючись лише ними) радіоактивні ізотопи 211 131 125 90 186 188 153 212 32 212 (наприклад, At , I , I , Y , Re , Re , Sm , Bi , P , Pb і радіоактивні ізотопи Lu); хіміотерапевтичні засоби або лікарські засоби (наприклад, метотрексат, адріаміцин, алкалоїди барвінку (вінкристин, внбластін, етопозид), доксорубіцин, мелфалан, мітоміцин C, хлорамбуцил, даунорубіцин або інші інтеркалірующіе агенти); інгібуючі зростання засобу; ферменти і їх фрагменти, такі як нуклеолітічні ферменти; антибіотики; токсини, такі як низькомолекулярні токсини чи які мають ферментативну активність токсини бактеріального, грибного, рослинного або тваринного походження, включаючи їх фрагменти і / або варіанти; і різні протипухлинні або протиракові засоби, зазначені нижче. У контексті даного опису поняття "ефекторна функція" відноситься до видів біологічної активності, властивим Fc-області, яка варіює залежно від ізотипу антитіла. Прикладами ефекторних функцій антитіла є здатність зв'язуватися з C1q і комплементзалежна цитотоксичність (CDC), здатність зв'язуватися з Fc-рецептором, антитіло-обумовлена клітинозалежна цитотоксичність (ADCC), антитіло-обумовлений клітинозалежний фагоцитоз (ADCP), секреція цитокінів, опосередковане імунним комплексом поглинання антигену антигенпрезентуючими клітинами, понижуюча регуляція рецепторів клітинної поверхні (наприклад, B-клітинного рецептора); та активація B-клітин. Поняття "ефективна кількість" агента, наприклад, фармацевтичної композиції, відноситься до кількості, ефективній при застосуванні в дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення необхідного терапевтичного або профілактичного результату. У контексті даного опису поняття "Fc-область" відноситься до C-кінцевої області важкого ланцюга імуноглобуліну, яка містить щонайменше частину константної області. Поняття відноситься до нативної послідовності Fc-областей і варіантами Fc-областей. В одному з варіантів здійснення винаходу Fc-область важкого ланцюга людського IgG простягається від Cys226 або від Pro230 до карбоксильного кінця важкого ланцюга. Однак C-кінцевий лізин (Lys447) Fc-області може або бути присутнім, або може не бути присутнім. Якщо спеціально не вказано інше, то нумерація амінокислотних залишків у Fc-області або константної області відповідає системі нумерації EU, званої також EU-індексом, яка описана у Kabat та ін, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5-е вид., вид -во Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991. У контексті даного опису мається на увазі, що поняття "область, еквівалентна Fc-області імуноглобуліну" відноситься до що зустрічаються в природних умовах алельних варіантів Fcобласті імуноглобуліну, а також варіантів, які мають зміни, які отримують в результаті замін, додавань або делецій, але що не знижують в значній мірі здатність імуноглобуліну опосередковувати ефекторні функції (такі як антитіло-обумовлена клітинозалежна цитотоксичність). Наприклад, одну або кілька амінокислот можна вилучати шляхом делеції з Nкінця або C-кінця Fc-області імуноглобуліну без істотного зниження біологічної функції. Такі варіанти можна відбирати згідно із загальними правилами, які відомі в даній галузі, так, щоб надавати мінімальний вплив на активність (див., наприклад, Bowie JU та ін., Science 247, 1990, сс. 1306-1310). "Каркасні ділянки »або« FR »-ділянки являють собою ділянки варіабельних областей, відмінні від залишків гіперваріабельних ділянок (HVR) (або CDR). FR варіабельної області, як правило, представлені чотирма FR-доменами: FR1, FR2, FR3 і FR4. Таким чином, послідовності HVR і FR, як правило, розташовані в VH (або VL) в наступному порядку: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)FR3-H3(L3)-FR4. У контексті даного опису поняття "повнорозмірне антитіло", "інтактне антитіло" і "повне антитіло" використовують взаємозамінно, і вони відносяться до антитіла, що має будову, практично подібне зі будовою нативного антитіла, або має важкі ланцюги, які містять зазначену в цьому описі Fc -область. У контексті даного опису поняття "клітина", "клітинна лінія" і "клітинна культура" використовуються взаємозамінно, і вони відносяться до клітин, в які інтродукована екзогенна нуклеїнова кислота, включаючи потомство зазначених клітин. Так, поняття "трансформанти" і "трансформовані клітини" клітини-господарі включають первинні представлені клітини, а також 7 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 культури, виведені з них, незалежно від кількості пересівань. Потомство може не бути строго ідентичним батьківській клітині за складом нуклеїнових кислот, а може нести мутації. Під дане поняття підпадає мутантне потомство, яке має таку ж функцію або біологічну активність, що й відібрана шляхом скринінгу або селекції вихідна трансформована клітина. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу клітину-господаря конструюють так, щоб з її допомогою одержувати антитіло з модифікованими олігосахаридами. У конкретних варіантах здійснення винаходу клітини-господарі піддавали додатковим маніпуляціям для експресії підвищених рівнів одного або декількох поліпептидів, що мають активність β (1,4)-Nацетилглюкозаминілтрансферази III (GnTIII). Клітини-господарі являють собою (але, не обмежуючись лише ними) культивовані клітини, наприклад, культивовані клітини ссавців, такі як CHO-клітини, BHK-клітини, NS0-клітини, SP2/0-клеткі, клітини мієломи лінії YO, клітини мишачої мієломи лінії P3 × 63, PER-клітини, PER.C6-клітини або клітини гібридоми, клітини дріжджів, клітини комах і рослинні клітини, а також клітини, що знаходяться в організмі трансгенної тварини, трансгенної рослини або культивованої рослинній або тваринній тканини. "Людське антитіло »являє собою антитіло, яке несе амінокислотну послідовність, відповідну послідовності антитіла, що виділяється в організмі людини або в людській клітині, або отримане з джерела крім людини, в якому продукуються популяції людських антитіл або інші послідовності, що кодують людські антитіла. Із зазначеного поняття людського антитіла спеціально виключено гуманізоване антитіло, що містить нелюдські антигензв'язуючі залишки. "Людська консенсусна каркасна ділянка »являє собою каркасну ділянку, в яку входять що найчастіше зустрічаються амінокислотні залишки в обраних послідовностях каркасних ділянок VL або VH імуноглобуліну. Як правило, вибір послідовностей VL або VH людського імуноглобуліну здійснюють з підгрупи послідовностей варіабельних доменів. Як правило, підгрупа послідовностей являє собою підгрупу, описану у Kabat та ін, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5-е вид., NIH Publication 91-3242, Bethesda MD, т.т. 1-3, 1991. В одному з варіантів здійснення винаходу щодо VL підгрупа представляє собою підгрупу каппа I згідно Kabat та ін, вище. В одному з варіантів здійснення винаходу щодо VH підгрупа представляє собою підгрупу III згідно Kabat та ін, вище. Поняття "гуманізоване" антитіло відноситься до химерних антитіл, що містить амінокислотні залишки з нелюдських HVR і амінокислотні залишки з людських FR. У конкретних варіантах здійснення винаходу гуманізоване антитіло має містити практично всі щонайменше з одного і, як правило, двох варіабельних доменів, в якому (их) всі або практично всі HVR (наприклад, CDR) відповідають ділянкам нелюдського антитіла, а все або практично все з FR відповідають ділянкам людського антитіла. Гуманізоване антитіло необов'язково може містити щонайменше частину константної області антитіла, отриманої з людського антитіла. Поняття "гуманізована форма" антитіла, наприклад, нелюдського антитіла, належить до антитіла, яке піддано гуманізації. Поняття "гіперваріабельна ділянка » або "HVR" у контексті даного опису належить до кожного з ділянок варіабельного домену антитіла, послідовність яких є гіперваріабельною, та / або які утворюють структури у вигляді петель ("гіперваріабельні петлі"). Як правило, нативні четирехцепочечні антитіла містять шість HVR; три в VH (H1, H2, H3) і три в VL (L1, L2, L3). HVR, як правило, містять амінокислотні залишки з гіперваріабельних петель і / або з "визначальних компліментарність ділянок" (CDR), останні відрізняються найбільш вираженою варіабельністю послідовності і / або беруть участь у розпізнаванні антигенів. Крім CDR1 в VH CDR, як правило, містять амінокислотні залишки, які утворюють гіперваріабельні петлі. Поняття "гіперваріабельні ділянки" (HVR) відноситься також до "визначальним компліментарність ділянкам" (CDR), і ці поняття використовують взаємозамінно щодо положень варіабельної області, які формують антигензв'язуючих центри. Ця конкретна область описана у Kabat та ін, US Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 1983 і у Chothia та ін, J. Mol. Biol. 196, 1987, сс. 901-917, причому ці визначення відносяться до перекриваються амінокислотним залишкам або піднаборі амінокислотних залишків при їх порівнянні один з одним. Проте в контексті даного опису мається на увазі можливість застосування будь-якого визначення CDR антитіла або його варіантів. Відповідні амінокислотні залишки, з яких складаються CDR, як вони визначені в кожній з процитованих вище посилань, представлені в порівнянні нижче в таблиці 1. Точні номери залишків, які утворюють конкретний CDR, повинні змінюватись в залежності від послідовності та розміру CDR. Фахівці в даній галузі на основі даних про амінокислотної послідовності варіабельної області антитіла легко можуть визначити, які залишки входять в конкретний CDR. 8 UA 112416 C2 Таблиця 1 Визначення CDR VH CDR1 VH CDR2 VH CDR3 VL CDR1 VL CDR2 VL CDR3 Кебот 31-35 50-65 95-102 24-34 50-56 89-97 1 Хотіа 26-32 52-58 95-102 26-32 50-52 91-96 2 АbМ 26-35 50-58 95-102 24-32 50-56 89-97 1 Нумерація всіх вхідних в CDR залишків у таблиці 1 дана відповідно до номенклатури, запропонованої Кебот з співавторами (див. нижче). 2 Позначення "AbM" з великої буквою "b", використане в таблиці 1, відноситься до CDR, як вони визначені програмою для моделювання антитіл "AbM" компанії Oxford Molecular Group. 