Макролідні антибіотики, спосіб їх одержання, композиції для лікування людей і тварин, композиція і спосіб боротьби з шкідниками сільського господарства

1 Макролидные антибиотики общей формулы (I) 2 Антибиотики по п 1, где OR - метоксикарбонилокси-, ацетокси-, метокси- или гидроксильная группа 3 Антибиотики по п 1 , где OR3 - гидроксильная группа 4 Антибиотики по любому из пп 1-3, где R1 - изопропильная группа 5 Антибиотики по любому из пп 1-4, где R2 - метильная группа 6 Антибиотики по п 1 , где R1 - изопропильная группа, R2 -метильная группа и OR3 - гидроксильная, ацетокси- или метоксикарбонилокси группа 7 Антибиотики по п 1 , где R1 - изопропильная группа, R2 -метильная группа и OR3 - гидроксильная группа 8 Антибиотики по п 1, где R1 - метильная группа, R2 - метильная группа и OR3 - метоксигруппа или R1 - этильная группа, R2 - метильная группа и OR3 - гидроксильная группа 9 Способ получения макролидных антибиотиков общей формулы (I) NOR2 СН СН, NOR2 СН СН, н,с R' Н,С R' СН, OR СН, OR 3 (I) R - метил, этил или изопропил, R2 - водород, С-і-Сз-алкил или Сз-Св-алкенил, при этом группа =NOR2 находится в Е-конфигурации, OR3 - гидроксильная или замещенная гидроксильная группа OR4, где R4 - Сі-Сє-алкил Ci-Cs-ацил, ал кокси карбон ил CO2R5 или CONHR , где R5 - d С4-алкил, обладающие антибиотической и инсектицидной активностью О 3 (I) где R - метил, этил или изопропил, R2 - водород, С-і-Сз-алкил или Сз-Св-алкенил, при этом группа =NOR2 находится в Е-конфигурации, OR3 - гидроксильная или замещенная гидроксильная группа OR4, где R4 - Сі-Сє-алкил Ci-Cs-ацил, ал кокси карбон ил CO2R5 или CONHR , где R5 - d С4-ЭЛКИЛ, отличающийся тем, формулы (II) что соединение общей о о го ю 45300 сн сн, н,с R' качестве активного вещества она содержит макрол ид ный антибиотик формулы (I), где R1 изопропильная группа, R2 - метильная группа и OR3 - гидроксильная группа 16 Композиция для лечения животных, содержащая активное вещество и один или несколько носителей и/или наполнителей, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит макролидный антибиотик формулы (I) СН, OR NOR2 сн 3 (II) где R и OR имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) H2NOR2, (III) где R имеет указанные выше значения, или его солью в водной среде или в смешивающихся с водой органических растворителях в присутствии реагента, связывающего выделяющуюся кислоту, при температуре от -20 до 100°С, преимущественно от -10 до 50°С, и выделяют макролидный антибиотик формулы (I) или, в случае необходимости, перед выделением макролидного антибиотика формулы (I) снимают защиту с защищенной гидроксильной группы OR3 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что OR3 гидроксильная группа 11 Способ по пп 9 или 10, отличающийся тем, что R1 -изопропильная группа 12 Способ по любому из пп 9 - 11, отличающийся тем, что R2 -метильная группа 13 Способ по п 9, отличающийся тем, что R1 изопропильная группа, R2 - метильная группа и OR3 - гидроксильная группа 14 Композиция для лечения людей, содержащая активное вещество и один или несколько носителей и/или наполнителей, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит макролидный антибиотик формулы (I) сн. н,с R' сн, OR 3 (I) А R - метил, этил или изопропил, R2 - водород, С-і-Сз-алкил или Сз-Св-алкенил, при этом группа =NOR2 находится в Е-конфигурации, OR3 - гидроксильная или замещенная гидроксильная группа OR4, где R4 - Сі-Сє-алкил Ci-Cs-ацил, ал кокси карбон ил CO2R5 или CONHR , где R5 - d С4-алкил, в эффективном количестве 17 Композиция по п 16, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит макролидный антибиотик формулы (I), где R1 изопропильная группа, R2 - метильная группа и OR3 - гидроксильная группа 18 Композиция для борьбы с вредителями сельского хозяйства, содержащая активное вещество и один или несколько носителей и/или наполнителей, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит макролидный антибиотик формулы (I) NOR2 сн NOR2 сн сн. н,с R' сн. н,с R' сн, сн, OR 3 OR 3 (I) R - метил, этил или изопропил, R2 - водород, С-і-Сз-алкил или Сз-Св-алкенил, при этом группа =NOR2 находится в Е-конфигурации, OR3 - гидроксильная или замещенная