Сполука тіазолу та її застосування

1. Застосування сполуки формули UA (21) a200713741 (22) 09.05.2006 (24) 10.12.2010 (86) PCT/US2006/017692, 09.05.2006 (31) 60/679,133 (32) 09.05.2005 (33) US (46) 10.12.2010, Бюл.№ 23, 2010 р. (72) ЧЖАН СУОМІН, US, ФАДКІ АВІНАС, IN/US, ЛЮ КІКСЯН, US, ВАН КСЯН ЖУ, CN/US, КУІН ДЖЕСІ, US, ГАДХАЧАНДА ВЕНКАТ, IN/US, ЛІ ШУМІН, CN/US, ДЕСПАНД МАЙЛІНД, US (73) АКІЛАЙОН ФАРМАСЬЮТІКАЛЗ, ІНК., US (56) US3458526 A 29.07.1969 WO2004096798 A 11.11.2004 SHIPPS G W ET AL: "Aminothiazole inhibitors of HCV RNA polymerase" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 15, no. 1, 3 January 2005 (2005-01-03), pages 115-119, XP004694222 ISSN: 0960-894X WO02094264 A 28.11.2002 DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN CROSSFIRE INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, DE; Citation No. 6044277 BRN186912 1996, XP002401990 DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; PATHAK, VIJAI N. ET AL: "Synthesis and biological activities of some new 2-(N-arylamino)-4(fluoroaryl)thiazoles" XP002401991 retrieved from STN Database accession no. 1980:550177 & JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY , 56(10), 1010-12 CODEN: JICSAH; ISSN: 0019-4522, 1979, WO0230357 A 18.04.2002 WO2005051318 A 09.06.2005 WO03004467 A 16.01.2003 WO2004072070 A 26.08.2004 DD271258 A1 30.08.1989 EP1354603 A 22.10.2003 WO9724343 A 10.07.1997 GB1481465 A 27.07.1977 US3933838 A 20.01.1976 BAILEY N ET AL: "A convenient procedure for the solution phase preparation of 2-aminothiazole 2 (19) 1 3 92746 4 С4алкіл)сульфонаміду, С1-С4алкілефіру, С1 С2галогеноалкілу та С1-С2галогеналкокси, R3 R2 S (e) (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкіл, (гетероциклоалкіл)С0-С4алкіл, (феніл)С0-С4алкіл, кожний з яких (CH2)r N заміщений оксо, галогеном, гідроксилом, ціано, N Ar1 аміно, нітро, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, C1O q O t C2галогеналкілом і С1-С2галогеналкокси; R2 та R4, узяті разом з атомами вуглецю тіазольноабо її фармацевтично прийнятної солі або гідрату го кільця, до якого вони приєднані, утворюють С5для одержання лікарського засобу для лікування С7карбоциклічне кільце, яке є ароматичним або вірусної інфекції в пацієнтів, частково ненасиченим; де: R3 є воднем, С1-С4 або -C(O)-Rd; Аr1 є фторенілом, або R4 є воднем, галогеном, аміно, ціано, нітро, С1Аr1 є фенілом або 6-членною моноциклічною гетеС2алкілом, С1-С2алкокси, С1-С2галогеналкілом або роарильною групою, заміщеною R1 у мета- і параС1-С2галогеналкокси; або положеннях; і R4 разом з R2 утворює кільце; один R1 є С4-С10алкілом, С4-С10алкенілом, С4Ra є гетероциклоалкілом, фенілом або 5- або 6С10алкінілом, С4-С10алканоїлом, С 4членним гетероарилом, кожний з яких не заміщеС10алкілефіром, С4-С10алкокси, моно- або ді-С4ний жодним або заміщений одним або більшою С10алкілкарбоксамідом або групою -YZ, кількістю замісників, незалежно вибраних з: галоде Y представляє зв'язок, або Y є С4-С10алкілом, гену, гідроксилу, аміно, ціано, С1-С4алкілу та С1С4-С10алкенілом або С4-С10алкінілом, кожний з С4алкокси; яких необов'язково містить 1 або 2 атоми кисню Rb є С1-С6алкілом, де алкіл необов'язково заміщеабо азоту в межах ланцюга алкілу, алкенілу або ний галогеном, гідроксилом, -С(О)ОН, фенілом алкінілу; і або 4-(NH2S(O)2)-фенілом; Z є воднем, С3-С7циклоалкілом, С 3Rd є С1-С6алкілом, фенілом або 5-6-членним гетеС7циклоалкенілом, гетероциклоалкілом, фенілом, роарилом; нафтилом, інданілом, (С3-С7циклоалкіл)С0r дорівнює 0, 1 або 2; С10алкокси або 6-членним гетероарилом, який q дорівнює 0; і містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибt дорівнює 0 або 1. рані з N, O та S, де кожний (b) не є воднем і не 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що заміщений жодним або заміщений одним або біАr1 є фенілом або піридилом, кожний заміщений R льшою кількістю замісників, незалежно вибраних з: та R1; i t і r обидва дорівнюють 0. галогену, гідроксилу, аміно, ціано, нітро, оксо, С13. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що С4алкілу, С1-С4алкокси, С1-С2галогеноалкілу та С1t дорівнює 0 і r дорівнює 0 або 1. С2галогеналкокси, 4. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що другий R1-замісник необов'язково присутній і є другий R1 є галогеном, трифторметилом або тригалогеном, трифторметилом або трифторметокси; фторметокси. R2 є галогеном, -СООН, -CONH2, -С(О)ОСН3, 5. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що С(О)СН3, -NHC(O)OH або аміно, або Аr1 є фенільною або 6-членною гетероарильною R2 є -CH2Ra, -NH-S(O)2Ra, -CH2-NH-S(O)2Ra, групою, заміщеною R1 у мета- і пара-положеннях; і S(O)2Ra, -C(O)-NH-Ra, -C(O)-NH-CH2Ra, -NH-C(O)один R1 є С4-С10алкілом, С4-С10алкенілом, С4Ra, -NH-C(O)-Rb, -C(O)-O-Ra, -C(O)-O-Rb або -ORa, С10алкінілом, С4-С10алканоїлом, С4 кожний з яких не заміщений жодним або заміщеС10алкілефіром, С4-С10алкокси, моно- або ді-С4ний одним або більшою кількістю замісників, незаС10алкілкарбоксамідом або групою -YZ, лежно вибраних з (с), (d) та (e), або де Y представляє зв'язок, або Y є С4-С10алкілом, R2 є фенілом, 6-членним гетероарилом, фенілом, С4-С10алкенілом або С4-С10алкінілом, кожний з злитим з 5- або 6-членним циклоалкільним або яких необов'язково містить 1 або 2 атоми кисню гетероциклоалкільним кільцем або біциклічним 10або азоту в межах ланцюга алкілу, алкенілу або членним гетероарилом, кожний з яких не заміщеалкінілу; і ний жодним або заміщений одним або більшою Z є воднем, С3-С7циклоалкілом, С3кількістю замісників, незалежно вибраних з (с), (d) і С7циклоалкенілом, гетероциклоалкілом, фенілом, (e); нафтилом, інданілом, (С3-С7циклоалкіл)С0(c) галоген, гідроксил, оксо, ціано, аміно, нітро, С10алкокси або 5-6-членним гетероарилом, який C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, С1-С2галогеналкіл і містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибС1-С2 галогеналкокси, рані з N, O та S, де кожний (b) не є воднем, не за(d) С1-С4алкіл, С1-С4алкокси, С2-С4алкеніл, моно- і міщений жодним або заміщений одним або більді-С1-С6алкіламіно, моноі ді-(С1шою кількістю замісників, незалежно вибраних з: С4алкіл)карбоксамід, моноабо ді-(С1галогену, гідроксилу, аміно, ціано, нітро, оксо, С1С4алкіл)сульфонамід, С1-С4алкілефір, кожний з С4алкілу, С1-С4алкокси, С1-С2галогеноалкілу та С1яких не заміщений жодним або заміщений одним С2галогеналкокси; та інший R1 є галогеном, триабо більшою кількістю замісників, незалежно вибфторметилом або трифторметокси. раних з: оксо, галогену, гідроксилу, ціано, аміно, 6. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що нітро, -C(O)NH2, -С(О)ОН, -S(O)NH2, С1-С4алкокси, Аr1 є фенільною або 6-членною гетероарильною моно- і ді-С1-С6алкіламіно, моно- і ді-(С1групою, заміщеною R1 у мета- і пара-положеннях; С4алкіл)карбоксаміду, моноабо ді-(С1один R1 є групою -YZ, R4 5 92746 6 де Y представляє зв'язок, або Y є С4-С10алкілом, R2 є піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, С4-С10алкенілом або С4-С10алкінілом, кожний з тіоморфолінілом або піролідинілом, кожний з яких яких необов'язково містить 1 або 2 атоми кисню не заміщений жодним або заміщений 1 або 2 заміабо азоту в межах ланцюга алкілу, алкенілу або сниками, незалежно вибраними з (с), (d) і (e). 12. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, алкінілу; і Z є воднем, С3-С7циклоалкілом, С 3що С7циклоалкенілом, гетероциклоалкілом, фенілом, R2 є 5-6-членним гетероарилом, фенілом, злитим з нафтилом, інданілом, (С3-С7циклоалкіл)С05- або 6-членним циклоалкільним або гетероцикС10алкокси або 5-6-членним гетероарилом, який лоалкільним кільцем або біциклічним 8-10містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибчленним гетероарилом, вибраним з: імідазо[2,1рані з N, О та S, де кожний (b) не є воднем і не b]тіазол-5-ілу, піразинілу, 1Н-імідазо[1,2-а]піридинзаміщений жодним або заміщений одним або бі3-ілу, тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазол-5-ілу, ізоксазолльшою кількістю замісників, незалежно вибраних з: 3-ілу, імідазо[1,2-а]піридин-2-ілу, тіазолілу, 2Нгалогену, гідроксилу, аміно, ціано, нітро, оксо, С1бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-ону, бензо[d]тіазол-2С4алкілу, С1-С4алкокси, С1-С2галогеноалкілу та С1ілу, тієнілу, бензофуран-2-ілу, бензо[d]оксазолС2галогеналкокси; та інший R1 є галогеном, три2(3Н)-ону, піримідинілу, імідазолілу, піридизинілу, фторметилом або трифторметокси. фуранілу, бензо[d][1,3]діоксол-5-ілу, нафтилу, хі7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що нолінілу, ізобензофуран-1(3Н)-ону, ізобензофурансполука є сполукою формули 1(3Н)-ону, 2Н-бензо[b][1,4]тіазин-3(4Н)-ону, 1,2,3тіадіазол-4-ілу, кожний з яких не заміщений жодR4 ним або заміщений одним або більшою кількістю R3 R2 S замісників, незалежно вибраних з: галогену, оксо, гідроксилу, аміно, ціано, С1-С4алкілу та С1(CH2)r N С4алкокси. N Ar1 13. Сполука формули O q O t R4 . R3 8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що R2 S t дорівнює 0 і r дорівнює 0 або 1. (CH2)r N 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що N Ar1 R1 є воднем або галогеном; або R2 є фенілом, 5-6-членним гетероарилом, феніO q O t лом, злитим з 5- або 6-членним циклоалкільним або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат; або гетероциклоалкільним кільцем, або біциклічде: ним 8-10-членним гетероарилом, кожний з яких не Аr1 є фенілом, нафтилом, 6-членною моноциклічзаміщений жодним або заміщений одним або біною гетероарильною групою або 9- або 10льшою кількістю замісників, незалежно вибраних з членною біциклічною гетероарильною групою, де (с), (d) і (e); Аr1 заміщений R та R1; (c) галоген, гідроксил, оксо, ціано, аміно, нітро, R відсутній або є одним або більшою кількістю C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, С1-С2галогеналкіл, та замісників, незалежно вибраних з: галогену, гідроС1-С2галогеналкокси, ксилу, аміно, ціано, нітро, С1-С2алкілу, С1(d) С1-С4алкіл, С1-С4алкокси, С2-С4алкеніл, моно- і С2алкокси, С1-С2галогеналкілу та С 1ді-С1-С6алкіламіно, моноі ді-(С1С2галогеналкокси; С4алкіл)карбоксамід, моноабо ді-(С1R1 є одним або двома замісниками, незалежно С4алкіл)сульфонамід, С1-С4алкілефір, кожний з вибраними з (а) і (b); яких не заміщений жодним або заміщений одним (а) галоген, гідроксил, аміно, ціано, нітро, -СООН, або більшою кількістю замісників, незалежно вибSO2NH2, С1-С2галогеналкіл і С1-С2галогеналкокси, раних з: оксо, галогену, гідроксилу, ціано, аміно, та нітро, -C(O)NH2, -С(О)ОН, -S(O)NH2, С1-С4алкокси, (b) С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, С2моно- і ді-С1-С6алкіламіно, моно- і ді-(С1С10алканоїл, С2-С10алкілефір, С1-С10алкокси, моноС4алкіл)карбоксаміду, моноабо ді-(С1або ді-С1-С10алкілкарбоксамід або група -YZ, С4алкіл)сульфонаміду, С1-С4алкілефіру, С1де Y представляє зв'язок, або Y є С1-С10алкілом, С2галогеноалкілу та С1-С2галогеналкокси, С2-С10алкенілом або С2-С10алкінілом, кожний не(e) (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкіл, (гетероциклоалобов'язково містить 1 або 2 атоми кисню або азоту кіл)С0-С4алкіл, (феніл)С0-С4алкіл, кожний з яких в межах ланцюга алкілу, алкенілу або алкінілу; і заміщений оксо, галогеном, гідроксилом, оксо, Z є воднем, С3-С7циклоалкілом, С3 ціано, аміно, нітро, -C(O)NH2, -С(О)ОН, -S(O)NH2, С7циклоалкенілом, гетероциклоалкілом, фенілом, С1-С2галогеналкілом та С1-С2галогеналкокси; нафтилом, інданілом, (С3-С7циклоалкіл)С010. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, С10алкокси або 5-6-членним гетероарилом, який що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибR2 є фенілом або піридилом, кожний з яких не зарані з N, O та S, міщений жодним або заміщений 1 або 2 замісниі щонайменше один R1 є групою -YZ, у якій Y є С6ками, незалежно вибраними з (с), (d) і (e). С10алкілом, С6-С10алкенілом або С6-С10алкінілом, 11. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, кожний необов'язково містить 1 або 2 атоми кисню що або азоту в межах ланцюга алкілу, алкенілу або алкінілу; і Z є воднем, С3-С7циклоалкілом, С3 7 92746 8 С7циклоалкенілом, гетероциклоалкілом, фенілом, Rb є С1-С6алкілом, необов'язково заміщеним галонафтилом, інданілом, (С3-С7циклоалкіл)С0геном, гідроксилом, -С(О)ОН, фенілом або 4С10алкокси або 5-6-членним гетероарилом, який (NH2S(O)2)-фенілом, містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибRd є С1-С6алкілом, фенілом або 5-6-членним гетерані з N, O та S, роарилом, де кожний (b) не є воднем, не заміщений жодним r дорівнює 0, 1 або 2. або заміщений одним або більшою кількістю заміq дорівнює 0; і сників, незалежно вибраних з: галогену, гідроксиt дорівнює 0 або 1. 