5 10 15 20 25 30 35 40 Кебот з співавторами запропонували також систему нумерації (номенклатуру) послідовностей варіабельних областей, яку можна застосовувати для будь-якого антитіла. Звичайний фахівець у даній галузі може однозначно застосовувати цю систему "нумерації по Кебот" до будь-якої послідовності варіабельної області, не маючи ніяких експериментальних даних, крім відомостей про саму послідовності. У контексті даного опису поняття "нумерація по Кебот" відноситься до системи нумерації, описаної у Kabat та ін, "Sequence of Proteins of Immunological Interest", вид-во US Dept. of Health and Human Services, 1983. Якщо не вказано інше, то посилання на нумерацію положень конкретних амінокислотних залишків у варіабельної області антитіла дані відповідно з системою нумерації по Кебот. CDR містять також "визначають специфічність залишки" або "SDR", які являють собою залишки, що контактують з антигеном. SDR входять в області CDR, позначені як укорочені CDR або a-CDR. У цілому, тільки від 1/5 до 1/3 залишків в даному CDR беруть участь у зв'язуванні антигену. Визначальні специфічність залишки в конкретному CDR можна ідентифікувати, наприклад, шляхом комп'ютерної обробки міжатомних контактів при тривимірному моделюванні і визначення варіабельності послідовності в даному положенні залишку з використанням методів, описаних у Padlan та ін, FASEB J. 9 (1), 1995, сс. 133-139. Наведені як приклад a-CDR (a-CDR-L1, a-CDR-L2, a-CDR-L3, a-CDR-H1, a-CDR-H2 і a-CDR-H3) знаходяться на амінокислотних залишках 31-34 в L1, 50-55 в L2, 89-96 в L3, 31-35B в H1, 50-58 в H2 і 95-102 в H3 (див. Almagro і Fransson, Front. Biosci 13, 2008, сс. 1619-1633). "Кон'югат антитіла »являє собою антитіло, кон'юговане з цитотоксичним агентом. "Індивідуум »або« суб'єкт »представляє собою ссавця. Ссавець являє собою (але, не обмежуючись лише ними) одомашнених тварин (наприклад, корови, вівці, кішки, собаки і коні), приматів (наприклад, люди і примати крім людини, такі як мавпи), кроликів і гризунів (наприклад, миші і щури). У конкретних варіантах здійснення винаходу індивідуум або суб'єкт являє собою людину. "Виділене" антитіло являє собою антитіло, яке відокремлене від компонентів його природного оточення. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло очищено до рівня чистоти, що перевищує 95 % або 99 % за даними, отриманим, наприклад, за допомогою електрофоретичної методів (наприклад, ДСН-ПААГ, ізоелектричного фокусування (ІЕФ), капілярний електрофорез) або хроматографічних методів (наприклад, іонообмінна РХВР або РХВР з оберненою фазою). Огляд методів, призначених для оцінки чистоти антитіл, див., наприклад, у Flatman та ін, J. Chromatogr. B 848, 2007, сс. 79-87. "Виділений" полінуклеотид означає молекулу полінуклеотіда, яка відокремлена від компонентів її природного оточення. Виділений полінуклеотид являє собою молекулу полінуклеотиду, що знаходиться в клітині, яка, як правило, містить молекулу полінуклеотиду, але при цьому молекула полінуклеотиду присутня поза хромосомою або локалізована в хромосомі в локусі, відмінному від локусу її локалізації в хромосомі в природних умовах. Поняття "виділений полінуклеотид, що кодує антитіло до FAP" відноситься до однієї або декількох полінуклеотидним молекулам, кодуючим важкі і легкі ланцюги антитіла (або його фрагменти), включаючи зазначену (і) полінуклеотидну (і) молекулу (и), яка (і) знаходиться (ятся) в одному векторі в різних векторах, і зазначена (і) полінуклеотидна (і) молекула (и) присутня в 9 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одній або декількох областях у клітині-хазяїні. Поняття "моноклональне антитіло" у контексті даного опису належить до антитіла, отриманому з популяції практично гомогенних антитіл, тобто індивідуальні антитіла, що входять в популяцію, ідентичні і / або зв'язуються з одним і тим же епітопом, за винятком можливих варіантів антитіл, наприклад, містять що зустрічаються в природних умовах мутації або виникають у процесі виробництва препарату моноклонального антитіла, зазначені варіанти, як правило, присутні в мінорних кількостях. На відміну від препаратів поліклональних антитіл, які, як правило, включають різні антитіла до різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло з препарату моноклонального антитіла спрямоване проти однієї детермінанти антигену. Таким чином, прикметник "моноклональний" визначає особливість антитіла, характеризуючи його як отримане з практично гомогенної популяції антитіл, а не сконструйованим згідно з вимогами до отримання антитіла за допомогою якого-небудь конкретного методу. Наприклад, моноклональні антитіла, які можна застосовувати відповідно до даного винаходу, можна створювати за допомогою різних технологій, включаючи (але, не обмежуючись лише ними) метод гібридом, методи рекомбінантної ДНК, методи фагового дисплея і методи на основі трансгенних тварин, які містять всі або частину локусів імуноглобуліну, зазначені методи та інші, наведені як приклад методи отримання моноклональних антитіл, що представлені в даному описі. Поняття "оголене антитіло" відноситься до антитіла, що не кон'юговано з гетерологічним фрагментом (наприклад, цитотоксичним фрагментом) або радіоактивною міткою. Оголене антитіло може бути присутнім у фармацевтичній композиції. Поняття "нативні антитіла" відносяться до що зустрічаються в природних умовах молекулам імуноглобулінів з різними структурами. Наприклад, нативні антитіла у вигляді IgG являють собою гетеротетрамерні глікопротеїни масою приблизно 150000 Да, які з двох ідентичних легких ланцюгів і двох ідентичних важких ланцюгів, пов'язаних дисульфідними містками. Кожна важка ланцюг у напрямку від N-до C-кінця містить варіабельну область (VH), яку називають також варіабільним важким доменом або варіабільним доменом важкого ланцюга, за якою розташовані три константних домену (CH1, CH2 і CH3), які називають також константною областю важкого ланцюга. Аналогічно цьому кожна легкий ланцюг у напрямку від N-до C-кінця містить варіабельну область (VL), яку називають також варіабільним легким доменом або варіабільним доменом легкого ланцюга, за якою розташований константний легкий (CL) домен, який називають також константної областю легкого ланцюга. Легкий ланцюг може ставитися до одного з двох типів, позначених як каппа (κ) або лямбда (λ),на основі амінокислотної послідовності її константного домену. Поняття "не має значну перехресну реактивність" означає, що молекула (наприклад, антитіло) не може розпізнавати або не зв'язується специфічно з антигеном, відмінним від фактичного антигену-мішені молекули (наприклад, антигеном, близькоспорідненим антигенумішені), насамперед в порівнянні з антигеном -мішенню. Наприклад, рівень зв'язування антитіла з антигеном, відмінним від фактичного антигену-мішені, може становити від менш ніж приблизно 10 % до менш ніж приблизно 5 %, або рівень зв'язування з вказаним антигеном, відмінним від фактичного антигену-мішені, може становити менше ніж приблизно 10 %, 9 %, 8 % 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,2 % або 0,1 %, переважно менше ніж приблизно 2 %, 1 % або 0,5 % і найбільш переважно рівень зв'язування з антигеном, відмінним від фактичного антигену-мішені, може становити менше ніж приблизно 0,2 % або 0,1 %. Поняття "листівка-вкладиш в упаковці" відноситься до інструкцій, які зазвичай знаходяться в надходять у продаж упаковках терапевтичних продуктів, які містять інформацію про свідчення, застосуванні, дозі, шляху введення, комбінованої терапії, протипоказання і / або запобіжні заходи при застосуванні зазначених терапевтичних продуктів. Поняття "батьківське" антитіло належить до антитіла, вживаного в якості вихідного або основи для отримання варіанту. "Відсоток (%) ідентичності амінокислотної послідовності »щодо поліпептидного референспослідовності визначають як відсоток амінокислотних залишків у послідовності-кандидаті, які ідентичні амінокислотним залишкам у поліпептидному референс-послідовності, після вирівнювання послідовностей і інтродукції при необхідності проломів для досягнення максимального відсотка ідентичності послідовностей, і при цьому будь-які консервативні заміни не враховуються при оцінці ідентичності послідовностей. Порівняльний аналіз для визначення відсотка ідентичності амінокислотних послідовностей можна здійснювати різними шляхами, які знаходяться в компетенції фахівця в даній області, наприклад, з використанням публічно доступних комп'ютерних програм, таких як програма BLAST, BLAST-2, ALIGN або Megalign (DNASTAR). Фахівці в даній області можуть визначати відповідні параметри для вирівнювання 10 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 послідовностей, включаючи будь-які алгоритми, необхідні для досягнення максимального вирівнювання по всій довжині порівнюваний послідовностей. Однак для цілей даного винаходу величину% ідентичності амінокислотних послідовностей отримують з використанням призначеної для порівняння послідовностей комп'ютерної програми ALIGN-2. Призначена для порівняння послідовностей комп'ютерна програма ALIGN-2 розроблена фірмою Genentech, Inc., І вихідний код поміщений на зберігання разом з документацією для користувача в US Copyright Office, Washington DC, 20559, де він зареєстрований під реєстраційним номером U.S. Copyright Registration No. TXU510087. Програма ALIGN-2 являє собою публічно доступну програму фірми Genentech, Inc., Південний Сан-Франциско, шт. Каліфорнія, або її можна компілювати з вихідного коду. Програму ALIGN-2 можна компілювати для застосування в операційній системі UNIX, включаючи цифрову версію UNIX V4.0D. У програмі ALIGN-2 всі параметри для порівняння послідовностей є заданими і не повинні змінюватися. У ситуації, коли ALIGN-2 застосовують для порівняння амінокислотних послідовностей, % ідентичності амінокислотних послідовностей даної амінокислотної послідовності A відносно або в порівнянні з даної амінокислотної послідовністю Б (яку іншими словами можна позначати як дана амінокислотна послідовність A, яка має або відрізняється певним% ідентичності амінокислотної послідовності відносно або в порівнянні з даної амінокислотної послідовністю Б), розраховують таким чином: 100× частне X/Y, де X позначає кількість амінокислотних залишків, оцінених програмою порівняльного аналізу послідовностей ALIGN-2 як ідентичні збіги при порівняльному