Композиції з більш низьким вмістом іміквімоду та короткі режими дозування для лікування генітальних і періанальних бородавок

Реферат: Винахід належить до галузі медицини і стосується способу лікування пацієнта, у тому числі у віці 12 років або старше, у якого були діагностовані гострокінцеві або періанальні бородавки, шляхом нанесення композиції, що містить 3,75 % іміквімоду, на ділянку, що підлягає лікуванню, один раз на день, щодня протягом до 8 тижнів, для доставки до 9,375 мг іміквімоду щодня на цю ділянку. UA 108854 C2 (12) UA 108854 C2 UA 108854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Посилання на родинні заявки Згідно з цією заявкою просять установити пріоритет згідно із заявкою на патент США № 12/771,076 на корисну модель, поданою 30 квітня 2010 р., і пріоритет згідно з 35 U.S.C. § 119(e) попередньою заявкою на патент США № 61/341,721, поданою 1 квітня 2010 р., попередньою заявкою на патент США № 61/341,476, поданою 30 березня 2010 р., і Попередньою заявкою на патент США № 61/225,202, поданою 13 липня 2009 р., озаглавленими "КОМПОЗИЦІЇ З БІЛЬШ НИЗЬКИМ ВМІСТОМ ІМІКВІМОДУ ТА КОРОТКІ РЕЖИМИ ДОЗУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГЕНІТАЛЬНИХ І ПЕРІАНАЛЬНИХ БОРОДАВОК", які включені сюди шляхом посилання у всій їхній повноті. Галузь винаходу Даний винахід стосується фармацевтичних композицій і способів місцевої або трансдермальної доставки 1-ізобутил-1 H-імідазо[4,5-c]- хінолін-4-аміну, також відомого за назвою 1-(2-метилпропіл)-1 H-імідазо[4,5-c] хінолін-4-амін, також відомого за назвою іміквімод, для лікування генітальних і періанальних бородавок у ході курсів лікування, тривалість яких менше тривалості курсів лікування, запропонованих зараз для комерційно доступного крему Aldara® (іміквімод 5%), схваленого Агентством по контролю над ліками та харчовими продуктами США ("FDA"). Більш конкретно, даний винахід стосується композицій з більш низьким вмістом іміквімоду для доставки ефективної дози іміквімоду з метою лікування генітальних і періанальних бородавок із прийнятним профілем безпеки та режимами дозування, які є більш короткими та більш зручними для застосування пацієнтом, ніж режими дозування, схвалені зараз FDA для крему Aldara® (іміквімод 5%). Рівень техніки Бородавки на зовнішніх статевих органах (EGW) або гострі кондиломи викликані вірусом папіломи людини (HPV) – найпоширенішим з передаваних статевим шляхом вірусів у західних країнах (Lyttle 1994, Mayeaux 1995, Shah 1990). Згідно з оцінками, близько 1% сексуально активного населення у віці від 15 до 49 років у США страждає на EGW (Koutsky 1988, Koutsky 1997). Більшість EGW пов'язані з HPV типів 6 і 11 (Phelps 1995). В 1997 році крем іміквімод 5% (Aldara®) був схвалений для лікування EGW і періанальних бородавок. Було показано, що іміквімод – модифікатор імунного відгуку, що стимулює вроджену та адаптивну імунну відповідь, – є ефективним і безпечним засобом для лікування EGW. Дослідження показали, що стимуляція імунної відповіді знижує вірусне навантаження HPV (Kreuter 2006) і може зменшити частоту повторної появи видимих бородавок, хоча спостережувані значення частоти появи після лікування дуже відрізняються. Однак, іміквімод не має пряму противірусну активність в культурі клітин. Дослідження за участю 22 пацієнтів з генітальними/періанальними бородавками, проведене для порівняння крему Aldara® (іміквімод 5%) з носієм, показало, що крем Aldara® (іміквімод 5%) індукує в області лікування кодовані мРНК цитокіни, включаючи інтерферон-α. Крім того, мРНК HPVL1 і ДНК HPV значно знижуються після лікування. Проте, клінічне значення цих даних залишається невідомим. Спеціальна противірусна терапія для лікування EGW відсутня, однак використовуються лікарські препарати та різні способи лікування. Абляційні методи лікування включають такі процедури, як хірургічне висічення, лазерна терапія та кріотерапія. Інші напрямки включають локальні методи лікування, наприклад, із застосуванням оцтової кислоти, подофіліну, подофілотоксину та 5-фторурацилу, що мають руйнуючу клітини дію, а також синкатехіни, механізм дії яких невідомий. Кожний