14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що лу, аміно, ціано, нітро, оксо, С1-С4алкілу, С1С4алкокси, С1-С2галогеноалкілу та С1Аr1 є фенільною або 6-членною гетероарильною С2галогеналкокси, групою, заміщеною R1 або в мета- або в парата інший R1 є галогеном, трифторметилом або положеннях, і трифторметокси, один R1 є групою -YZ, де Y є С6-С10алкілом, С6R2 є галогеном, -СООН, -CONH2, -C(O)OCH3, С10алкенілом або С6-С10алкінілом, кожний необоС(О)СН3, -NHC(O)OH або аміно, або в'язково містить 1 або 2 атоми кисню або азоту в R2 є -CH2Ra, -NH-S(O)2Ra, -CH2-NH-S(O)2Ra, межах ланцюга алкілу, алкенілу або алкінілу; і S(O)2Ra, -С(О)-NH-Ra, -C(O)-NH-CH2Ra, -NH-C(O)Z є С3-С7циклоалкілом, гетероциклоалкілом, феніRa, -NH-C(O)-Rb, -C(O)O-Ra, -C(O)-O-Rb, -ORa, лом, нафтилом, інданілом або 5-6-членним гетеC(O)-Ra або C(O)-Rb, кожний з яких не заміщений роарилом, який містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, жодним або заміщений одним або більшою кількінезалежно вибрані з N, O та S, стю замісників, незалежно вибраних з (с), (d) і (e), де кожний (b) не є воднем, не заміщений жодним або або заміщений одним або більшою кількістю заміR2 є фенілом, 5-6-членним гетероарилом, фенісників, незалежно вибраних з: галогену, гідроксилом, злитим з 5- або 6-членним циклоалкільним лу, аміно, ціано, нітро, оксо, С1-С4алкілу, С1або гетероциклоалкільним кільцем, або біциклічС4алкокси, С1-С2галогеноалкілу та С 1ним 8-10-членним гетероарилом, кожний з яких не С2галогеналкокси; і інший R1 є галогеном, трифтозаміщений жодним або заміщений одним або бірметилом або трифторметокси. 15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що R льшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (с), (d) і (e); є галогеном або трифторметилом, t, q та r всі до(с) галоген, гідроксил, оксо, ціано, аміно, нітро, рівнюють 0, і R4 є воднем, галогеном, метилом або C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, С1-С2галогеналкіл і фенілом. 16. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що R4 С1-С2галогеналкокси, d) С1-С4алкіл, С1-С4алкокси, С2-С4алкеніл, моно- і є фтором. 17. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що R2 ді-С1-С6алкіламіно, моноі ді-(С1С4алкіл)карбоксамід, моноабо ді-(С1є 5-6-членним гетероарилом, який містить азот. 18. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що R2 С4алкіл)сульфонамід, С1-С4алкілефір, кожний з яких не заміщений жодним або заміщений одним є піридилом. 19. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що R2 або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з: оксо, галогену, гідроксилу, ціано, аміно, є фенілом. нітро, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, С1-С4алкокси, 20. Фармацевтична композиція, яка містить одну моно- і ді-С1-С6алкіламіно, моно- і ді-(С1або більше сполук, солей або гідратів за п. 13 раС4алкіл)карбоксаміду, моноабо ді-(С1зом щонайменше з одним фармацевтично прийнС4алкіл)сульфонаміду, С1-С4алкілефіру, С1ятним наповнювачем. 21. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, С2галогеноалкілу та С1-С2галогеналкокси, (e) (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкіл, (гетероциклоалщо вірусна інфекція є інфекцію гепатиту С. 22. Застосування за п. 21, яке відрізняється тим, кіл)С0-С4алкіл, (феніл)С0-С4алкіл, кожний з яких заміщений оксо, галогеном, гідроксилом, ціано, що пацієнт має антитіла до вірусу гепатиту С. 23. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, аміно, нітро, -C(O)NH2, -C(O)OX, -S(O)NH2, С1С2галогеналкілом та С1-С2галогеналкокси, що пацієнт одержує додатковий анти-HCV засіб. 24. Застосування за п. 23, яке відрізняється тим, R2 і R4, узяті разом з атомами вуглецю кільця тіазолу, до якого вони приєднані, утворюють С5що пацієнт додатково одержує один або більше С7карбоциклічне кільце, яке є ароматичним або засобів, вибраних з пегильованого альфачастково ненасиченим, інтерферону; непегильованого альфаR3 є воднем, С1-С4алкілом або -C(O)-Rd, інтерферону; рибавірину; інгібіторів протеази; інгіR4 є воднем, галогеном, гідроксилом, аміно, ціано, біторів полімерази; р7 інгібіторів; інгібіторів входу, нітро, С1-С2алкілом, С1-С2алкокси, С1 інгібіторів злиття; антифіброзних речовин; лікарсьС2галогеноалкілом, С1-С2галогеналкокси або феких засобів, дія яких спрямована на інгібітори інонілом; або R4 разом з R2 утворюють кільце, зин-монофосфатної дегідрогенази (IMPDH); синтеRa є гетероциклоалкілом, фенілом або 5-6тичного тимозин-альфа-1; терапевтичних вірусних членним гетероарилом, кожний з яких не заміщевакцин; імуномодулятора та інгібіторів хелікази. ний жодним або заміщений одним або більшою 25. Упакована фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить фармацевтичну кількістю замісників, незалежно вибраних з: галогену, гідроксилу, аміно, ціано, С1-С4алкілу та С1композицію за п. 20 в упакуванні разом з інструкціС4алкокси, єю із застосування композиції для лікування вірусної інфекції. 9 92746 26. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрірального введення. зняється тим, що композиція є у формі для перо Інформація про пріоритет За даною заявкою заявляється пріоритет попередньої заявки на патент США, реєстраційний номер 60/679133, поданої 9 травня 2005 p., яка включена тут повністю як посилання. Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до сполук тіазолу та способу одержання таких сполук. Даний винахід також відноситься до способів застосування таких сполук, включаючи лікування випадків зараження вірусом гепатиту С. Рівень техніки Вірус гепатиту С (HCV) є однією із причин випадків хронічного захворювання печінки, які реєструються у Сполучених Штатах Америки, з поміж яких близько 15 відсотків становлять випадки гострого вірусного гепатиту, 60-70 відсотків - випадки хронічного гепатиту та до 50 відсотків - випадки цирозу, кінцевої стадії захворювання печінки та раку печінки. Було встановлено, що майже 4 мільйони американців або близько 1,8 відсотка населення США мають антитіла до HCV (тобто, антиHCV антитіла), що вказує на перенесене в минулому або наявне в цей час інфікування цим вірусом. За оцінками, гепатит С є причиною від 8,000 до 10,000 випадків смертей щорічно в Сполучених Штатах. Через те, що навіть гостра стадія HCV інфекції зазвичай проявляється помірними симптомами, існують підтвердження того, що тільки 1520% інфікованих людей можуть бути врятовані від HCV. Повідомлялося, що HCV є вірусом із однонитковою РНК в оболонці, який містить геном позитивної полярності, який складається з 9,6 тисяч пар нуклеотидів. Відповідно до класифікації, HCV належить до роду Hepacivirus родини Flaviviridae. Життєвий цикл HCV включає наступні стадії: проникнення в клітину-хазяїна; трансляцію генома HCV, вироблення поліпротеїну та накопичення реплікази, реплікацію РНК і нагромадження та вивільнення віріонів. Трансляція генома РНК в HCV дає вихід поліпротеїну в кількості більше 3000 амінокислот, який виробляється, принаймні, двома клітинними та двома вірусними протеазами. Поліпротеїн HCV представляє собою: 10 блення поліпротеїну, як стверджують, є необхідною передумовою утворення активного комплексу HCV реплікази. Після розщеплення поліпротеїну утворюється комплекс реплікази, який містить, принаймні, NS3NS5B неструктурні білки. Комплекс реплікази ендоплазматичний і мембранозв'язаний. Основні ферментативні функції в комплексі реплікази здійснюють протеаза серину та хеликаза NТРази в NS3, а також РНК-залежна полімераза РНК в NS5B. У процесі реплікації РНК утворюється