гидроксильная группа OR4, где R4 - Сі-Сє-алкил Ci-Cs-ацил, ал кокси карбон ил CO2R5 или CONHR , где R5 - d С4-алкил, в эффективном количестве 15 Композиция по п 14, отличающаяся тем, что в (I) где R - метил, этил или изопропил, R2 - водород, С-і-Сз-алкил или Сз-Св-алкенил, при этом группа =NOR2 находится в Е-конфигурации, OR3 - гидроксильная или замещенная гидроксильная группа OR4, где R4 - Сі-Сє-алкил Ci-Cs-ацил, ал кокси карбон ил CO2R5 или CONHR , где R5 - d С4-алкил, в эффективном количестве 19 Композиция по п 18, отличающаяся тем, что в 45300 качестве активного вещества она содержит макрол ид ный антибиотик формулы (I), где R1 изопропильная группа, R - метильная группа и OR - гидроксильная группа 20 Способ борьбы с вредителями сельского хозяйства, садоводства или лесоводства, на складах, в зданиях или других общественных местах, а также в местах обитания вредителей путем обработки их или растений или мест, где они обитают, активным веществом, отличающийся тем/ что в качестве активного вещества используют макролидный антибиотик формулы (I) (I) где R - метил, этил или изопропил, R - водород, С-і-Сз-алкил или Сз-Св-алкенил, при этом группа =NOR2 находится в Е-конфигурации, OR3 - гидроксильная или замещенная гидроксильная группа OR4, где R4 - Сі-Сє-алкил Ci-Cs-ацил, ал кокси карбон ил CO2R5 или CONHR , где R5 - d С4-алкил, в эффективном количестве 21 Способ по п 20, отличающийся тем, что упомянутые вредители представляют собой различных насекомых, клещей и нематод NOR2 А сн, н,с сн. R' сн, OR 3 Настоящее изобретение относится к новым соединениям - антибиотикам, к процессам получения этих соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения В нашем патентном описании № 2166436 (Великобритания) мы описываем получение Антибиотиков S541, которые могут быть отделены от продуктов ферментации новых Streptomyces 9p Авторы настоящего изобретения открыли еще одну группу соединений, характеризуемых антибиотической активностью, и которые могут быть получены путем химической модификации Антибиотиков S641 Так, в соответствии с одним из аспектов, настоящее изобретение в особенности относится к соединениям, характеризуемым формулой I (I) и к их солям, где R1 - представляет собой метил, етил - или изопропил-группы, R2 - представляет собой атом водорода, С1-8 -алкильную группу или СЗ-8 алкенильную группу, OR3 - представляет собой гидроксильную группу или замещенную гидроксильную группу, содержащую до 25 атомов углерода, и группа = NOR2 находится в Е - конфигура ции Термин "алкильная" или "алкенильная", относящийся к группе или части группы в соединениях, характеризуемых формулой I, означает, что данная группа является линейной или разветвленной В тех случаях, когда R2 в соединениях, характеризуемых формулой I, представляет собой С1-8 алкильнуо группу, то, например она, может быть метил ьной группой, этильной группой, нормпропильной группой, изопропильной группой, норм-бутильной группой, изобутильной группой или трэт-бутильной группой и, предпочтительно, она является метильной группой В тех случаях, когда R2 представляет собой СЗ-8 алканильную группу, то она может, например, являться аллильной группой В тех случаях, когда группа OR3 в соединениях, характеризуемых формулой (I), является эамещенной гидроксильной группой, то она может представлять собой ацилокси-группу, т е группу, характеризуемую формулами - OCOR4 , OCO2R4 или - OCSOR4 (где R4 представляет собой алифатическую, аралифатическую или ароматическую группу, такую как, например, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа, аралкильная группа или арильная группа), а также может представлять собой формилоксигруппу, группу, характеризуемую формулой -OR5 (где R5 есть, как было указано выше для R4), группу, характеризуемую формулой - OCO2R6 (где R6 представляет собой С1-4 алкильную группу или С6-10 арильную группу), циклическую или ациклическую ацетальоксигруппу, группу, характеризуемую формулой ОСО/СН2 /п CO2R7 (где R7 представляет собой атом водорода или группу, как было указано выше для R4, а п равняется 0,1 или 2) или группу, характеризуемую формулой OCONR8R9 (где R8 и 45300 8 R9 могут каждый, независимо друг