із цих методів має свої недоліки, такі як незручні схеми лікування, біль або печіння, пов'язані з терапією, рубці, свербіж або високий рівень рецидивів. Крем Aldara (іміквімод 5%) схвалений для лікування бородавок на зовнішніх статевих органах і періанальних бородавок (гострих кондилом) в осіб у віці 12 років і більше (Вкладиш до препарату Aldara®). Затверджений режим дозування – 3 рази на тиждень протягом до 16 тижнів лікування. Сполука, охарактеризована як 1-ізобутил-1 Н-імідазо[4, 5-с]- хінолін-4-амін або 1-(2метилпропіл)-1 H-імідазо[4, 5-с] хінолін-4-амін, також відома за назвою іміквімод, розкрита в патенті США № 4,689,338 і описана в ньому як противірусний засіб і індуктор інтерферону. Там же описані різні композиції іміквімоду для місцевого застосування. Зазначений патент США № 4,689,338 включений сюди у всій своїй повноті шляхом посилання. У патенті США № 4,751,087 розкрите використання комбінації етилолеату та гліцерилмонолаурату в якості засобу, що поліпшує проникнення нітрогліцерину, причому всі три зазначені компоненти містяться в клейкому шарі трансдермального пластиру. Зазначений патент США включений сюди у всій його повноті шляхом посилання. У патенті США № 4,411,893 розкрите використання N,N-диметилдодециламін-N- оксиду як 1 UA 108854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 засобу, що поліпшує проникнення крізь шкіру у водних системах. Зазначений патент США включений сюди у всій його повноті шляхом посилання. У патенті США № 4,722,941 розкриті легко абсорбовані фармацевтичні композиції, які містять фармакологічно активну речовину, розподілену в носії, що містить поліпшуючу абсорбцію кількість, принаймні, однієї жирної кислоти, що містить від 6 до 12 атомів вуглецю та, необов'язково, моногліцериду жирної кислоти. Такі композиції вважаються особливо корисними для поліпшення абсорбції фармакологічно активних основ. Зазначений патент США включений сюди у всій його повноті шляхом посилання. У патенті США № 4,746,515 розкритий спосіб використання гліцерин монолаурату для поліпшення проходження крізь шкіру лікарського засобу, що доставляється через неушкоджену шкіру. Зазначений патент США включений сюди у всій його повноті шляхом посилання. У патентах США №№ 5,238,944, 7,038,051, 6,693,113, 6,894,060, 7,655,672, патентних публікаціях США №№ 2009/0093514 A1, 2007/0123558, 2004/087614, 2002/147210, публікаціях РСТ №№ W02008082381 і WO2008US53522 розкриті композиції для місцевого застосування та/або системи місцевої та трансдермальної доставки, що містять 1-ізобутил-1 H-імідазо[4, 5-с]хінолін- 4-амін або 1-(2-метилпропіл)-1 H-імідазо[4, 5-с] хінолін-4-амін. Кожний(а) із зазначених патентів і публікацій включені сюди у всій їхній повноті шляхом посилання. Зараз FDA схвалила крем 5% іміквімоду, який продають під торговою маркою Aldara® (Алдара), для лікування деяких станів шкіри та слизових оболонок, а саме: (1) місцевого лікування клінічно типового, негіперкератозного актинічного кератозу (АК) на обличчі або шкірі голови в імунокомпетентних дорослих, (2) місцевого лікування підтвердженої біопсією, первинної поверхневої базально-клітинної карциноми (sbcc) в імунокомпетентних дорослих і (3) місцеве лікування бородавок/гострих кондилом на зовнішніх статевих органах і періанальній області (далі - "EGW") у пацієнтів у віці 12 років і більше. Aldara® (Алдара) – торгова марка схваленого FDA крему 5% іміквімоду, що є модифікатором імунного відгуку. Кожний грам крему Aldara® (іміквімод 5%) містить 50 мг іміквімоду в білуватій основі, що швидко всмоктується, типу "масло у воді", до складу якої входять: ізостеаринова кислота, цетиловий спирт, стеариловий спирт, білий вазелін, полісорбат 60, сорбітан моностеарат, гліцерин, ксантенова камедь, вода очищена, бензиловий спирт, метилпарабен і пропілпарабен. Крем Aldara® (іміквімод 5%) упакований в одноразові пакети або саше, кожний з яких містить 250 мг крему, що еквівалентно 12,5 мг іміквімоду. Як зазначено вище, хімічна будова іміквімоду відома. Це 1-(2-метилпропіл)-1 H-імідазо[4, 5с] хінолін-4-амін або 1-ізобутил-1 Н- імідазо[4, 5-с]- хінолін-4-амін. Іміквімод має молекулярну формулу C14H16N4 і молекулярну масу 240,3. Хімічна структурна формула іміквімоду: Незважаючи на схвалення FDA лікування EGW кремом Aldara® (іміквімод 5%) не позбавлене обмежень, у т.