комплементарна копія ланцюжка геномної РНК зі зворотним напрямком. Ця копія ланцюжка зі зворотним напрямком використовується як матриця для синтезу додаткових геномних РНК із прямим напрямком ланцюжка, які можуть брати участь у трансляції, реплікації, упакуванні або їхніх комбінаціях для відтворення вірусу. Утворення функціонального комплексу реплікази описується як частина механізму реплікації HCV. Матеріали заявки А&Р 18477.047 "Фармацевтичні композиції та методи інгібування реплікації HCV" (автор Мінгджун Хуанг), зареєстрованої 11 квітня 2005 року, включені тут повністю як посилання, пов'язане з утворенням комплексу реплікази. Незважаючи на те, що відомі з рівня техніки інгібітори HCV цілком можуть бути застосованими за їхнім призначенням, існує необхідність створення додаткових інгібіторів HCV. Крім того, існує необхідність створення нових методів лікування HCVінфікованих хворих. Таким чином, існує необхідність у розробці, характеристиці та оптимізації молекул для створення ліків від гепатиту С. Відповідно, метою даного винаходу є створення таких препаратів, композицій і методів лікування. Сутність винаходу Відповідно до даного винаходу, сполуки, які інгібують реплікацію вірусу гепатиту С, були ідентифіковані та описані способи їхнього застосування. Відмінною рисою даного винаходу є те, що в ньому пропонуються сполуки Формули І та її фармацевтично прийнятні солі, які є ефективними для інгібування реплікації вірусу гепатиту С і лікування вірусної інфекції, спричиненої вірусом гепатиту С. Відповідно до цієї відмінної риси винахід включає сполуки Формули І NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5ANS5B-COOH. Вважається, що сигнальна пептидаза клітини та сигнальна пептидаза пептиду, відповідальні за відщіплення N-кінцевої третини поліпротеїну (СЕ1-Е2-р7) від неструктурних білків (NS2-NS3NS4A-NS4B-NS5A-NS5B). NS2-NS3 протеаза сприяє першому цис-відщіпленню за NS2-NS3 сайтом. NS3-NS4A протеаза сприяє другому цисвідщіпленню за місцем приєднання NS3-NS4A. Комплекс NS3-NS4A потім відщіплюється за 3 нижчерозташованими сайтами і в такий спосіб відділяються інші неструктурні білки. Відповідне виро та їх фармацевтично прийнятну сіль або гідрат, у якій змінні Ar1, R2, R3, R4, q, r, i t визначені нижче. Ar1 є фторенілом, або Ar1 є фенілом, нафтилом, 5- або 6-членною моноциклічною гетероари 11 92746 12 льною групою або 9- або 10-членною, бициклічною ди(С1-С4алкіл)сульфонаміду, С1-С4алкілового ефігетероарильною групою, у якій Ar1 заміщений R і ру, С1-С2галогеналкілу та С1-С2галогеналкокси; і R1. (e) є (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілом, (гетероR відсутній, або є одним, або більше заміснициклоалкіл)С0-С4алкілом, (феніл)С0-С4алкілом, ком, незалежно обраним із групи, яка складається кожний з яких заміщений оксо, галогеном, гідрокз галогену, гідроксилу, аміно, ціано, нітро, С1силом, оксо, ціано, аміно, нітро, -C(O)NH2, С2алкілу, С1-С2алкокси, С1-С2галогеналкілу та С1С(О)ОН, -S(O)NH2, С1-С2галогеналкілом та С1С2галогеналкокси. С2галогеналкокси. R1 є одним або двома замісниками незалежно R2 і R4 разом з атомами вуглецю тіазольного обраними з поміж (а) і (b), де (а) є галогеном, гідкільця, до якого вони приєднані, утворюють С5-С7 роксилом, аміно, ціано, нітро, -СООН, -SO2NH2 С1карбоциклічне кільце, яке є ароматичним або часС2галогеналкілом і С1-С2галогеналкокси та (b) є тково ненасиченим; С1-С10алкілом, С2-С10алкенілом, С2-С10алкинілом, R3 є воденем, С1-С4алкілом або -C(O)-Rd. С2-С10алканоілом, С2-С10алкіловим ефіром, С1R4 є воденем, галогеном, гідроксилом, аміно, С10алкокси, моноабо ди-С1ціано, нітро, С1-С2алкілом, С1-С2алкокси, С1С10алкілкарбоксамідом або групою -YZ. С2галогеналкілом, С1-С2галогеналкокси або феніΥ представляє зв'язок, або Υ є С1-С10алкілом, лом; або R4 разом з R2, утворюють кільце; С2-С10алкенілом або С2-С10алкинілом, кожний неRa незалежно обраний у кожному випадку з обов'язково має 1 або 2 атоми кисню або азоту в поміж: гетероциклоалкілу, фенілу, і 5- і 6-членного межах алкільного, алкенільного або алкинільного гетероарилу, кожний з яких не заміщений жодним, ланцюга. або лише одним, або більшою кількістю замісників, Ζ є воденем, С3-С7циклоалкілом, С 3незалежно обраних з поміж галогену, гідроксилу, С7циклоалкенілом, гетероциклоалкілом, фенілом, аміно, ціано, С1-С4алкілу та С1-С4алкокси. нафтилом, інданіл, (С3-С7циклоалкілом)С0Rb є С1-С6алкілом, у якому алкіл необов'язково С10алкокси або 5- або 6-членним гетероарилом, заміщений галогеном, гідроксилом, -С(О)ОН, феякий містить 1, 2, 3, або 4 гетероатоми, незалежно нілом або 4-(NH2S(О)2)-фенілом. обрані з поміж Ν, O та S, у якому кожний (b) заміRd є С1-С6алкілом, фенілом або 6-членним гещений 0, або одним, або більшою кількістю замістероарилом; r дорівнює 0, 1 або 2; q дорівнює 0 ників, незалежно обраних з: галогену, гідроксилу, або 1; t дорівнює 0 або 1; і q і t одночасно не рівні аміно, ціано, нітро, оксо, С1-С4алкілу, С11. С4алкокси, С1-С2галогеналкілу та С 1Іншою відмінною рисою даного винаходу є роС2галогеналкокси; зкриття фармацевтичних композицій, які містять Будь-які R і R1, ковалентно зв'язані із суміжнизазначені вище сполуки. ми атомами вуглецю, можуть бути приєднані з Ще однією, відмінною рисою даного винаходу утворенням ароматичної або частково насиченої є розкриття методів інгібування реплікації вірусу карбоциклічної системи, яка складається з 1 або 2 гепатиту С із застосуванням зазначених сполук. кілець, кожне з яких має 5 або 6 атомів вуглецю. Ще однією, відмінною рисою даного винаходу R2 є галогеном, -СООН, -CONH2, -C(O)OCH3, є розкриття методів лікування або профілактики C(O)CH3, -NHC(O)ОН чи аміно, або вірусної інфекції гепатиту С. R2 є -CH2Ra, -NH-S(O)2Ra, -CH2-NH-S(O)2Ra, Ще однією, відмінною рисою даного винаходу S(O)2Ra, -C(O)-NH-Ra, -C(O)-NH-CH2Ra, -NH-C(O)є розкриття методу лікування або профілактики Ra, -NH-C(O)-Rb, -C(O)O-Ra, -C(O)-O-Rb, -ORa, вірусу гепатиту С у пацієнтів, які цього потребуC(O)-Ra, або -C(O)-Rb, кожний з яких не заміщений ють, причому зазначений метод передбачає ввежодним, або лише одним, або більшою кількістю дення пацієнтові певної дози сполуки формули (І), замісників, незалежно обраних з поміж (с), (d) і (e), а також сполук формул (I-а), (І-b), (I-c), (I-d), (I-е), або (I-f) та (I-g) або фармацевтично прийнятної солі, R2 є С1-С6алкілом, фенілом, 5- або 6-членним гідрату, проліків або його метаболіту, за допомогетероарилом, фенілом, злитим з 5- або 6гою яких виліковують або запобігають інфекції, яка членним циклоалкільним або гетероциклоалкільвикликається вірусом гепатиту С. Сполуки формуним кільцем або біциклічним 10-членним гетероали І можуть бути уведені пацієнтові окремо або у рилом, кожний