от друга, явсульфонилокси-группу или параляться атомом водорода или С1-4 и алкильной толуоксульфонилокси-группу группой, т е , например, метильной группой) В тех случаях, когда -OR3 представляет собой В тех случаях, когда R4 или R5 представляют циклическую ацетальокси-группу, то эта группа собой алкильные группы, то они могут являться, может иметь, например, от 5 до 7 кольцевых членапример, С1-8 алкильными группами, т е менов и может представлять собой, например, теттильной группой, этильной группой, нормрагидропиранилокси-группу пропильной группой, изопропильной группой, В тех случаях, когда OR3 представляет собой норм-бутильной группой, изобутильной группой, группу, характеризуемую формулой ОСО/СН2 /п трет-бутильной группой или норм-гептильной CO2R7, то она может, например, являться групгруппой и при этом алкильные группы могут также пой, характеризуемой формулами OCOCO2R7a являться замещенными В тех случаях, когда R4 или формулой OCOCH2CH2CO2R7a, где R7a является замещенной алкильной группой, то эта представляет собой атом водорода или С1-4 алгруппа может быть замещена, например, одним кильную группу, т е например, метильную группу, или несколькими, например, двумя или тремя или этильную группу атомами галогена (например, атомами хлора пли Соли, которые могут быть получены с помоброма) или карбокси-группой, С1-4 алкоксищью соединений, характеризуемых формулой I, группой, (те метокси, - этокси-группой), феноксисодержащие кислотную группу, представляют согруппой или силилокси-группой В тех случаях, бой соли с основаниями, т е , например, соли щекогда R5 представляет собой замещенную аллочных металлов, т е такие как соли натрия или кильнуо группу, эта группа может быть замещена калия с помощью циклоалкильной группы, такой, как, В соединениях, характеризуемых формулой I, например, циклопропильная группа группа R1 предпочтительно должна представлять собой иэопропильную группу В тех случаях, когда R4 или R5 являются алкенильной или алкинильной группами, то они моГруппа OR3 предпочтительно представляет гут быть, например, С2-8 алкенильной группой, собой метокси-карбонилокси-группу или, в осотакой, как, например, аллильная группа или С2-8 бенности, ацетокси-группу, метокси-группу или алкинильная группа окси-группу В общем случае соединения, характеризуемые формулой І, в которых OR3 представВ тех случаях, когда R4 или R5 представляют ляет собой окси-группу, являются в особенности собой цккло-алкильные группы, то они могут предпредпочтительными Важными соединениями, ставлять собой, например, СЗ-11 циклоалкильные полученными в соответствии с настоящим изобрегруппы, такие как СЗ-7 циклоалкилъные группы, тением, являются те соединения, характеризует е , например, циклопентильные группы мые формулой (І), в которых R1 представляет В тех случаях, когда R4 или R5 представляют собой изопропильную группу, R2 представляет собой аралкильные группы, то они предпочтисобой метильную группу и OR3 представляет сотельно содержат от 1 до 6 атомов углерода в албой окси-группу, ацетокси-группу или метоксикаркильном осколке и арильная группа или арильные бонилокси-группу группы могут представлять собой карбоциклические группы или гетероциклические группы, и соКак было указано ранее, соединения, являюдержащие предпочтительно от 4 до 15 атомов щиеся предметом настоящего изобретения, могут углерода, т е, например, фенильные группы быть использованы в качестве антибиотиков СоПримерами таких групп являются фен-С1-6 алединения, являющиеся предметом настоящего кильные группы, т е , например, бензильные изобретения, так же могут быть использованы в группы качестве промежуточных соединений при получении других активных соединений В тех случаях, В тех случаях, когда R4 или R5 представляют когда соединения, являющиеся предметом насобой арильные группы, то они могут являться стоящего изобретения, используются в качестве карбоциклическими или гетероциклическими группромежуточных соединений, то OR3 группа может пами и предпочтительно содержать от 4 до 15 являться защищенной гидроксильной группой, и атомов углерода и могут, например, представлять данное изобретение в особенности относится к собой фенильную