ч. непросте нанесення та тривалий строк лікування (нанесення три рази на тиждень до повного усунення EGW або протягом, максимум, 16 тижнів). За даними затвердженого FDA опису крему Aldara® (іміквімод 5%), медіана часу до усунення бородавок становить 10 тижнів. Такий режим дозування непросто запам'ятати, що може привести до недостатньо точного додержання режиму та, у результаті цього, до зниження ефективності лікування. При нанесенні занадто товстим шаром або занадто великої кількості крем Aldara® (іміквімод 5%) може викликати місцеві шкірні реакції, такі як ерозії або виразки, викликаючи біль або дисфункцію (наприклад, крайньої плоті або сечівника). Крім того, ефективність лікування кремом Aldara® (іміквімод 5%) може бути обмеженою, особливо в чоловіків, пацієнтів, у яких бородавки спостерігаються давно та з'являються знову, а також при лікуванні ороговілих областей (наприклад, у паху). У деяких випадках може знадобитися період відпочинку від запланованого режиму дозування крему Aldara® (іміквімод 5%), а також консультація або повторний огляд у лікаря. Інші симптоми, такі як свербіж в періанальній області або системні ефекти, такі як схожі на грип симптоми, можуть спостерігатися в деяких випадках після 2 UA 108854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікування кремом Aldara® (іміквімод 5%). З урахуванням викладеного вище існує необхідність удосконалювання місцевого лікування EGW, щоб подолати існуючі обмеження, пов'язані зі схваленою FDA схемою місцевого лікування EGW, а саме: застосування до повного усунення EGW, до 16 тижнів, три рази на тиждень, з нанесенням схваленого FDA крему Aldara® (іміквімод 5%). Суть винаходу Даний винахід долає вищезазначені обмеження, пов'язані з лікуванням EGW схваленим FDA кремом Aldara® (іміквімод 5%), завдяки відкриттю нових і поліпшених схем лікування іміквімодом, які мають меншу тривалість, припускають використання фармацевтичних препаратів з більш низьким вмістом іміквімоду та пропонують спрощені режими дозування для лікування EGW. У цілому, даний винахід забезпечує нові та значно поліпшені, справляючі меншу подразнюючу дію фармацевтичні препарати з більш низьким вмістом іміквімоду, які підходять для щоденного застосування в рамках суттєво скорочених схем лікування, для місцевої та/або трансдермальної доставки ефективної кількості іміквімоду для лікування пацієнтів, у яких були діагностовані бородавки на зовнішніх статевих органах і періанальні бородавки/гострі кондиломи (EGW). Крім того, даний винахід забезпечує нові та поліпшені способи лікування EGW, у яких: (1) періоди лікування відповідно до цього винаходу мають значно меншу тривалість, тобто до восьми тижнів і, більш прийнятно, до шести тижнів або чотирьох тижнів, ніж схвалений зараз FDA до 16-тижневий курс лікування EGW; (2) режими дозування згідно з даним винаходом значно простіші, тобто одне застосування в день, щодня протягом до восьми тижнів і, більш прийнятно, до шести тижнів або чотирьох тижнів, ніж нинішній режим дозування, що припускає застосування раз на день, але тільки три рази на тиждень протягом до 16 тижнів схваленого зараз FDA крему Aldara® (іміквімод 5%) для лікування EGW; (3) справляючі меншу подразнюючу дію фармацевтичні композиції іміквімоду відповідно до цього винаходу мають менше дозування, тобто між близько 1% і близько 4,25% іміквімоду, ніж схвалений зараз FDA крем Aldara® (іміквімод 5%) для лікування EGW; і (4) частота виникнення реакцій у місці застосування менше відповідно до цього винаходу, ніж в схваленій зараз FDA схемі лікування кремом Aldara® (іміквімод 5%) EGW. Інакше кажучи, даний винахід забезпечує нові та поліпшені способи лікування EGW, які мають меншу тривалість лікування, передбачають застосування менших доз іміквімоду, спрощують щоденні режими дозування та мають більш низьку частоту реакцій у місці нанесення порівняно з лікуванням EGW із застосуванням