з яких не заміщений жодним, або поєднанні з одним або більшою кількістю інших лише одним, або більшою кількістю замісників, активних компонентів таких, як один або більше незалежно обраних з поміж (с), (d), і (e); де інших антивірусних засобів. (c) є галогеном, гідроксилом, оксо, ціано, аміЦі та інші відмінні риси винаходу будуть більш но, нітро, -C(O)NH2, -C(O)OH, -S(O)NH2, С1ясно зрозумілі з нижченаведеного докладного С2галогеналкілом та С1-С2галогеналкокси, опису, прикладів і формули винаходу. (d) є С1-С4алкілом, С1-С4алкокси, С2 Докладний опис винаходу С4алкенілом, моно- і ди-С1-С6алкіламіно, моно- і Термінологія ди-(С1-С4алкіл)карбоксамідом, моно- або ди(С1Перш ніж докладно викласти винахід варто С4алкіл)сульфонамідом, С1-С4алкіловим ефіром, визначитися з тими термінами, які будуть викорискожний з яких не заміщений жодним, або лише товуватися. Сполуки запропоновані даним винаодним, або більшою кількістю замісників, незалежходом описані у відповідності зі стандартною ноно обраних з поміж оксо, галогену, гідроксилу, окменклатурою. Якщо не визначено інакше, всі со, ціано, аміно, нітро, -C(O)NH2, -С(О)ОН, технічні та наукові терміни, які використовуються S(O)NH2, С1-С4алкокси, моно- і ди-С1-С6алкіламіно, тут, мають те ж саме значення, як звичайно розумоно- і ди-(С1-С4алкіл)карбоксаміду, моно- або 13 92746 14 міється фахівцем у даній галузі техніки, до якої ються просторовим розташуванням атомів або цей винахід відноситься. груп. Формула І охоплює всі її підформули. НаприТермін "діастереомер" відноситься до стереоіклад, Формула І охоплює сполуки Формул (I-a), (Ізомера із двома або більше центрами хіральності b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f) , (I-g), (I-h) і (I-і) та їх фармата молекули яких не є дзеркальним зображенням цевтично прийнятні солі, проліки, гідрати, поліодна одної. Діастереомери мають різні фізичні морфи та інше. властивості, наприклад, температуру плавлення, Термін Формула І відноситься до всіх сполук, точки кипіння, спектральні властивості та реакційні які задовольняють Формулі І, у тому числі будь-які здатності. Суміші діастереомерів можуть розділяенантіомери, рацемати та стереоізомери, а також тися аналітичними методами з високою розрізнявсі фармацевтично прийнятні солі таких сполук. ючою здатністю такими, як електрофорез, кристаФраза "сполуки Формули І" відноситься до всіх лізація в присутності роздільного реагенту або форм таких сполук, включаючи солі та гідрати, хроматографія, із застосуванням наприклад, хіраякщо це не суперечить контексту, у якому ця фральної ВЕРХ колонки. за використовується. Термін "енантіомери" відноситься до двох стеСлова "один з" і "який-небудь" (англ. a, an) не реоізомерів однієї сполуки, які представляють сопозначають обмеження кількості, а позначають бою дзеркальні зображення, що не співпадають, присутність, принаймні, одного згаданого елеменодин одного. та. Слово "або" позначає "та/або". Слова "який Стереохімічні визначення та умовні позначки, містить", "який має", "який охоплює" і " який утривикористані тут, відповідають термінології S. P. мує" треба розуміти як необмежуючі терміни (тобParker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical то, які позначають "які включають, але не обмежеTerms (1984) McGraw-Hill Book Company, New ні перерахованими"). Перерахування діапазонів York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of значень служить лише як зручний спосіб згадуванOrganic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., ня кожного окремого значення в межах цього діаNew York. Багато органічних сполук існують в оппазону, якщо не зазначено інакше, і кожне окреме тично активних формах, тобто вони можуть поверзначення включене в опис винаходу, як згадане тати площину лінійно-поляризованого світла. При індивідуально. Крайні точки всіх діапазонів вклюописі оптично активних сполук префікси D та L або чаються в діапазон і можуть використовуватися в R і S використовують для позначення абсолютної будь-яких сполученнях. Всі описані тут способи конфігурації молекули відносно її хірального можуть застосовуватися в будь-якому зручному центру(ів). Префікси d і l або (+) та (-) використопорядку, якщо не зазначено інакше і якщо це явно вують для позначення знака повороту лінійноне суперечить контексту. Використання будь-якого поляризованого світла сполукою; (-) або l означає, одного з прикладів або всіх прикладів, або терміщо сполука є лівообертальною. Сполука із префікнології прикладів (наприклад, «такий, як»), признасом (+) або d є правообертальною. Для певної чено лише для кращої ілюстрації винаходу та не хімічної структури ці стереоізомери ідентичні за має на меті обмежити об'єму застосування винавинятком того, що вони є дзеркальним зображенходу, якщо не заявлено інакше. Жодне формулюням одна одної. Який-небудь конкретний стереоівання в описі винаходу не повинне бути інтерпрезомер може також розглядатися як енантіомер, і товане як таке, що вказує на який-небудь не суміш таких ізомерів часто називають енантіомерзаявлений елемент як на істотний для втілення ною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 розгляданого винаходу. Якщо не визначено інакше, видається як рацемічна суміш або рацемат у випадкористані тут технічні та наукові терміни мають те ках відсутності стереоселективності або ж значення, що й загальноприйняте, і яке є зрозустереоспецифічності в хімічній реакції або процесі. мілим для фахівця з даної галузі, до якого відноТерміни "рацемічна суміш" та "рацемат" відноситься даний винахід. сяться до еквімолярної суміші двох енантіомерів, У деяких випадках сполуки Формули І можуть позбавлених оптичних властивостей. містити один або більше асиметричних елементів, Якщо сполука існує в різних таутомерних фотаких як стереогенні центри, включаючи хіральні рмах, винахід не обмежений якими-небудь певницентри, стереогенні осі тощо, наприклад, асиметми таутомерами, а охоплює всі таутомерні форми. ричні атоми вуглецю, так що сполуки можуть існуОбсяг винаходу охоплює сполуки Формули І, вати в різних стереоізомерних формах. Ці сполуки які мають всі можливі ізотопи атомів, які зустрічаможуть бути, наприклад, рацематами або оптично ються в сполуках. Ізотопи зазначені для тих атоактивними формами. Для сполук із двома або бімів, які мають той же атомний номер, але різні льше асиметричними елементами це можуть бути масові числа. На загальному прикладі та без обдодатково суміші діастереомерів. Для сполук, які меження, ізотопи водню позначені як тритій та мають асиметричні центри, це означає, що сюди дейтерій, а ізотопи вуглецю позначені як 11С, 13С входять всі оптичні ізомери і їхні суміші. Крім того, та 14С. сполуки з подвійними зв'язками