группу таким защищенным соединениям Необходимо В тех случаях, когда R4 содержит силилоксиподчеркнуть, что такая группа должна обладать заместитель, то силильная группа может включать минимумом дополнительной функциональности с в себя три группы, которые могут являться одинатем, чтобы избежать дополнительных центров ковыми или различными и выбранными из группы, реакции и должна быть такой, чтобы являлось включающей в себя алкильную, алкенильиую, алвозможным осуществить из нее селективное регекокси-циклоалкильную, аралкильную, арильную нерирование гидроксильной группы Примерами или арилокси-группы Такие группы могут быть защищенных гидроксильных групп являются хотакими же, как было указано выше для R4 и, в рошо известные группы, которые описываются, особенности, это относится к метильной третбунапример, в книге "Protective Yroups in Organic тильной или фенильной группам Характерными Chemistry" by Theodora W Yreene (Wiley примерами таких силилокси-групп являются триInterscience, New York 1981) and "Protective Yroups метилсилилокси-группа и третin organic Chemistry" by I F W McOmie (Plenum бутилдиметилсилилокси-группа Press London, 1973) В тех случаях, когда -OR3 представляет собой группу, характеризуемую формулой -OSO2R6, то Примерами OR3 защищенных гидроксильных она может, например, представлять собой метилгрупп являются феноксиацетокси-группы, сили 45300 10 локсиацетокси-группы (т е например, триметилщихся предметом настоящего изобретения, может силилоксиацетокси-группа и третбыть, например, продемонстрирована в форме их активности к свободноживущим нематодам, таким бутилдиметилсилил-оксиацетокси-группа), и силикак Caenorhabditis elegans and Nematospiroides локси-группы, такие как, например триметилсилиdubius локси-группа и трет-бутилдиметилсилилоксигруппа Соединения, являющиеся предметом наВажным активным соединением, являющимся стоящего изобретения, содержащие такие группы, предметом настоящего изобретения, является будут в основном находить применение в качестве соединение, характеризуемое формулой (1), в промежуточных соединений Другие группы, такие котором как ацетокси-группы, могут служить в качестве R1 представляет собой метильную группу, R2 защищенных гидроксильных групп, но могут также представляет собой метильную группу и OR3 присутствовать в активных целевых соединениях представляет собой метокси-группу Соединения, являющиеся предметом настояДругим важным активным соединением, явщего изобретения, характеризуются антибиотичеляющимся предметом настоящего изобретения, ской активностью, т е , например, противогельявляется соединение, характеризуемое формулой минтной (противоглистной) активностью, І, в котором R1 представляет собой этильную группу, R2 представляет собой метильную группу например, против нематодов, и, в особенности, и OR3 представляет собой гидроксильную группу эти соединения характеризуются антиэндопаразитической и а нти-э кто па разити чес кой В особенности важным активным соединениактивностью ем, являющимся предметом настоящего изобретения, является соединение, характеризуемое Эктопаразиты и эндопаразиты поражают люформулой (1), в котором R1 представляет собой дей и множество различных животных и, в осоизопропильную группу, R2 представляет собой бенности, они поражают сельскохозяйственных метильную группу и OR3 представляет собой гидживотных, таких как свиньи, овцы, крупный рогароксильную группу тый скот, а также дичь (те , например, кур и индюшек), лошадей, кроликов, птиц и домашних жиСоединение, характеризуемое формулой (І), в вотных, таких как собаки, кошки, морские свинки, котором R1 представляет собой иэопропилхомяки и т д Паразитическая инфекция в живых группу, R2 представляет собой метильную группу организмах приводит к анемии и потере веса, что и OR3 представляет собой гидроксильную группу, является важной причиной экономических потерь представляет собой активное соединение против во всем мире широкого диапазона эндопаразитов и эктопаразитов Так, например, было установлено, что соедиПримерами видов эндопаразитов, поражаюнение, указанное выше, является активным при щих таких животных и/или людей, являются применении в живом