крему Aldara® (іміквімод 5%), зараз схваленого FDA. Таким чином, даний винахід надає множину несподіваних переваг порівняно з поточним способом лікування EGW із застосуванням схваленого FDA крему Aldara® (іміквімод 5%). Наприклад, даний винахід забезпечує (1) скорочений курс лікування, тобто приблизно до 8 тижнів або, більш прийнятно, приблизно до 6 тижнів, більш прийнятно, приблизно до 4 тижнів; (2) спрощений режим дозування, тобто один раз на день щодня періоду лікування; (3) низькі системні рівні іміквімоду в крові, незважаючи на збільшення частоти застосування, і (4) меншу частоту реакцій в місці нанесення в ході курсу місцевого лікування EGW, ніж при схваленому зараз FDA лікуванні кремом Aldara® (іміквімод 5%). Таким чином, даний винахід долає деякі обмеження, пов'язані з лікуванням EGW схваленим FDA кремом Aldara® (іміквімод 5%), і спрямоване на поточну медичну необхідність в (1) більш короткому періоді лікування, (2) більш інтуїтивно зрозумілому режимі дозування (щоденне застосування замість нанесення крему Aldara® (іміквімод 5%) три рази на тиждень) і (3) меншій частоті виникнення реакцій у місці нанесення. Фармацевтичні композиції, що мають меншу подразнюючу дію, з більш низьким вмістом іміквімоду згідно з даним винаходом можуть включати: 1. меншу дозу 1-ізобутил-1 Н-імідазо[4, 5-с]- хінолін-4-аміну або 1-(2-метилпропіл)-1 Hімідазо[4, 5-с] хінолін-4-аміну (іміквімоду) для доставки ефективної кількості іміквімоду; і 2. фармацевтично прийнятний носій для іміквімоду, що включає жирну кислоту, таку як ізостеаринова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, лінолева кислота, неочищена олеїнова кислота, очищена олеїнова кислота, така як олеїнова кислота Super Refined® NF (наприклад, олеїнова висота високого ступеня очищення, тобто олеїнова кислота з низьким вмістом полярних домішок, таких як перекиси, низьким показником пероксидів, яка продається CRODA; див., наприклад, www.crodausa.com) і їх поєднання, у кількості від близько 3% до близько 45 мас.% від загальної маси композиції. Композиції з більш низьким вмістом іміквімоду згідно з даним винаходом, особливо ті, у яких носій включає ізостеаринову кислоту як жирну кислоту, мають унікальний склад, що забезпечує 3 UA 108854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фізичну та хімічну стабільність, розчинність, заспокійливі властивості та пропорційну дозі доставку на рівні або краще, ніж показники крему Aldara® (іміквімод 5%). Конкретніше, вважається, що композиції з більш низьким вмістом іміквімоду згідно з даним винаходом, особливо ті, у яких носій включає ізостеаринову кислоту як жирну кислоту, мають аналогічні або кращі заспокійливі шкіру властивості в місці нанесення та пропорційні дозі швидкості вивільнення, як відносно швидкості вивільнення іміквімоду, так і відносно загальної кількості вивільненого іміквімоду, порівняно з кремом Aldara® (іміквімод 5%). Інакше кажучи, композиції з більш низьким вмістом іміквімоду згідно з даним винаходом залежать від концентрації та мають швидкості вивільнення, аналогічні крему Aldara® (іміквімод 5%). Крім того, чим більша кількість іміквімоду в композиції, тем швидше та більше вивільнення загальної кількості іміквімоду, що вказує на те, що кількість, що вивільняється, і швидкість вивільнення з композицій залежать від концентрації іміквімоду. Таким чином, у той час, як композиції з більш низьким вмістом іміквімоду згідно з даним винаходом доставляють різні загальні кількості в stratum corneum (роговий шар) і епідерміс, тобто забезпечують місцеву доставку в шкіру, порівняно з кремом Aldara® (іміквімод 5%), вважається, що зазначені композиції з більш низьким вмістом іміквімоду, характеризуються пропорційною та лінійною залежністю, аналогічною крему Aldara® (іміквімод 5%), як в відношенні швидкості вивільнення іміквімоду, так і відносно загальної кількості іміквімоду, вивільненого та доставленого місцево в шкіру за період часу, так що концентрації іміквімоду в композиціях згідно з даним винаходом, швидкості вивільнення іміквімоду та кількість неабсорбованого та доставленого в роговий шар і епідерміс іміквімоду, який був вивільнений з композицій, як правило, пропорційні та лінійні відносно крему Aldara® (іміквімод 5%). Крім того, композиції з більш низьким вмістом іміквімоду згідно з даним винаходом, особливо ті, у яких носій включає ізостеаринову кислоту як жирну кислоту, мають унікальний склад, що забезпечує стабільність і відповідний до діапазону характеристик комерційно доступного крему Aldara® (іміквімод 5%), таких як в'язкість, рН і стабільність, у т.