вуглець-вуглець Деякі сполуки описані тут загальною формуможуть існувати в Z- та Е-формах; всі ізомерні лою, яка містить змінні, наприклад, R, R1, R2, R3, форми цих сполук включені до даного винаходу. R4, t, q та r. Якщо не зазначено інакше, кожна Термін "хіральний" відноситься до молекул, які змінна у Формулі І визначається незалежно від мають властивість неспівпадіння дзеркальних зоінших змінних. Таким чином, якщо група розглядабражень у пари компонентів. ється як, наприклад, 0-2 R*-заміщена, то дана груТермін "стереоізомери" відноситься до сполук, па може бути заміщена до двох R*-групами та R* у які мають однакову хімічну будову, але відрізнякожному випадку вибирається незалежно від ви 15 92746 16 значення R*. Також сполучення замісників та/або яку орієнтацію, наприклад, група формули змінних припустимі тільки, якщо такі сполучення О(С=О)алкіл або група формули -(С=О)О-алкіл. дають у результаті стійкі сполуки. Термін "алкокси" означає алкільну групу, як Термін "заміщений" означає тут, що будь-який визначено вище, із зазначеним числом атомів вугодин або більше воднів даного атома або групи лецю, приєднану через кисневий місток (-О-). Призаміщений на вибір із зазначеної групи за умови, клади алкокси включають, але не обмежуються що основна валентність даного атома не перевицим, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, нщена. Коли замісник представляє собою оксо бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2(тобто, =O), тоді 2 водні цього атома замінені. Копентокси, 3-пентокси, ізопентокси, неопентокси, нли ароматичні частини заміщені оксогрупою, арогексокси, 2-гексокси, 3-гексокси та 3матичне кільце замінене відповідним частково метилпентокси С4-С10 алкокси групи. ненасиченим кільцем. Наприклад, оксо-заміщена Термін "арил", як він використовується тут, піридилгрупа є піридоном. Сполучення замісників включає радикали ароматичної групи, отриманої та/або змінних припустимі тільки, якщо такі сполувидаленням одного водневого атома від одиноччення призводять до утворення стійких сполук або ного атома вуглецю вихідної системи ароматичнокорисних синтетичних інтермедіатів. Під стійкою го кільця та того що містить тільки вуглець в аросполукою або структурою розуміють сполуку, яка є матичному кільці або кільцях. Ароматичні кільця досить стійкою, щоб її можна було виділити з реамають 4n+2p електрони в циклічному розташуванкційної суміші та використовувати в складі якогоні. Такі ароматичні групи можуть бути додатково небудь активного терапевтичного засобу. заміщені вуглецевими або не-вуглецевими атомаТире ("-"), яке знаходиться не між двома букми або групами. Типові арильні групи містять 1 або вами або символами, вказує на місце приєднання 2 окремі, злиті або бічні кільця (підвішені) з від 6 замісника. Наприклад, -(СН2)С3-С8 циклоалкіл придо близько 12 кільцевих атомів, без гетероатомів єднаний через вуглець метиленової (СН2) групи. як кільцевих членів. Де позначено, арильні групи "Алканоіл" означає алкільну групу, як визначеможуть бути заміщені. Таке заміщення може вклюно тут, приєднану через кето (-(С=О)-)місток. Алчати сполуку з 7-членною насиченою циклічною каноільні групи мають зазначене число атомів вуггрупою, яка необов'язково містить 1 або 2 гетероалецю, причому вуглець кетогрупи включений у томи, незалежно обрані з Ν, О, i S, з утворенням, пронумеровані атоми вуглецю. Наприклад, С2 алнаприклад, 3,4-метилен-діокси-фенільної групи. каноільна група представляє собою ацетильну Арильні групи включають, наприклад, феніл, нафгрупу, яка має формулу СН3(С=О)-. тил, включаючи 1-нафтил і 2 нафтил і бі-феніл. Термін "алкіл", який використовується тут від"Карбоциклічне кільце" може мати 1-3 злитих, носиться до граничних аліфатичних вуглеводнебічних або спіро кілець, які містять тільки вуглецеві вих груп як з розгалуженим, так і з нерозгалуженим члени кільця. Як правило, карбоциклічне кільце ланцюгом, які мають певне число атомів вуглецю, містить від 3 до 8 кільцевих членів (кільця, які мазазвичай від 1 до близько 18 атомів вуглецю, хоча ють від 4 або 5 до 7 кільцевих членів, розглянуті в в деяких варіантах здійснення винаходу кращими деяких варіантах здійснення) і вуглецеві кільця, що є алкільні групи, які мають 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 або 1містять злиті, бічні або спіро кільця звичайно міс2 атомів вуглецю. тять від 9 до 14 кільцевих членів. Якщо не визнаТермін "алкеніл", як він використовується тут, чене інакше, вуглецеве кільце може бути циклоалвідноситься до нерозгалужених і розгалужених кільною групою (тобто, кожне кільце є насиченим), вуглеводневих ланцюгів, які містять один або бічастково насиченою групою або арильною групою льше неграничних зв'язків вуглець-вуглець, які (тобто, щонайменше, одне кільце в межах групи є можуть перебувати у будь-якому стійкому полоароматичним). Карбоциклічна група звичайно моженні уздовж ланцюга. Алкенільні групи, описані же бути зв'язана через будь-яке кільце або атом тут, звичайно мають 2-12 атомів вуглецю. Кращизамісника за умови, що утворюється стабільна ми алкенільними групами є нижчі алкенільні групи, сполука. Коли зазначені карбоциклічні групи такі, такі алкенільні групи, які мають 2-8 атомів вуглеяк 7-членні або 7-членні групи можуть бути заміцю, наприклад, С2-C8, С2-С6, та С2-С4 алкенільні щені. Типові ароматичні вуглецеві кільця предстагрупи. Прикладами алкенільних груп є вініл-, провляють собою феніл, нафтил і біфеніл. У деяких пеніл-, і бутеніл-групи. варіантах здійснення кращими вуглецевими кільцТермін "алкиніл" як він використовується тут, ми є вуглецеві кільця, які мають одиночне кільце відноситься до нерозгалужених або розгалужених таке, як феніл і 3-7- членні циклоалкільні групи. вуглеводневих ланцюгів, які містять один або бі"Циклоалкіл", як цей термін використовується льше потрійних зв'язків вуглець-вуглець, які мотут, включає моноциклічну граничну углеводневу жуть зустрічатися в будь-якому стійкому положенні кільцеву групу, яка містить певне число атомів уздовж ланцюга, такі, як етиніл та пропиніл. Алкивуглецю. Моноциклічні циклоалкільні групи звинільні групи, описані тут, звичайно містять від 2 до чайно мають від 3 до близько 8 атомів вуглецю у близько 12 атомів вуглецю. Кращими алкинільникільці або від 3 до близько 7 атомів вуглецю у кіми групами є нижчі алкинільні групи, які мають від льці. Прикладами циклоалкільних груп можуть 2 до близько 8 атомів вуглецю, наприклад, С2-С10, бути циклопропіл, циклобутил, циклопентил і цикС2-С6, та С2-С4 алкинільні групи. логексил. Термін "алкілефір" означає алкільну групу, як У терміні "(циклоалкіл)алкіл", циклоалкіл і алвизначено тут, приєднану через складноефірний кіл представляють, як визначено