организме против паразитиAncylostoma, Ascandia, Ascans, Aspiculans, Brugia, ческих нематодов, таких как Ascans, Соорепа Bunostomum, Capillana, Chalertia, Coopena, curticei, Соорепа aicophora mumitis, Gastopmus, Cyathostomes, Dictyocaulus, Dirofilana, Dracunculus, Haemondues contortus, Nematodius battus, Enterobius, Gastrophilus, Haemonchus, Heterakis, Nematodirus hehctianus, Nematodirus spathiger, Hyostongylus, Loa, Metastongylus, Necator, Nematospiroides dubius, Aippostronalus brazihensis, Nematodirus, Nematospiroides, Nippostrongylus, Oesophaostoneum, Onchocira gutturosa, Ostertagici Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, circunemeta, Ostertagia ostertagi, Oxyuns egui, Oxyuns, Paraf liana, Parascans, Probstmayna, Parascans elguorunu probstnmynci, Strongulus Strongylus, Shongyloia, Syphacia, Thelajia, edentatus, Strongylus vulgans, Tnalontophorus и Toxascans, Toxocara, Tnchonema, Tnchostrongylus, Uncmanci stenorephala, а так же против паразитиTnchinella, Trichuns, Trodontophorus, Uncmaria and ческих личинок, гусениц, чесоточных клещей, Wucherena блох, вшей таких как Aniblyomma hebracum , Примерами эктопаразитов, поражающих жиAnopheles stevensi, Boophilus dicolaraitus, Boophilus вотных и/или людей, являются артроподные эктоmicroplus, Chonoptes ovis, Culexpipiens molestus, паразиты, такие как жалящие, кусающие насекоDamalima boors, Dermatobia, Haematopmus, мые, мясные мухи, блохи, вши, кровососущие Hupoderma, Linognathus vituh, Luciha sencata, насекомые, клещи и другие двухкрылые насекоPsoroptes ovis, Phipicephalus appendiculans и мые Sacroptes Примерами таких эктопаразитов, поражающих животных и/или людей, являются Ambylomma, Соединения, являющиеся предметом настояAnopheles, Boophilus, Chonoptes, Culexpipiens, щего изобретения, также могут быть использоваCulhphore, Demodex, Damalima, Dennatoha, ны в качестве инсектицидов, акарицидов и немаHaematobia, Haematopmus, Haematophysahs, тоцидов для уничтожения насекомых в сельском Hyaloma, Hypotenna, Ixodes, Linognathus, Luciha, хозяйстве, в лесном хозяйстве, на плантациях Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, фруктовых деревьев, а также в общественных Psorergates, Psoroptes, Khipicephalus, Sacroptes, местах и на складах Насекомые, живущие в почке Solenopotes, Stomoxys and Tabanus или на сельскохозяйственных культурах, включая злаки, (такие как, например пшеница, ячмень, Соединения, являющиеся предметом настоямаис и рис), хлопчатник, табак, овощи, такие как, щего изобретения, как было установлено, являютнапример соя, фрукты, такие как, например ябся эффективными как при использовании их "в лони и цитрусовые, а также на клубневых растепробирке", как и в живом организме против широниях, таких как, например сахарная свекла и каркого спектра эндопаразитов и эктопаразитов Антофель, могут быть с успехом уничтожены с тибиотическая активность соединений, являю 11 45300 12 помощью соединений, являющихся предметом по месту обитания, либо непосредственно на санастоящего изобретения Хараісгерньїми примемих насекомых рами таких насекомых являются различные виды Соединения, являющиеся предметом настояфруктовых клещей и тлей, такие как Aphis fabae, щего изобретения, могут быть приготовлены для Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, применения любым удобным способом для поNephotethx cmeticeps, Nilparvata lugens, следующего использования в ветеринарии или Panonychus ulmi, Phorodon humuh, Phyllocoptreta медицине, и таким образом настоящее изобретеoleivora, Tetranychus urtical, а также насекомые ние относится также к фармацевтическим комповида Tnaleuroides, нематоды такие как представизициям, содержащим соединение, являющееся тели вида Aphelencoides, Globodera, Hoterodus, предметом настоящего изобретения и которые Meloidogyne и Panagrellus, lepidoptera такие как пригодны для использования в ветеринарии и меHehothis, Plutella и Spodoptera, а также долгоносидицине Такие композиции могут быть приготовлеки, такие как Anthonomus grandis и Sitophilus ны для использования обычным образом с помоgranaries, мучные жуки такие как Tribohum щью одного или нескольких пригодных носителей castaneum, мухи такие