аналізі послідовностей A і Б за допомогою зазначеної програми, і де Y позначає загальну кількість амінокислотних залишків у Б. Повинно бути очевидно, що, коли довжина амінокислотної послідовності A не дорівнює довжині амінокислотної послідовності Б, то% ідентичності амінокислотної послідовності A щодо амінокислотної послідовності Б не повинен бути рівний% ідентичності амінокислотної послідовності Б щодо амінокислотної послідовності А. Якщо спеціально не вказано інше, то в контексті даного опису всі величини% ідентичності амінокислотних послідовностей отримують згідно з процедурою, описаною в останньому з попередніх параграфів, за допомогою комп'ютерної програми ALIGN-2. Аналогічно цьому під нуклеотидною кислотою або полінуклеотидом, що має / мають нуклеотидну послідовність, яка, наприклад, на 95 % "ідентична" нуклеотидної референспослідовності, запропонованої в даному винаході, мають на увазі, що нуклеотидна послідовність полінуклеотиду ідентична референс-послідовності за винятком того, що полінуклеотидна послідовність може включати аж до 5 точкових мутацій на кожні 100 нуклеотидів нуклеотидної референс-послідовності. Іншими словами, при отриманні полінуклеотиду, що має нуклеотидну послідовність, яка ідентична щонайменше на 95 % нуклеотидної референс-послідовності, аж до 5 % нуклеотидів в референс-послідовності можна вилучати шляхом делеції або замінювати на інший нуклеотид, або аж до 5 % нуклеотидів від загальної кількості нуклеотидів в референс-послідовності можна вбудовувати в референспослідовність. Ці зміни референс-послідовності можуть мати місце в положеннях на 5'-або 3'кінці нуклеотидної референс-послідовності або в іншому становищі між цими кінцевими положеннями, які вбудовують або індивідуально між залишками в референс-послідовності, або в одну або декілька з суміжних груп в референс-послідовності. На практиці вирішення питання про те, ідентичний чи конкретний полінуклеотид або поліпептид щонайменше на 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % нуклеотидної послідовності або поліпептидного послідовності, запропонованої в даному винаході, можна вирішувати, як правило, з використанням відомих комп'ютерних програм, наприклад, зазначених вище. Поняття "фармацевтична композиція" відноситься до препарату, який знаходиться в такій формі, що він забезпечує біологічну активність входить до його складу діючої речовини, яка повинна володіти ефективністю, і який не містить додаткових компонентів, які мають неприйнятною токсичністю для індивідуума, якому слід вводити композицію. "Фармацевтично прийнятний носій »відноситься до інгредієнту у фармацевтичній композиції, відмінному від діючої речовини, який є нетоксичним для індивідуума. Фармацевтично прийнятні носії включають (але не обмежуючись лише ними) буфер, ексципієнт, стабілізатор або консервант. Поняття "білок активації фібробластів (FAP)» в контексті даного опису належить до будьякого нативного FAP з будь-якого хребетної тварини, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, людський, см. GenBank, реєстраційний номер AAC51668) і гризуни (наприклад, мишачий, см. GenBank, реєстраційний номер AAH19190), якщо спеціально не вказано інше. Поняття відноситься до "повнорозмірному" непроцесованному FAP, а також до будь-якої формі 11 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 FAP, що утворилася в результаті процесингу в клітці. Поняття відноситься також до що зустрічаються в природних умовах варіантів FAP, наприклад, сплайсінгових варіантів або алельних варіантів. Бажано антитіло до FAP, пропоноване у винаході, зв'язується з позаклітинним доменом FAP. Наведені як приклад амінокислотні послідовності ектодоменів людського, мишачого FAP і FAP мавпи ціномолгус (з C-кінцевим полілізіном і 6 × His-міткою) представлені в SEQ ID NO: 317, SEQ ID NO: 319, і SEQ ID NO: 321 відповідно. У контексті даного опису поняття "лікування" (і його граматичні варіації, такі як "лікувати" або "процес лікування") відноситься до клінічного втручання з метою зміни природного перебігу хвороби у індивідуума, що підлягає лікуванню, і його можна здійснювати або для профілактики або в процесі розвитку клінічної патології. Необхідними діями лікування є (але не обмежуючись лише ними) попередження виникнення або рецидиву хвороби, полегшення симптомів, зменшення будь-яких прямих або непрямих патологічних наслідків хвороби, попередження метастазів, зниження швидкості розвитку хвороби, полегшення або тимчасове ослаблення хвороби і ремісія або поліпшення прогнозу. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіла, пропоновані у винаході, застосовують для затримки розвитку хвороби або сповільнення прогресування хвороби. Поняття "варіабельна область" або "варіабельний домен" відноситься до домену важкого або легкого ланцюга антитіла, що бере участь у зв'язуванні антитіла з антигеном. Варіабельні домени важкого ланцюга і легкого ланцюга (VH і VL відповідно) нативного антитіла, як правило, мають подібні структури, при цьому кожен домен містить 4 консервативних каркасних ділянки (FR) і три гіперваріабельні ділянки (HVR) (див., наприклад, Kindt і ін, Kuby Immunology, 6-е вид., вид-во WH Freeman and Co., 2007, с. 91). Одного VH-або VL-домену може бути достатньо для забезпечення специфічності зв'язування антигену. Крім того, антитіла, які зв'язуються з конкретним антигеном, можна виділяти, використовуючи VH-або VL-домен антитіла, яке зв'язується з антигеном, для скринінгу бібліотеки комплементарних VL-або VH-доменів відповідно (див., наприклад, Portolano та ін, J. Immunol. 150, 1993, сс. 880-887; Clarkson та ін., Nature 352, 1991, сс. 624-628). У контексті даного опису поняття "вектор" відноситься до молекули нуклеїнової кислоти, що має здатність ампліфікувати іншу нуклеїнову кислоту, з якою вона пов'язана. Поняття відноситься до вектора як самореплікованій що містить нуклеїнову кислоту структурі, а також до вектора, вбудованого в геном клітини-господаря, в яку інтродукований вектор. Деякі вектори мають здатність контролювати експресію нуклеїнових кислот, з яким вони функціонально пов'язані. Такі вектори в контексті даного опису позначають як "експресійні вектори". У контексті даного опису поняття "поліпептид, що має активність GnTIII" відноситься до поліпептидів, які можуть каталізувати додавання залишку N-ацетилглюкозаміну (GlcNAc) в β-14-звязку до β-пов'язаному маннозіду тріманнозільного ядра N-пов'язаних олігосахаридів. Цей процес включає злиття поліпептидів, що мають ферментативну активність, подібну але не обов'язково ідентичною з активністю β(1,4)-N-ацетилглюкозаминілтрансферази III, відомій також як β-1,4-маннозил-глікопротеін-4-бета-N-ацетилглюкозаминілтрансфераза (КФ 2.4.1.144) згідно з номенклатурою Комітету по номенклатурі Міжнародного союзу з біохімії та молекулярної біології (NC-IUBMB)), при оцінці за допомогою конкретного біологічного аналізу як у випадку залежності від дози, так і без залежності від дози. У разі, коли існує залежність від дози, фермент не повинен бути обов'язково ідентичний GnTIII, а скоріше він повинен бути практично подібний їй відносно залежності даної активності від дози в порівнянні з GnTIII (тобто поліпептид-«кандидат" повинен мати більш високу активність або не більше ніж приблизно в 25 разів зниженою активністю, переважно не більше ніж приблизно в 10 разів зниженою активністю, і ще більш переважно не більше ніж приблизно в 3 рази зниженою активністю в порівнянні з GnTIII). У контексті даного опису поняття "домен локалізації в комплексі Гольджі" відноситься до амінокислотної послідовності розташованого в комплексі Гольджі поліпептиду, який відповідальний за "заякоріванню" поліпептиду в області, що знаходиться всередині комплексу Гольджі. Як правило, домени локалізації містять аміноконцевие "хвости" ферменту. У контексті даного опису поняття "інженерія" (створення), "створений за допомогою інженерії", "процес створення за допомогою інженерії", перш за все з приставкою "Глік", а також поняття "інженерія глікозилювання" (глікоінженерія, конструювання схеми глікозилювання), відносяться до будь-якої маніпуляції, якій піддають схему глікозилювання зустрічається в природних умовах або рекомбінантного поліпептиду або його фрагмента. Конструювання схеми глікозилювання включає метаболічну конструювання механізму глікозилювання клітини, в тому числі генетичні маніпуляції, що стосуються шляхів олігосахарідного синтезу, з метою отримання зміненого глікозилювання глікопротеїнів, експрессіруемих в клітинах. Крім того, інженерія 12 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 глікозилювання включає впливу мутацій і клітинного оточення на гликозилирование. В одному з варіантів здійснення винаходу інженерію глікозилювання здійснюють з метою зміни глікозілтрансферазной активності. У конкретному варіанті здійснення винаходу інженерія дозволяє змінювати активність глюкозамінілтрансферази та / або активність фукозілтрансферази. У контексті даного опису поняття "Fc-обумовлена клітинозалежна цитотоксичність" відноситься до антитіло-обумовленої клітинозалежна цитотоксичності (ADCC) і клітинозалежна цитотоксичності, опосередкованої розчинним злитим з Fc білком, який містить людську Fcобласть. Це являє собою механізм імунітету, приводить до лізису "мічених (антитілом) клітин" "людськими імунокомпетентними ефекторними клітинами". Поняття «« людські імунокомпетентні ефекторні клітини »означає популяцію лейкоцитів, що несуть на поверхні Fc-рецептори, за допомогою яких вони зв'язуються з Fc-областю антитіл або зі злитими з Fc білками і здійснюють ефекторні функції. Така популяція може включати (але не обмежуючись ними) периферичні мононуклеарні клітини (PBMC) та / або природні клітиникілери (NK). У контексті даного опису поняття "мічені (антитілом) клітини" відноситься до клітин, з якими специфічно зв'язуються антигензв'язуючі молекули, що містять Fc-область (наприклад, антитіла або їх фрагменти, які містять Fc-область), або злиті з Fc білки. Антигензв'язуючі молекули або злиті з Fc білки зв'язуються з клітинами-мішенями допомогою N-кінцевого по відношенню до Fcобласті білкового фрагмента. У контексті даного опису поняття "підвищена Fc-обумовлена