вище, місце призв'язок. Складноефірний зв'язок може мати будьєднання алкільної групи. Цей термін охоплює без обмежень циклопропілметил, циклогептилметил і 17 92746 18 циклогексилметил. "(Циклоалкіл)С0-С2алкіл" вказує гетероциклоалкільних груп включає групи морфона циклоалкільну групу, яка прямо приєднана челініл, піперазиніл, піперидиніл і піролідиніл. рез простий ковалентний зв'язок (тобто (циклоалТермін "гетероцикл", як він використовується кіл)C0алкіл) або приєднана через алкільну групу, тут, включає як приклад та без обмежень гетерояка містить від 1 до близько 2 атомів вуглецю. цикли, описані в Paquette, Leo Α.; Principles of Аналогічно для терміна "(циклоалкіл)алкокси", циModern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New клоалкіл і алкокси представляють, як визначено York, 1968), особливо Глави 1, 3, 4, 6, 7 і 9; The вище, місце приєднання кисню алкокси. "(ЦиклоаChemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of лкіл)С0алкокси є циклоалкільною групою, яка приMonographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to єднана через кисневу сполучну ланку. present), зокрема Том 13, 14, 16, 19, і 28; і J. Am. Термін "моно- та/або ди-алкілкарбоксамід", як Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одному певному вавін використовується тут, охоплює групи формули ріанті здійснення винаходу "гетероцикл" включає (алкілі)-NH-(С=О)- і (алкілі) (алкіл2)-N-(С=О)-, у "циклічний алкіл " як визначено тут, у якому один яких алкіл1 і алкіл2 групи є незалежно обраними або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) атомів вуглеалкільними групами, як визначено вище, які місцю були заміщені гетероатомом (наприклад, О, N тять певне число атомів вуглецю. або S). Термін "галогеналкіл", як він використовується Приклади гетероциклів включають, на приктут, позначає алкільні групи, як з розгалуженими, лад, та без обмежень піридил, дигідропіридил, так і з нерозгалуженими ланцюгами, які містять тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідпевне число атомів вуглецю, заміщених 1 або біротіофеніл, сірка окислена тетрагідротіофеніл, льше атомами галогену, звичайно до максимальпіримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, ного припустимого числа атомів галогену. Приклаімідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеди галогеналкілов включають без обмежень ніл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бентрифторметил, дифторметил, 2-фторетил і пентазімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідифторетил. ніл, 2-піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, "Галогеналкокси" позначає галогеналкільну тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідгрупу, як визначено вище, приєднану через киснерохінолініл, октагідроіхохінолініл, азоциніл, триавий місток. зиніл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, Термін "галоген", як він використовується тут, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хромеохоплює фтор, хлор, бром, та йод. У контексті даніл, ксантеніл, феноксантиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоного винаходу замісник може бути галогеном або ліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, може бути заміщений галогеном. ізоіндоліл, 3H-індоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, 4НТермін "гетероарил", як він використовується хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалітут, включає арильну групу, у якій один або більше ніл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4аНатомів вуглецю був заміщений іншим атомом. Накарбазоліл, карбазоліл, -карболініл, фенантридиприклад, в одному варіанті здійснення, "гетероаніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, фенарил" включає арильну групу, як визначено тут, у зиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізоякій один або більше атомів вуглецю був заміщехроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, ний киснем, азотом або сіркою. Гетероарил вклюпіразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, чає стабільні 7-членні моноциклічні ароматичні ізоіндолініл, хінуклидиніл, морфолініл, оксазолідикільця, які містять від 1 до 4 або переважно від 1 ніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, до 2 гетероатомів, обраних з поміж Ν, Ο та S, прибензоксазолініл, ізатиноіл, і біс-тетрагідрофураніл: чому ті атоми кільця, що залишилися, є вуглецями. Гетероарил також включає стабільні біциклічні або трициклічні системи, які містять, щонайменше, одне 7-членне ароматичне кільце, що містить від 1 до 3 або переважно від 1 до 2 гетероатомів, обраних з поміж Ν, Ο та S, причому ті атоми кільця, які залишилися, є вуглецями. Коли загальна кількість атомів S і О у гетероарильній групі перевищує 1, ці Як приклад та без обмежень, вуглецевогетероатоми не є суміжними один з одним. Бажазв'язанні гетероцикли зв'язані в положенні 2, 3 або но, щоб загальна кількість атомів S і О у гетероа4 піридину, у положенні 3 або 4 піридазина, полорильній групі була не більшою, ніж 2. Ще краща, женні 2, 4, або 5 піримідину, у положенні 2 або 3 коли загальна кількість атомів S і О в ароматичнопіразина, у положенні 2 або 3 фурану, тетрагідрому гетероциклі не є більшою, ніж 1. фурану, тіофена, пірола або піролідина, у полоТермін "гетероциклоалкіл" включає ненасичеженні 2, 4, або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, ну моноциклічну групу, яка містить від 1 до близьположенні 3, 4, або 5 ізоксазолу, піразолу, або ко 3 гетероатомів, обраних з поміж Ν, Ο і S, приізотіазолу, положенні 2 або 3 азетидіну, положенні чому ті атоми кільця, які залишилися, є вуглецями, 2, 3, 4, 5, 6, 7, або 8 хіноліни або положенні 1, 3, 4, або граничну біциклічну кільцеву систему, що має, 5, 6, 7, або 8 ізохіноліну. Ще більш характерно, щонайменше, один N, O або S атом кільця, причовуглицевозп'язанні гетероцикли включають 2му ті атоми кільця, які залишилися, є вуглецями. піридиніл, 3-піриділ, 4-піриділ, 3-піридазиніл, 4Моноциклічні гетероциклоалкільні групи містять піридазиніл, 2-піримідиніл, 4- піримідиніл, 5- піривід 4 до близько 8 атомів кільця але зазвичай мамідиніл, 2-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5ють від 5 до 7 атомів кільця. Перелік прикладів тіазоліл. 19 92746 20 Як приклад та без обмежень азот-зв'язані геалкіламіногруп включає етіламіно, диметиламіно тероцикли зв'язані в положенні 1 азиридину, азета метил-пропіл-аміно."