как Musca domestica, мураили разбавителей Композиции, являющиеся вьи, термиты такие как Pear Psylla, Trips tabaci, предметом настоящего изобретения, включают в тараканы, такие как Blatella germanica и Penplaneta себя такие формы, которые в особенности пригоAmericana, а также москиты такие как Aedes товлены для парентерального ввода, включая aegypti ввод в молочную железу, а также композиции, предназначенные для орального, ректального, В особенности, как установили Заявители натопического, внутриуминальиого, имплантированстоящего изобретения, соединение, являющееся ного, офтальмического применений, применения предметом настоящего изобретения и характеричерез нос или генито-уринального применения зуемое формулой (І), в котором R1 представляет собой изопропильнуо группу, R2 представляет собой метильную группу и OR3 представляет собой гидроксильную группу, является активним по отношению к Tetranychus urticae, находящихся на листве французских бобов, против Mysus persicae, находящихся на листьях китайской капусты, против Hohothis virescens, находящихся на листьях хлопчатника, против Nilaparvata lugens, находящихся на ростках риса, против Musa domestica, находящихся в пластиковых коробочках, в которые помещен раствор сахара и хлопчатобумажная пряжа, против Blaltella germanica, находящихся в пластиковых коробочках с кусочками пищи, против Spodoptera exigue, находящихся на листьях хлопчатника н против Meloidogyne incognita Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть использованы в качестве фунгицидов, например, против штамов вида Candida sp, таких как Candida abhcans и Candida glabrafa и против дрожжевых грибков таких как Saccharomyces carlsbergensis В соответствии с настоящим изобретением Заявители настоящего изобретения создали соединения, характеризуемые формулой (I), как было указано выше, и которые могут быть использованы в качестве антибиотиков В особенности эти соединения могут быть использованы для лечения или обработки животных и людей, зараженных ендопаразитами, ектопаразитами и/или плесневыми инфекциями, а также могут быть использованы в сельском хозяйстве, лесном хозяйстве, для обработки плантаций, в качестве пестицидов для уничтожения насекомых, а также в качестве акарицидов и нематоцидов Эти соединения также могут быть использованы в общем случае в качестве пестицидов для уничтожения насекомых и в других случаях, например, в хранилищах, зданиях и других общественных мостах иди местах обитания насекомых В общем случае эти соединения могут быть применены непосредственно для организма обитания этих паразитов (те организма животного или человека, или растения, или овощей) или эти соединения могут быть применены Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть приготовлены для использования в ветеринарии или медицине путем инъекций, и они могут быть приготовлены в форме единичных дозировок, в ампулах или в других емкостях, содержащих единичную дозу, или в контейнерах, содержащих многоразовую дозу, в случае необходимости к таким композициям могут быть добавлены консерванты Композиции, предназначенные для инъекций, могут быть приготовлены в форме суспензий, растворов или эмульсий в водном носителе, или с помощью носителя, не содержащего воды, и они могут содержать агенты, способствующие образованию композиций, т е такие как суспендирующие, стабилизирующие, эмульгирующие, солюбилизирующие и/или диспергирующие агенты Альтернативно, активный ингредиент может быть приготовлен в форме стерильного порошка для последующего внесения в пригодный носитель, такой, как, например стерильная, не содержащая пирогенов, вода, и это приготовление производится перед применением К масляным носителям относятся многоатомные спирты и их сложные эфиры, такие как сложные глицериновые эфиры, кислоты жирного рода, растительные масла, такие, как, например арахисовое масло, масло семечек хлопчатника или фракционированное масло кокосового ореха, минеральные масла, такие как, например жидкий парафин, изопропил миристат и атилолеат, а также другие аналогичные соединения Другие носители, содержащие материалы, такие как формаль глицерина, пропилен гликоль, гликоли полиэтилена, этанол