клітинозалежна цитотоксичність" відноситься до будь-якого збільшення кількості "мічених (антитілом) клітин", підданих лізису в даний момент часу при даній концентрації антитіла або злитого з Fc білка, в середовищі, навколишнього клітини-мішені, за допомогою вказаного вище механізму Fcопосередкованої клітинозалежна цитотоксичності та / або зниження концентрації антитіла або злитого з Fc білка в середовищі, навколишнього клітини-мішені, необхідної для лізису даної кількості "мічених (антитілом) клітин" в даний момент часу за допомогою механізму Fcобумовленої клітинозалежна цитотоксичності. Підвищення рівня Fc-обумовленої клітинозалежної цитотоксичності оцінюють щодо клітинозалежної цитотоксичності, опосередкованої тієї ж антигензв'язуючою молекулою або тим же злитим з Fc білком, що / який продукується в такому ж типі клітин-господарів, з використанням одних і тих же стандартних методів отримання, очищення, приготування композицій і зберігання (які відомі фахівцям в даній області), але що / яка не продукувати / продукувався клітиною-господарем, сконструйованої так, щоб вона мала змінену схему глікозилювання (наприклад, так, щоб у ній відбувалася експресія глікозілтрансферази GnTIII або інших глікозилтрансфераз), за допомогою методів, представлених у даному описі. Під "антитілом, що має підвищену антитіло-обумовлену клітинозалежну цитотоксичність (ADCC)» мається на увазі антитіло, як воно визначено вище, має ADCC при визначенні за допомогою будь-якого прийнятного методу, відомого звичайним фахівцям в даній області. Один із прийнятних методів аналізу in vitro ADCC полягає в тому, що: 1) для аналізу застосовують клітини-мішені, для яких відомо, що вони експресують антигенмішень, розпізнаваний антигензв'язуючим центром антитіла; 2) для аналізу в якості ефекторних клітин використовують людські мононуклеарні клітини периферичної крові (PBMC), виділені з крові довільно вибраних здорових донорів; 3) аналіз здійснюють за допомогою наступного протоколу: I) PBMC виділяють за допомогою стандартних методів центрифугування в градієнті 6 щільності і суспендують 5×10 клітин/мл в RPMI- середовищі для культури клітин; II) вирощують клітини-мішені за допомогою стандартних методів культивування тканин, збирають на експоненційній фазі росту, коли життєздатність складає більше 90 %, промивають у RPMI-середовищі для культури клітин, міченої 100 мкКі 51Cr, двічі промивають за допомогою середовища для культури клітин і ресуспендіруют в середовищі для культури клітин з щільністю 5 10 клітин/мл; III) переносять по 100 мкл зазначеної вище кінцевої суспензії клітин-мішеней в кожну лунку 96-лункових титраційних мікропланшетів; IV) готують серійні розведення з концентрацією антитіл від 4000 до 0,04 нг / мл в середовищі для культури клітин і додають 50 мкл отриманих розчинів антитіл до клітин-мішеней в 96лунковому тітраційному мікропланшеті, оцінюючи в трьох повторно різні концентрації антитіл у всьому зазначеному вище діапазоні концентрацій; V) для створення контролів з максимальним вивільненням (MR) використовують 3 додаткові лунки в планшеті, які містять мічені клітини-мішені, з додаванням 50 мкл 2 об. % водного 13 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчину неіоногенного детергенту (Nonidet, фірма Sigma, Сент-Луїс), замість розчину антитіла (зазначеного в п. IV, вище); VI) для створення контролів зі спонтанним вивільненням (SR), використовують 3 додаткові лунки в планшеті, які містять мічені клітини-мішені, з додаванням 50 мкл RPMI-середовища для культури клітин замість розчину антитіла (зазначеного в п. IV, вище); VII) потім 96-ямковий тітраціонний мікропланшет центрифугують при 50 × g протягом 1 хв і інкубують протягом 1 год. при 4ºC; VIII) додають в кожну лунку по 50 мкл суспензії PBMC (зазначеної в п. I, вище), отримуючи співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені 25:1, і планшети поміщають в інкубатор в атмосферу, що містить 5 % CO2, і витримують при 37 º C протягом 4 год.; IX) збирають безклітковий супернатант з кожної лунки і кількісно оцінюють виділену в процесі експерименту радіоактивність (ER) за допомогою лічильника гама-променів; X) розраховують відсоток специфічного лізису для кожної концентрації антитіла згідно з формулою (ER-MR) / (MR-SR) × 100, де ER позначає середню радіоактивність, розраховану (див. п.IX, вище) для зазначеної концентрації антитіла, MR означає середню радіоактивність, розраховану (див. п.IX, вище) для MR-контролів (див. п. V, вище), а SR означає середню радіоактивність, розраховану (див. п. IX, вище) для SR-контролів (див. п. VI. вище); 4) "підвищену ADCC »визначають або як збільшення максимального відсотка специфічного лізису, виявленого при використанні зазначеного вище діапазону концентрацій антитіла, та / або як зниження концентрації антитіла, необхідної для досягнення половини від максимального відсотка специфічного лізису, виявленого при використанні зазначеного вище діапазону концентрацій антитіла. Підвищення ADCC оцінюють щодо виміряної за допомогою вищеописаного аналізу ADCC, опосередкованої одним і тим же антитілом, яке продукували в одному і тому ж типі клітин-господарів, з використанням одних і тих же стандартних методів отримання, очищення, приготування композицій і зберігання, які відомі фахівцям в даній області, але яке не продукувалося клітиною-господарем, сконструйованої для надекспресії GnTIII. II. Композиції і методи Білок активації фібробластів (FAP) експресується в більшості пухлин, але практично відсутній у здорових тканинах дорослих індівідуусов, тому антитіла, мішенню яких є цей антиген, мають великий терапевтичний потенціал. У цьому винаході запропоновані антитіла, які зв'язуються з FAP, зокрема, антитіла, що володіють високою аффінністю і сильними ефекторними функціями. Антитіла, пропоновані у винаході, можна застосовувати, наприклад, для діагностування або лікування захворювань, що відрізняються експресією FAP, таких як рак. А. Приклади антитіл до FAP У цьому винаході запропоновані антитіла, які специфічно зв'язуються з білком активації фібробластів (FAP). Зокрема, в даному винаході запропоновані антитіла, які специфічно зв'язуються з FAP, де антитіла створюють за допомогою глікоінженеріі так, щоб вони мали підвищену ефекторну функцію. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло до FAP, пропоноване у винаході, містить щонайменше один (наприклад, один, два, три, чотири, п'ять або шість) визначають компліментарність ділянок (CDR) важкого або легкого ланцюга, вибраних з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175 і SEQ ID NO: 177, або їх варіанти або укорочені форми, які містять щонайменше що визначають специфічність залишки (SDR) вказаної CDR. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу вказаний щонайменше один CDR 14 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 являє собою CDR важкого ланцюга, насамперед CDR3 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 і SEQ ID NO: 141. Згідно з іншим варіантом здійснення антитіло містить щонайменше один CDR важкого ланцюга і щонайменше один CDR легкого ланцюга, насамперед CDR3 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 і SEQ ID NO: 141, CDR3 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175 і SEQ ID NO: 177. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить щонайменше один, щонайменше два або всі три CDR важкого ланцюга (HCDR), послідовності яких обрані з (a) HCDR1, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, і SEQ ID NO: 33; (б) HCDR2, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131 і SEQ ID NO: 133; і (в) HCDR3, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 і SEQ ID NO: 141. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить (a) CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31 і SEQ ID NO: 33; (б) CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131 і SEQ ID NO: 133; і (в) CDR3 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 і SEQ ID NO: 141, або їх варіанти або укорочені форми, що містять щонайменше SDR зазначених CDR. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить щонайменше один, щонайменше два або всі три CDR легкого ланцюга (LCDR), послідовності яких обрані з (a) LCDR, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147 і SEQ ID NO: 149; (б) LCDR2, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159, і SEQ ID NO: 161; і (в) LCDR3, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175 і SEQ ID NO: 177. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить (a) CDR1 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147 і SEQ ID NO: 149; (б) CDR2 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159 і SEQ ID NO: 161; і (в) CDR3 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175 і SEQ ID NO: 177, або їх варіанти або укорочені форми, що містять щонайменше SDR зазначених CDR. У більш конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO: 23, 15 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31 і SEQ ID NO: 33; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131 і SEQ ID NO: 133; і CDR3 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 і SEQ ID NO: 141, варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147 і SEQ ID NO: 149; CDR2 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159 і SEQ ID NO: 161; і CDR3 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175 і SEQ ID NO: 177, або їх варіанти або укорочені форми, що містять щонайменше SDR зазначених CDR. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31 і SEQ ID NO: 33; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131 і SEQ ID NO: 133; і CDR3 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 і SEQ ID NO: 141, і варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147 і SEQ ID NO: 149; CDR2 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159 і SEQ ID NO: 161; і CDR3 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175 і SEQ ID NO: 177, де щонайменше один з вказаних CDR вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133 і SEQ ID NO: 177. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31 і SEQ ID NO: 33; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 16 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 131 і SEQ ID NO: 133; і CDR3 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 і SEQ ID NO: 141, та варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147 і SEQ ID NO: 149; CDR2 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159 і SEQ ID NO: 161; і CDR3 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175 і SEQ ID NO: 177, де щонайменше один з вказаних CDR не представляє собою CDR, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173 і SEQ ID NO: 175. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25 і SEQ ID NO: 27; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105 і SEQ ID NO: 107; і CDR3 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 і SEQ ID NO: 141, і варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147 і SEQ ID NO: 149; CDR2 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159 і SEQ ID NO: 161; і CDR3 легкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173 і SEQ ID NO: 175, або їх варіанти або укорочені форми, що містять щонайменше SDR зазначених CDR. У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 13 і SEQ ID NO: 23; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 69 і SEQ ID NO: 101; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 135, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 143, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 151, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 163. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 13 і SEQ ID NO: 23; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 71 і SEQ ID NO: 103; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 137, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 145, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 153, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 165. В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, послідовність якого представлена в яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 13 і SEQ ID NO: 23; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 69 і SEQ ID NO: 101; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 137, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 147, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 155, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 167. В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 13 і SEQ ID NO: 23; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 73 і SEQ ID NO: 105; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 135, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, 17 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 147, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 155, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 169. В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 13 і SEQ ID NO: 23; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 69 і SEQ ID NO: 101; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 137, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 149, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 157, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 167. В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 23 і SEQ ID NO: 29; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 129 і SEQ ID NO: 131; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 135, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 143, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 151, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 163.В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO: 31 і SEQ ID NO: 33; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 127 і SEQ ID NO: 133; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 137, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 147, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 155, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 167. В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 13 і SEQ ID NO: 23; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 69 і SEQ ID NO: 101; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 135, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 143, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 151, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 177. В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 13 і SEQ ID NO: 23; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 77 і SEQ ID NO: 109; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 135, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 143, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 151, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 163. В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 13 і SEQ ID NO: 23; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 79 і SEQ ID NO: 111; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 135, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 143, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 151, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 163. В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 13 і SEQ ID NO: 23; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 89 і SEQ ID NO: 131; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID 18 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NO: 135, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 143, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 151, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 163. В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 13 і SEQ ID NO: 23; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 81 і SEQ ID NO: 113; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 135, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 143, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 151, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 163. В іншому варіанті конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка включає CDR1 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 19 і SEQ ID NO: 31; CDR2 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 95 і SEQ ID NO: 127; і CDR3 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 137, и варіабельну область легкого ланцюга, яка включає CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 147, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 155, и CDR3 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 167. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга (VH), що містить амінокислотну послідовність, ідентичну щонайменше приблизно на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % послідовності, що вибрана з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з группы, включающей SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311. У конкретних варіантах здійснення винаходу послідовність VH, що ідентична щонайменше на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 %, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), инсерции або делеції щодо референс-послідовності, и при цьому антитіло до FAP, що містить зазначену послідовність, зберігає здатність зв'язуватися з FAP. У конкретних варіантах здійснення винаходу в цілому від 1 до 10 амінокислот замінені, вбудовані та / або видалені в SEQ ID NO 197, 201, 203, 207, 211, 215, 219, 223, 227, 231, 235, 239, 243, 247, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 279, 283, 287, 291, 295, 299, 303, 307 або 311. У конкретних варіантах здійснення винаходу заміни, инсерции або делеції зачіпають області, розташовані поза HVR або CDR (тобто в FR). Необов'язково антитіло до FAP, пропоноване у винаході, містить послідовність VH, представлену в SEQ ID NO: 197, 201, 203, 207, 211, 215, 219, 223, 227, 231, 235, 239, 243, 247, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 279, 283, 287, 291, 295, 299, 303, 307 або 311, включаючи пост-трансляційні модифікації зазначеній послідовності. У конкретному варіанті здійснення винаходу VH містить один, два або три CDR важкого ланцюга, обраних для HCDR1, HCDR2 и HCDR3 з наступного набору послідовностей: SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139 і 141. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, ідентичну щонайменше приблизно на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 % послідовності, що вибрана з групи, що включає SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 19 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309. У наступному варіанті здійснення винаходу антитіло містить варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає: SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309. У конкретних варіантах здійснення винаходу послідовність VL, що ідентична щонайменше на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % або 99 %, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), инсерции або делеції щодо референс-послідовності, и при цьому антитіло до FAP, що містить зазначену послідовність, зберігає здатність зв'язуватися з FAP. У конкретних варіантах здійснення винаходу в цілому від 1 до 10 амінокислот замінені, вбудовані та / або вилучені в SEQ ID NO 193, 195, 199, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 289, 293, 297, 301, 305 або 309. У конкретних варіантах здійснення винаходу заміни, инсерции або делеції зачіпають області, розташовані поза HVR або CDR (тобто в FR). Необов'язково антитіло до FAP, пропоноване у винаході, містить послідовність VL, представлену в SEQ ID NO 193, 195, 199, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 289, 293, 297, 301, 305 або 309, включаючи пост-трансляційні модифікації такої послідовності. У конкретному варіанті здійснення винаходу VL містить один, два або три CDR легкого ланцюга, обраних для LCDR1, LCDR2 и LCDR3 з наступного набору послідовностей: SEQ ID NO: 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175 і 177. Іншим об'єктом винаходу є антитіло до FAP, де антитіло містить VH, зазначену в будь-якому з представлених вище варіантів здійснення винаходу, і VL, зазначену в будь-якому з представлених вище варіантів здійснення винаходу. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, ідентичну щонайменше приблизно на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % послідовності, що обрана з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, ідентичну щонайменше приблизно на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % послідовності, що вибрана з групи, що включає: SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло містить послідовності VH і VL, представлені в SEQ ID NO 197, 201, 203, 207, 211, 215, 219, 223, 227, 231, 235, 239, 243, 247, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 279, 283, 287, 291, 295, 299, 303, 307 або 311, і SEQ ID NO 193, 195, 199, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 289, 293, 297, 301, 305 або 309 відповідно, включаючи пост-трансляційні модифікації зазначених послідовностей. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає: SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, 20 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309, при цьому щонайменше одна із зазначених варіабельних областей не містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 253 і SEQ ID NO: 255. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311, варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає: SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309, при цьому щонайменше одна із зазначених варіабельних областей містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO:279, SEQ ID NO:283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, ідентичну щонайменше приблизно на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % послідовності, що вибрана з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251 і SEQ ID NO: 255, варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, ідентичну щонайменше приблизно на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % послідовності, що вибрана з групи, що включає: SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249 і SEQ ID NO: 253. У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 197, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 193 або SEQ ID NO: 195. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 201 або SEQ ID NO: 203, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 199. У наступному конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 207, и варіабельну область легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 205. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 211, и варіабельну область легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 209. У наступному конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 219, и варіабельну область легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 217. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з 21 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групи, що включає SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO:279, SEQ ID NO:283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311, або варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 293. У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіла, пропоновані у винаході, містять a) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO:279, SEQ ID NO:283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 303 і SEQ ID NO: 307, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 195, або б) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 299 або SEQ ID NO: 311, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 205, або в) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 197, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 293. У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 259, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 195. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіла, пропоновані у винаході, містять варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 263, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 195. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 307, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 305. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіла, пропоновані у винаході, містять варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 267, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 265. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 299, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 205. У конкретному варіанті здійснення антитіло, вказане в будь-якому з представлених вище варіантів здійснення винаходу, додатково містить Fc-область чи область, еквівалентну Fc-області імуноглобуліну. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить Fcобласть, переважно Fc-область IgG, найбільш переважно Fc-область IgG1. У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, являє собою повнорозмірне антитіло, переважно антитіло IgG-класу, найбільш переважно антитіло IgG1ізотипу. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, являє собою фрагмент антитіла, вибраний з групи, що включає: scFv-фрагмент, Fv-фрагмент, Fab-фрагмент і F (ab ') 2-фрагмент. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, являє собою фрагмент антитіла, що має Fc-область, або злитий білок, який містить область, еквівалентну Fc-області імуноглобуліну. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, являє собою моноклональне антитіло. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, являє собою химерне, більш конкретно гуманізоване антитіло. У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, являє собою людське антитіло. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить людську константну область. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить людську Fc-область, переважно Fc-область людського IgG, найбільш переважно Fc-область людського IgG1. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить константну область важкого ланцюга, причому, константная область важкого ланцюга являє собою константну область людського IgG, переважно константну область людського IgG1, що містить Fc-область. У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло містить константну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 313. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло містить константну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 315. У наступному конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло містить константну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 313, і константну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 315. Конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, яке специфічно зв'язується з FAP, де 22 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 антитіло містить a) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що щонайменше приблизно на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % ідентична послідовності, вибраної з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311, або варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що щонайменше приблизно на 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % ідентична послідовності, вибраної з групи, що включає SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309, або їх комбінацію, і б) Fc-область чи область, еквівалентну Fc-області імуноглобуліну. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, містить Fcобласть, причому зазначена Fc-область являє собою створену за допомогою глікоінженеріі Fcобласть. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, являє собою створене за допомогою глікоінженеріі антитіло з модифікованими олігосахаридами в Fc-області. У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло має підвищений відносний вміст бісекціонних олігосахаридів в Fc-області в порівнянні з не підданим глікоінженеріі антитілом. У більш конкретному варіанті здійснення винаходу щонайменше приблизно 10 %, приблизно 15 %, приблизно 20 %, приблизно 25 %, приблизно 30 %, приблизно 35 %, приблизно 40 %, приблизно 45 %, приблизно 50 %, приблизно 55 %, приблизно 60 %, приблизно 65 %, приблизно 70 %, приблизно 75 %, приблизно 80 %, приблизно 85 %, приблизно 90 %, приблизно 95 % або приблизно 100 %, переважно щонайменше приблизно 50 %, більш переважно щонайменше приблизно 70 % N-пов'язаних олігосахаридів в Fc-області антитіла є бісекціонними. Бісекціонні олігосахариди можуть бути гібридного чи комплексного типу. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, має підвищений відносний вміст нефукозілірованних олігосахаридів в Fc-області в порівнянні з не підданим глікоінженеріі антитілом. У більш конкретному варіанті здійснення винаходу щонайменше приблизно 20 %, приблизно 25 %, приблизно 30 %, приблизно 35 %, приблизно 40 %, приблизно 45 %, приблизно 50 %, приблизно 55 %, приблизно 60 %, приблизно 65 %, приблизно 70 %, приблизно 75 %, приблизно 80 %, приблизно 85 %, приблизно 90 %, приблизно 95 % або приблизно 100 %, переважно щонайменше приблизно 50 %, більш переважно щонайменше приблизно 70 % N-пов'язаних олігосахаридів в Fc-області антитіла є нефукозілірованними. Нефукозільовані олігосахариди можуть бути гібридного або комплексного типуа. У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, має підвищений відносний вміст бісекціонних нефукозільованних олігосахаридів в Fc-області в порівнянні з не підданим глікоінженеріі антитілом. Зокрема, антитіло містить Fc-область, у якій щонайменше приблизно 10 %, приблизно 15 %, приблизно 20 %, приблизно 25 %, приблизно 30 %, приблизно 35 %, приблизно 40 %, приблизно 45 %, приблизно 50 %, приблизно 55 %, приблизно 60 %, приблизно 65 %, приблизно 70 %, приблизно 75 %, приблизно 80 %, приблизно 85 %, приблизно 90 %, приблизно 95 % або приблизно 100 %, переважно щонайменше приблизно 15 %, більш переважно щонайменше приблизно 25 %, щонайменше приблизно 35 % або щонайменше приблизно 50 % N-пов'язаних олігосахаридів є бісекціонними нефукозілірованними. Бісекціонні нефукозільовані олігосахариди можуть бути гібридного чи комплексного типу. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, має підвищену ефекторною функцією і / або підвищеної аффінністю зв'язування з Fc-рецептором. Підвищена ефекторна функція і / або підвищена афінність зв'язування з Fc-рецептором можуть бути результатом, наприклад, глікоінженеріі і / або дозрівання афінності антитіл. В одному з варіантів здійснення винаходу підвищена ефекторна функція і / або підвищена аффінністю зв'язування з Fc-рецептором є результатом глікоінженеріі Fc-області антитіла. В іншому варіанті здійснення винаходу підвищена ефекторна функція і / або підвищена аффінністю зв'язування з Fcрецептором є результатом комбінації підвищення афінності і глікоінженеріі. Підвищена ефекторна функція може являти собою (але не обмежуючись лише ними) підвищену (і) одну або декілька з наступних функцій: підвищена Fc-залежна клітинно-опосередкована 23 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цитотоксичність (включаючи підвищену антитіло-обумовлену клітинозалежна цитотоксичність), підвищений антитіло-обумовлений клітинозалежний фагоцитоз (ADCP), підвищена секреція цитокінів, підвищене опосередковане імунним комплексом поглинання антигену антигенпрезентуючими клітинами, підвищене зв'язування з NK-клітинами, підвищене зв'язування з макрофагами, підвищене зв'язування з моноцитами, підвищене зв'язування з поліморфоядерних клітинами, підвищена безпосередня передача сигналу, що індукує апоптоз, підвищене перехресне зв'язування пов'язаних з мішенню антитіл, підвищене дозрівання дендритних клітин або підвищений T-клітинне прімірованіе. У конкретному варіанті здійснення винаходу підвищена ефекторна функція являє собою підвищену ADCC. Підвищена афінність зв'язування з Fc-рецептором переважно являє собою підвищене зв'язування з активує Fcрецептором, найбільш переважно з FcγRIIIa-рецептором. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, не має клінічно значущий рівень токсичності при введенні індивідууму в терапевтично ефективній кількості. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, являє собою антитіло з дозрілою аффінністю. Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу зв'язування антитіла, пропонованого у винаході, з білком активації фібробластів характеризується величиною константи дисоціації (KD) нижчою ніж приблизно від 1 мкм до 0,001 нМ, зокрема величиною KD нижчою ніж приблизно 100нм, нижчою ніж приблизно 10нM, більш низької ніж приблизно 1нм або нижчою ніж приблизно 0,1 нМ. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, зв'язується з FAP людини, мишей і мавп ціномолгус. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, зв'язується з FAP людини і мавп ціномолгус. Згідно більш конкретного варіанту здійснення винаходу зв'язування антитіла, пропонованого у винаході, з FAP людини, мишей і мавп ціномолгус характеризується величиною KD нижчою ніж приблизно 200Нм, нижчою ніж приблизно 100нM, більш переважно нижчою ніж приблизно 10нM або нижчою ніж приблизно 1нм, найбільш переважно нижчою ніж приблизно 0,1 нМ. Величини KD визначають методом резонансу поверхневого плазмона з використанням антитіл у вигляді Fab або IgG, переважно у вигляді IgG. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло до FAP, пропоноване у винаході, зв'язується з FAP в людських тканинах. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло до FAP, пропоноване у винаході, дає перехресну реакцію з людським і мишачим FAP. Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу антитіло, пропоноване у винаході, не дає істотну перехресну реакцію з іншими представниками сімейства діпептіділпептідаз IV, зокрема з DPPIV/CD26. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло до FAP, пропоноване у винаході, що не індукує інтерналізацію FAP при зв'язуванні зазначеного антитіла з FAP, експресуемим на поверхні клітини. Конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, яке специфічно зв'язується з FAP, де вказане антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311, варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309, і Fc- область людського IgG, і де необов'язково вказане антитіло піддають глікоінженеріі для підвищення ефекторної функції та / або афінності зв'язування з Fcрецептором. Іншим конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, яке специфічно зв'язується з FAP, де вказане антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ 24 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311, варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309, і Fc-область людського IgG, і де вказане антитіло має підвищений відносний вміст нефукозільованих олігосахаридів та / або підвищений відносний вміст бісекціонних олігосахаридів у зазначеній Fc-області. Одним з об'єктів винаходу є антитіло, яке специфічно зв'язується з FAP, де антитіло отримують з батьківського антитіла, яке містить CDR1 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 3, CDR2 важкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 35, CDR3 важкого ланцюга, вибраний з групи, що включає SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 і SEQ ID NO: 141, CDR1 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 145, CDR2 легкого ланцюга, послідовність якого представлена в SEQ ID NO: 153 і CDR3 легкого ланцюга, вибраний з групи включає SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173 і SEQ ID NO: 175, і де антитіло несе щонайменше одну амінокислотну заміну або делецію щонайменше в одному з CDR важкого або легкого ланцюга батьківського антитіла. Наприклад, антитіло може нести щонайменше одну, наприклад від приблизно однієї до приблизно десяти (тобто приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10), і переважно від приблизно двох до приблизно п'яти замін в одному або декількох гіперваріабельні ділянках або CDR (тобто, в 1, 2, 3, 4, 5 або 6 гіперваріабельні ділянках або CDR) батьківського антитіла. Згідно конкретних варіантів здійснення винаходу будь-яку (і) одну або кілька амінокислоту (т) батьківського антитіла, описаного вище, замінюють або вилучають шляхом делеції в таких положеннях CDR: - CDR1 важкого ланцюга (SEQ ID NO: 3): положення 2 і 3, - CDR2 важкого ланцюга (SEQ ID NO: 35): положення 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 і 9, - CDR1 легкого ланцюга (SEQ ID NO: 145): положення 7, 8 і 9, - CDR2 легкого ланцюга (SEQ ID NO: 153): положення 1, 2, 3, 4 і 5, - CDR3 легкого ланцюга (SEQ ID NO 165, 167, 169, 171, 173 або 175): положення 4, 5, 6 і 7. Згідно конкретних варіантів здійснення винаходу заміни являють собою консервативні заміни, зазначені в цьому описі. Згідно конкретних варіантів здійснення винаходу можна здійснювати в будь-якій комбінації будь-яку (і) одну або декілька таких замін або делецій: - CDR1 важкого ланцюга (SEQ ID NO: 3): Y2F, H або S, A3T, - CDR2 важкого ланцюга (SEQ ID NO: 35): A1G, S3G, I, W або L, G4V, S, A або T, S5G або N, G6T або A, G7R, S, A, E або N, S8Y, L, R, I, N, Q, I або видалені в результаті делеції, T9 видалено в результаті делеції, - CDR1 легкого ланцюга (SEQ ID NO: 145): S7T, S8R або S9N, - CDR2 легкого ланцюга (SEQ ID NO: 153): Y1N, I або Q, G2V, A3G, S4T або Y, S5R, T або I, - CDR3 легкого ланцюга (SEQ ID NO 165, 167, 169, 171, 173 або 175): G4A, Q, N, L або H5I, L, V, Q, N або I6M, I7L. Крім того, в одному або декількох каркасних ділянках або важкого, або легкого ланцюга антитіл можуть бути зроблені додавання, делеції та / або заміни в порівнянні з батьківським антитілом. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу зазначена щонайменше одна амінокислотна заміна щонайменше в одному CDR бере участь у підвищенні афінності зв'язування антитіла в порівнянні з його батьківським антитілом. Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу афінність до FAP зазначеного антитіла підвищується щонайменше приблизно в 2-10 разів у порівнянні з батьківським антитілом (при порівнянні антитіла, пропонованого у винаході, і батьківського антитіла в одному форматі, наприклад, у форматі Fab). Крім того, антитіло, виведене з батьківського антитіла, може мати будь-які з особливостей, індивідуально або в поєднанні, які описані в попередніх параграфах щодо антитіл, запропонованих у винаході. Даний винахід належить також у полінуклеотидам, кодуючим антитіла, які специфічно зв'язуються з FAP. Одним з об'єктів винаходу є виділений полінуклеотид, що кодує поліпептид, який утворює частину антитіла до FAP, пропонованого у винаході, яке описано вище. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу виділений полінуклеотид кодує важкий ланцюг антитіла та / або легкий ланцюг антитіла, які утворюють частину антитіла до FAP, пропонованого у винаході, яке описано вище. Один з варіантів здійснення винаходу належить до виділеного полінуклеотиду, який містить 25 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 послідовність, що кодує один або кілька (наприклад, один, два, три, чотири, п'ять або шість) визначають кoмплементарность ділянок (CDR) важкого або легкого ланцюга, представлених в SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175 і 177, або їх варіант або вкороченуформу, що містить щонайменше визначальні специфічність залишки (SDR) вказаної CDR. Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу полінуклеотид містить послідовність, що кодує три CDR важкого ланцюга (наприклад, HCDR1, HCDR2 і HCDR3) або три CDR легкого ланцюга (наприклад, LCDR1, LCDR2 і LCDR3), вибрані з SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175 і 177, або їх варіант або вкорочену форму, що містить щонайменше SDR кожного із зазначених трьох визначальних компліментарність ділянок. Відповідно до наступного варіанта здійснення винаходу полінуклеотид містить послідовність, що кодує три CDR важкого ланцюга (наприклад, HCDR1, HCDR2 і HCDR3) i три CDR легкого ланцюга (наприклад, LCDR1, LCDR2 і LCDR3), вибрані з SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 173, 175 і 177. У конкретному варіанті здійснення винаходу полінуклеотид, що кодує один або кілька CDR, містить послідовність, що щонайменше приблизно на 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % ідентична одній або декільком нуклеотиднихпослідовностей CDR, представленим у SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191 і 192. Відповідно до наступного варіанта здійснення винаходу полінуклеотид містить послідовність, що кодує варіабельну область важкого ланцюга, що вибрана з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311, та / або послідовність, що кодує варіабельну область легкого ланцюга, що вибрана з групи, що включає SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309. У конкретному варіанті здійснення винаходу полінуклеотид, який кодує варіабельну область важкого ланцюга і / або легкого ланцюга, містить послідовність, вибрану з групи нуклеотиднихпослідовностей варіабельних областей, що включає SEQ ID NO: 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310 і 312, або їх комбінацію. У конкретному варіанті здійснення винаходу полінуклеотид містить послідовність, що кодує варіабельну область важкого ланцюга, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311, і послідовність, що кодує константну область важкого ланцюга, зокрема константної області людської важкого ланцюга. У конкретному варіанті здійснення винаходу константная область важкого ланцюга являє собою константну область важкого ланцюга людського IgG, 26 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зокрема, константну область важкого ланцюга людського IgG1, що містить Fc-область. У конкретному варіанті здійснення винаходу зазначена константная область важкого ланцюга містить послідовність SEQ ID NO: 313. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу полінуклеотид містить послідовність, що кодує варіабельну область легкого ланцюга, вибрану з групи, що включає SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309, і послідовність, що кодує константну область легкого ланцюга, зокрема константної області людської легкого ланцюга. У конкретному варіанті здійснення винаходу константная область легкого ланцюга містить послідовність SEQ ID NO: 315. Одним з варіантів здійснення винаходу є композиція, що містить перший виділений полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, що щонайменше приблизно на 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % ідентична послідовності, вибраної з групи, що включає SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 239, SEQ ID NO: 243, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 307 і SEQ ID NO: 311, і другий виділений полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, що щонайменше приблизно на 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % ідентична послідовності, вибраної з групи, що включає SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 305 і SEQ ID NO: 309. Одним з варіантів здійснення винаходу є композиція, що містить перший виділений полінуклеотид, що містить послідовність, що щонайменше приблизно на 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % ідентична послідовності, вибраної з групи, включає SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 208, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 224, SEQ ID NO: 228, SEQ ID NO: 232, SEQ ID NO: 236, SEQ ID NO: 240, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 248, SEQ ID NO: 252, SEQ ID NO: 256, SEQ ID NO: 260, SEQ ID NO: 264, SEQ ID NO: 268, SEQ ID NO: 272, SEQ ID NO: 276, SEQ ID NO: 280, SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 288, SEQ ID NO: 292, SEQ ID NO: 296, SEQ ID NO: 300, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 308 і SEQ ID NO: 312, і другий виділений полінуклеотид, що містить послідовність, що щонайменше приблизно на 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % ідентична послідовності, вибраної з групи, що включає SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 226, SEQ ID NO: 230, SEQ ID NO: 234, SEQ ID NO: 238, SEQ ID NO: 242, SEQ ID NO: 246, SEQ ID NO: 250, SEQ ID NO: 254, SEQ ID NO: 258, SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 270, SEQ ID NO: 274, SEQ ID NO: 278, SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 286, SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 294, SEQ ID NO: 298, SEQ ID NO: 302, SEQ ID NO: 306 і SEQ ID NO: 310. Наступним об'єктом винаходу є виділені поліпептиди, які кодуються будь-яким з полінуклеотидів, запропонованих у винаході, які описані вище. Наступним об'єктом винаходу є антитіло до FAP, описане в будь-якому з вищенаведених варіантів здійснення винаходу, який може володіти будь-якими з особливостей, індивідуально або в поєднанні, які описані нижче в розділах 1-6: 1. Афінність антитіл У конкретних варіантах здійснення винаходу антитіло, представлене в даному описі, має величину константи дисоціації (KD) складову ≤ 1мкM, ≤ 100нМ, ≤ 10нM, ≤ 1нM, ≤ 0,1нM, ≤ 0,01нМ -8 -8 -13 или ≤ 0,001нM (наприклад, 10 M або менше, наприклад, від 10 M до 10 M, наприклад, від 10 9 -13 M до 10 M). Бажано зв'язування антитіл, представлених у даному описі, з білком активації фібробластів (FAP), зокрема з людським FAP, характеризується величиною K D, складової менш 1нM, при визначенні методом резонансу поверхневого плазмона (SPR). Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу KD вимірюють, використовуючи метод резонансу поверхневого плазмона. Зазначений аналіз можна здійснювати, наприклад, за 27 UA 112416 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 допомогою пристрою BIACORE ®-T100 (фірма GE Healthcare) при 25° C, використовуючи CM5чіпи для іммобілізації антигену. У цілому, метод полягає в наступному: біосенсорні чіпи з карбоксіметілірованним декстраном (CM5, фірма GE Healthcare) активують гідрохлоридом Nетил-N’-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду (EDC) і N-гідроксісукцінімідом (NHS) згідно з інструкціями постачальника. Антитіло до His (Penta His, фірма Qiagen) розводять у 10мм ацетаті натрію, pH 5 до концентрації 40 мкг / мл перед ін'єкцією зі швидкістю потоку 10 мкл / хв до досягнення приблизно 9000 одиниць відповіді (RU) зшитого білка. Після ін'єкції антитіла до His ін'єктують 1M етаноламін для того, щоб блокувати прореагували групи. Потім мічений His антиген ін'єктують зі швидкістю 10 мкл / хв у концентрації 10Нм протягом 20 с (для оцінки Fabфрагментів) або в концентрації 20нм протягом 25 с (для оцінки антитіл типу IgG) и "захоплюють" через його His-позначку з допомогою іммобілізованого антитіла до His. Білкові і ДНК послідовності прийнятних конструкцій антигену FAP представлені в SEQ ID NO: 317-322. Для кінетичних вимірювань серійні розведення антитіла (дворазові розведення в діапазоні від 6,25 нМ до 200Нм для Fab-фрагментів або п'ятикратні розведення в діапазоні від 3,2 пМ до 10Нм для IgG) в 10мM HEPES, 150мM NaCl, 3мM ЕДТК, 0,05 % сурфактанту P20, pH 7,4 ін'єктують при 25° C зі швидкістю потоку 90 мкл / хв. Використовують наступні параметри: тривалість реакції асоціації 180 с, тривалість реакції дисоціації 300 с (для Fab) або 900 с (для IgG), регенерація за допомогою 10мм гліцину, pH 2 протягом 60 с між кожним циклом. Константи швидкості реакції асоціації (kon) i константи швидкості реакції дисоціації (koff) розраховують за допомогою простої моделі зв'язування 1:1 Ленгмюра (програма для оцінки BIACORE ® T100) шляхом одночасної апроксимації сенсограмм асоціації і дисоціації. Константу рівноваги реакції дисоціації (KD) розраховують у вигляді відношення koff / kon (див., наприклад, Chen та ін., J. Mol. Biol. 293, 1999, сс. 865-881). 2. Фрагменти антитіл У конкретних варіантах здійснення винаходу антитіло, представлене в даному описі, являє собою фрагмент антитіла. Фрагменти антитіла представляють собою (але не обмежуючись лише ними) Fab-, Fab'-, Fab'-SH-, F (ab ') 2 -, Fv-і scFv-фрагменти і інші фрагменти, описані нижче. Огляд конкретних фрагментів антитіл см. у Hudson і др., Nat. Med. 9, 2003, сс. 129-134 або Carter, Nat. Rev. Immunol. 6, 2006, сс. 343-357. Одноланцюгові Fv-або scFv-фрагменти містять VH-домен і VL-домен у вигляді одноцепочечной поліпептидного ланцюга. Як правило, VH-і VL-домени зчеплені лінкерних послідовністю. Огляд scFv-фрагментів см, наприклад, у Plückthun в: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, під ред. Rosenburg і Moore (вид-во Springer-Verlag, New York), т. 113, 1994, сс. 269-315; див. також WO 93/16185 і US № № 5571894 і 5587458. Обговорення Fab-і F (ab ') 2-фрагментів, що містять залишки епітопу, що зв'язується з рецептором "порятунку", і мають подовжений час напівжиття in vivo, див. в US № 5869046. Димерні антитіла (діабоді) представляють собою фрагменти антитіл з двома антигензв'язуючиими центрами, які можуть бути двовалентними або специфічними (див., наприклад, EP 404097; WO 1993/01161; Hudson і ін., Nat. Med. 9, 2003, сс. 129-134 і Hollinger і др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1993, сс. 6444-6448). Тримерне антитіло (тріабоді) i тетрамерні антитіла (тетрабоді) описані також у Hudson і ін. Nat. Med. 9, 2003, сс. 129-134. "Мінітіло »представляє собою двовалентне гомодимерне похідне scFv, яке містить константну область, як правило, CH3-домен імуноглобуліну, переважно IgG-типу, більш переважно IgG1, в якості області димеризации. Як правило, константна область зчеплена з scFv через шарнірну область і / або лінкерну область. Приклади білків Мінітель представлені у Hu і ін., Cancer Res. 56, 1996, сс. 3055-3061. Одноланцюгові антитіла представляють собою фрагменти антитіл, які містять весь або частину варіабельного домену важкого ланцюга або весь або частину варіабельного домену легкого ланцюга антитіла. У конкретних варіантах здійснення одноланцюгове антитіло являє собою людське одноланцюговим антитіло (фірма Domantis, Inc., Валтен, шт. Массачусетс див., наприклад, US № 6248516 B1). Фрагменти антитіл можна отримувати різними методами, включаючи (але не обмежуючись лише ними) протеолітична розщеплення інтактного антитіла, а також отримувати з використанням рекомбінантних клітин-господарів (наприклад, E. coli або фага), як зазначено в даному описі. 3. Химерні і гуманизовані антитіла У конкретних варіантах здійснення винаходу антитіло, зазначена в цьому описі, являє собою химерне антитіло. Деякі химерні антитіла описані, наприклад, в US № 4816567 і у Morrison і др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 1984, сс. 6851-6855. Наприклад, химерне антитіло містить нелюдську варіабельну область (наприклад, варіабельну область з антитіла мишей, щурів, 28