Моно- та/або диалкіламітидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, ноалкіл" групи є моно- та/або ди-алкіламіно групаімідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3ми, приєднаними через алкільний лінкер, який має імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2 піразоліну, 3певне число атомів вуглецю, наприклад, дипіразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліметиламіноетільна група. Третинні амінозамісники ну, 1Н-індазолу, у положенні 2 ізоіндолу або ізоінможуть бути позначені номенклатурою у формі Nдоліну, у положенні 4 морфоліну та положенні 9 R-N-R', указуючи, що групи R і R' обидві приєднані до одиночного атома азоту. карбазолу або -карболіну. Ще більш характерно, "Фенокси" означає кон'югат основи фенільного азотзв'язанні гетероцикли включають 1-піроліл, 1спирту. "(Феніл)алкіл" є фенільною групою, коваімідазоліл, 1-піразоліл і 1-піперидиніл. лентно пов'язаною з алкільним радикалом, як це Термін "моно- та/або ди-алкіламіно", як він виописано вище. Аналогічно "(феніл)алкокси" віднокористовується тут, включає вторинні або третинні ситься до фенільної групи, ковалентно зв'язаної з алкільні аміногрупи, у яких алкільні групи, як виалкоксирадикалом, як це описано вище. Без обзначено вище, містять зазначене число атомів межень типові феноксирадикали включають: вуглецю. Місце приєднання алкіламіногрупи знаходиться на азоті. Алкільні групи вибирають незалежно. Перелік прикладів моноі ди Термін "лікування" або "обробка" у тій мірі, наскільки це відноситься до захворювання або стану, включає профілактику захворювання або стану, інгібування захворювання або стану, усунення захворювання або стану й/або полегшення одного або більше симптомів захворювання або стану. "Фармацевтично прийнятні солі" включають похідні розкритих сполук, у яких вихідна сполука змінюється, утворюючи нетоксичні кислотні або основні їхні солі, а також відноситься до фармацевтично прийнятних сольватів таких сполук і таких солей. Перелік прикладів фармацевтично прийнятних солей включає без обмежень мінеральні або органічні кислотні солі основних залишків таких, як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків таких, як карбонові кислоти; тощо. Фармацевтично прийнятні солі включають загальноприйняті нетоксичні солі та солі четвертинного амонію, наприклад, нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, загальноприйняті нетоксичні кислотні солі включають солі, отримані з неорганічних кислот таких, як соляна, бромистоводнева, сірчана, сульфамінна, фосфорна, азотна та т.п.; і солі, отримані з органічних кислот таких, як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, пальмітинова, малеїнова, гідроксималеінова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцілова, метилсульфонова, азуленова, безіленова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізетинова, НООС-(СН2)n-СООН, де n - 0-4, тощо. Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можуть синтезуватися з вихідної сполуки, основної або кислотної частини, загальноприйнятими хімічними способами. Зазвичай такі солі можуть бути приготовлені за допомогою реак ції вільних кислотних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої, як Na, Са, Мg або K гідроксид, карбонат, бікарбонат або їм подібні), або реакцією вільних основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводяться у воді або в органічному розчиннику, або в їхній суміші. Звичайно застосовують такі неводні середовища, як простий ефір, етілацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітріл. Списки додаткових відповідних солей можуть бути знайдені, наприклад, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" відноситься до наповнювача, який може використовуватися для введення фармацевтичного засобу, зокрема такого, як сполуки запропоновані даним винаходом. Термін відноситься до будьякого фармацевтичного наповнювача, який може вводитися не викликаючи токсичності. Фармацевтично прийнятні наповнювачі визначають, зокрема, приймаючи до уваги конкретну композицію, яка вводиться, також приймаючи до уваги конкретний використаний спосіб введення композиції. Відповідно, існує широке різноманіття відповідних фармацевтичних сполук запропонованих даним винаходом. Рецептури можуть бути підготовлені відповідно до будь-яких зі способів, відомих в галузі фармацевтики. Наприклад, приклади методів і рецептур можуть бути виявлені в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). У кращому аспекті втілення даного винаходу, запропоновані сполуки готують рутинним способом з урахуванням виду активних інгредієнтів, наприклад, змішуючи сполуки запропоновані винаходом з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями або з ними 21 92746 22 обома, і потім, за необхідності надаючи їм форму Pharmaceuti cals Inc.); терапевтичні вірусні вакцини продукту. такі, як вакцини від Chiron і Immunogenics; і імуноТермін "проліки" включає будь-які сполуки, які модулятори такі, як гістамін. стають сполуками Формули І, коли вони вводяться Хімічний опис ссавцеві, наприклад, після процесу метаболізму Відповідно до даного винаходу сполуки, які інпроліків. Перелік прикладів проліків включає без гібують реплікацію HCV, були ідентифіковані та обмежень ацетат, форміат і бензоат та їм подібні були запропоновані способи використання цих похідні функціональних груп (таких, як спиртові сполук для профілактики або лікування HCV інфеабо аміногрупи) у сполуках Формули І. кції. Не будучи обмеженими конкретною теорією, Термін "терапевтично ефективна кількість" вважають, що сполуки запропоновані даним винасполуки цього винаходу позначає таку ефективну ходом діють як індуктори дефектів комплексу репкількість, яка при введенні пацієнтові, людині або лікази, які інгібують утворення функціонального не людині, забезпечує таку терапевтичну корискомплексу реплікази. ність, як зменшення інтенсивності симптомів, наВідповідно до даного винаходу забезпечуютьприклад, кількість, ефективна для зменшення ся сполуки, які є ефективними для лікування або симптомів вірусної інфекції, і краща кількість, доспрофілактики вірусної інфекції гепатиту С. В іншотатня для зменшення симптомів HCV інфекції. За му аспекті даного винаходу пропонуються сполуки, деяких обставин у пацієнта, який страждає від які є ефективними для інгібування реплікації вірусу вірусної інфекції, можуть не проявлятися симптогепатиту С. ми наявності інфекції. Таким чином, терапевтично Винахід пропонує способи лікування, які пеефективна кількість сполуки є також такою кількісредбачають застосування сполуки Формули (I-а) тю, яка достатня, щоб запобігти істотному збільшенню або істотно зменшити виявлений рівень вірусу, або вірусних антитіл у крові, сироватці або тканинах пацієнта. Істотним збільшенням або зменшенням виявленого рівня вірусу, або вірусних антитіл вважається будь-яка виявлена зміна, яка є статистично достовірною за стандартних параметрів тесту статистичної значимості, такого як Ткритерій Ст'юдента, де p