ч. мікроскопічна та макроскопічна стабільність. Зокрема, іміквімод, присутній у композиціях з більш низьким вмістом іміквімоду згідно з даним винаходом, особливо ті, у яких носій містить ізостеаринову кислоту як жирну кислоту (монографічний діапазон: 90 - 110%) і бензиловий спирт (монографічний діапазон: 50 - 105%), залишаються в межах при близько 25 °C і близько 40 °C протягом близько одного місяця та у межах при близько 25 °C і близько 40 °C протягом близько шести місяців. Крім того, композиції з більш низьким вмістом іміквімоду згідно з даним винаходом, особливо ті, у яких носій включає ізостеаринову кислоту як жирну кислоту, зберігають стабільність протягом близько шести місяців при близько 25 °C і близько 40 °C, а також зберігають стабільність за макроскопічним та мікроскопічним видом, в'язкості (монографічний діапазон: 2 000 - 35000 сПуаз) і рН (монографічний діапазон: 4,0 - 5,5). Крім того, композиції з більш низьким вмістом іміквімоду згідно з даним винаходом мають унікальний склад, що відповідає вимогам Фармакопеї США ("USP") і Європейської Фармакопеї ("EP") відносно ефективності при зберіганні та відсутності продуктів розпаду при зберіганні при близько 25 °C/60%RH (відносної вологості), близько 30 °C/65%RH і близько 40 °C/75%RH протягом близько одного, близько двох, близько трьох і близько шести місяців, і при аналізі при довжині хвилі близько 318 нм. Даний винахід також включає композиції з більш низьким вмістом іміквімоду, які мають унікальні фармакокінетичні профілі при використанні, наприклад, у зв'язку з короткою за тривалістю терапією для лікування EGW відповідно до цього винаходу. Так, наприклад, композиція з більш низьким вмістом іміквімоду - 3,75% згідно з даним винаходом при нанесенні близько 250 мг такої композиції (близько 9,375 мг іміквімоду) або менше щодня протягом 21 днів на EGW в області геніталій/періанальній області при загальній площі бородавок, більшій або на 2 рівні 100 см , забезпечує досягнення стійкого стану приблизно до дня 7, а також має in-vivo профіль у сироватці, обраний як один або кілька з названих нижче: (a) у день 21, середнє значення T max становить близько 9,7 годин зі стандартним відхиленням ("SD") близько 4,0, серединне значення T max становить близько 12 годин, середнє геометричне значення Tmax становить близько 8,3 годин, і коефіцієнт варіації ("CV") становить близько 41%; (b) у день 21, середнє значення Сmax становить близько 0,488 нг/мл зі стандартним відхиленням близько 0,368, серединне значення Сmax становить близько 0,45, середнє геометричне значення Сmax становить близько 0,39 нг/мл, і коефіцієнт варіації становить близько 75%; (c) у день 21 T1/2 становить від близько 6,8 до близько 54 годин, і, більш прийнятно, середнє значення T1/2 становить близько 24,1 годин зі стандартним відхиленням близько 12, серединне 4 UA 108854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 значення Т1/2 становить близько 22,8 годин, середнє геометричне значення T 1/2 становить близько 21 годин, і коефіцієнт варіації становить близько 51%; (d) у день 21 AUC0-24 становить від близько 1,9 до близько 14 нг.год/мл, і, більш прийнятно, середнє значення AUC0-24 становить близько 6,8 нг.год/мл зі стандартним відхиленням близько 3,6, серединне значення AUC0-24 становить близько 6,6 нг.год/мл, середнє геометричне значення AUC0-24 становить близько 5,8 нг.год/мл, і коефіцієнт варіації становить близько 53%; -1 -1 (e) у день 21 λz становить від близько 0,013 год до близько 0,102 год , і, більш прийнятно, -1 середнє значення λz становить близько 0,037 год зі стандартним відхиленням близько 0,02, -1 серединне значення λz становить близько 0,03 год , середнє геометричне значення λz -1 становить близько 0,03 год , і коефіцієнт варіації становить близько 60%; (f) у день 21 Cmin становить від близько 0,025 до близько 0,47, і, більш прийнятно, середнє значення Cmin становить близько 0,158 з SD близько 0,121, серединне значення C min становить близько 0,14, середнє геометричне значення Cmin становить близько 0,11, і коефіцієнт варіації становить близько 77%; (g) у день 14/7 (відношення залишкової концентрації на день 14 до залишкової концентрації на день 7) середнє геометричне значення відношення залишкових концентрацій становить близько 1,13 з 90% довірчим інтервалом ("CI") в інтервалі від близько 0,7 до близько 1,7; (h) у день 21/14 (відношення залишкової концентрації на день 21 до залишкової концентрації на день 14) середнє геометричне значення відношення залишкових концентрацій становить близько 0,84 з 90% довірчим інтервалом ("CI") в інтервалі від близько 0,5 до близько 1,3; (i) у день 22/21 (відношення залишкової концентрації на день 22 до залишкової концентрації на день 21) середнє геометричне значення відношення залишкових концентрацій становить близько 1,12 з 90% довірчим інтервалом ("CI") в інтервалі від близько 0,7 до близько 1,6; (j) середня максимальна концентрація іміквімоду в сироватці становить близько 0,488 нг/мл у день 21; (k) у день 21 RAUC становить від близько 0,6 до близько 7, і, більш прийнятно, середнє значення RAUC становить близько 2,2 зі стандартним відхиленням близько 1,8, серединне значення RAUC становить близько 1,8, середнє геометричне значення RAUC становить близько 1,7, і коефіцієнт варіації становить близько 81%; (l) у день 21 RCmax становить від близько 0,5 до близько 5, і, більш прийнятно, середнє значення RCmax становить близько 2,3 зі стандартним відхиленням близько 1,6, серединне значення RCmax становить близько 1,7, середнє геометричне значення RCmax становить близько 1,8, і коефіцієнт варіації становить близько 70%; -1 -1 (m) у день 21 Lλzeff становить від близько 0,006 год до близько 0,09 год , і, більш -1 прийнятно, середнє значення Lλzeff становить близько 0,04 год зі стандартним відхиленням -1 близько 0,03, серединне значення Lλzeff становить близько 0,03 год , середнє геометричне -1 значення Lλzeff становить близько 0,03 год , і коефіцієнт варіації становить близько 69%; ½ (n) у день 21 T eff становить від близько 8 год до близько 111 год, і, більш прийнятно, ½ середнє значення T eff становить близько 31 год зі стандартним відхиленням близько 30, ½ ½ серединне значення T eff становить близько 22 год, середнє геометричне значення T eff -1 становить близько 23 год , і коефіцієнт варіації становить близько 97%; (о) у день 21 Сmax у жінок приблизно на 61% вище, ніж у чоловіків (0,676 проти 0,420 нг/мл), а загальний системний вплив AUC 0-24 на 8% вище у жінок, ніж чоловіків (7,192 проти 6,651 нг.год/мл), якщо дані не нормалізовані за дозою; (р) у день 21 Сmax у жінок приблизно на 35% вище, ніж у чоловіків (0,583 проти 0,431 нг/мл), а AUC 6-24 приблизно на 6% нижче у жінок, ніж у чоловіків (6,428 проти 6,858 нг.год/мл), при нормалізації даних за дозою з метою обліку відмінності в дозах, відомостей про пацієнтів, які пропустили нанесення досліджуваного препарату в останній тиждень курсу; і/або (q) серединне значення Tmax приблизно у два рази менше у жінок (близько 6,50 год), ніж у чоловіків (близько 12,0 год). Відповідно до цього винаходу середня максимальна концентрація в сироватці досягається при використанні композиції з більш низьким вмістом іміквімоду - 3,75% відповідно до Прикладів 23-26. Зокрема, середня максимальна концентрація в сироватці близько 0,488 нг/мл досягається при використанні композиції з більш низьким вмістом іміквімоду - 3,75% відповідно до Прикладів 23-26 після нанесення близько 9,4 мг іміквімоду на область лікування щодня протягом 8 тижнів. Крім того, даний винахід забезпечує такі підтвердження клінічної ефективності: Площа 2 2 бородавок зменшилась на 45% від середнього рівня 108,3 мм на початку до 43,2 мм у день 21. Наприклад, див. таблицю 145. Значення P