или гликофурол также могут быть использован Обычные неионогенные, катионные или анионные поверхносто-активные агенты могут быть использованы либо по одному, либо в сочетании друг с другом при приготовлении композиции Композиции, предназначенные для ветеринарного применения, могут быть также приготовлены в форме инъекций для ввода в молочную 13 45300 железу, как обеспечивающие медленное выделение активного компонента (предназначенные для длительного воздействия), так и на основе, быстро выделяющей активный компонент Эти композиции могут представлять собой стерильные растворы или суспензии в водных или масляных носителях, которые при необходимости содержат сгущающий или суспендируощий агент, такой как, например мягкий или твердый парафины, пчелиный воск, 12-онси стеарин, гидрогенизированное касторое масло, стеараты алюминия или глицерил моностеарат Обычные неионогенные, катионные или анионные поверхностно-активные вещества могут быть использованы либо по одному, либо в сочетании друг с другом при приготовлении таких композиций Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть применены для ветеринарного или медицинского назначения в форме, пригодной для орального применения, т е в виде растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, либо и форме сухого порошка для последующего смешивания с водой или другим пригодным носителем перед применением, при необходимости, с добавлением окрашивающего или ароматизирующего агентов Твердые композиции, такие как, например, таблетки, капсулы, лепешки, шарики, пасты, порошки, гранулы или предварительно смешанные готовые формы, могут также быть использованы Твердые и жидкие композиции, предназначенные для орального применения, могут быть получены в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области Такие композиции могут также содержать один или несколько фармацевтически пригодных носителей или наполнителей, которые могут находиться в твердой или жидкой форме Примерами фармацевтически пригодных носителей, предназначенных для использования в твердых, готовых формах, являются связывающие агенты, т е такие как, например, предварительно желатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или оксипропилметилцеллюлоза, наполнители, такие как, например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция, лубриканты, такие как, например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния, дезинтегранты, такие как, например, картофельный крахмал или натрий гликолат крахмала, или увлажняющие агенты, такие как, например, сульфат лаурила натрия Таблетки могут быть покрыты с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области Примерами фармацевтически пригодных присадок для использования при приготовлении жидких готовых форм являются суспендируюцие агенты, такие как, например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, такие как, например, лецитин или акация, безводные носители, такие как, например, масло миндаля, масляные сложные эфиры или этиловый спирт, и консерванты, такие как, например, метил - или пропилпараоксибензоаты или сорбиновая кислота, также в такие готовые формы могут быть включены стабилизирующие и солюбилиэирующие агенты 14 Пасты, предназначенные для орального применения, могут быть приготовлены в соответствии с методами, королю известными специалистам в данной области Примерами приемлемых фармацевтически пригодных добавок, предназначенных для использования при применении пастообразных композиций, являются суспендирующие или гелеобразущие агенты, такие как, например, дистеарат алюминия или гидрогенизированное касторовое масло, диспергирующие агенты, такие как, например, полисорбаты, безводные носители, такие как, например, арахисовое масло, масляные, сложные эфиры, гликоли или макроголи, стабилизирующие и солюбилизирующие агенты Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть применены в ветеринарных целях путем введения их в дневной пищевой рацион, как в твердую, так и в жидкую пищу, т е как часть дневной дозы корма или с питьевой водой Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут также быть введены орально для ветеринарных целей в форме жидкой дозы лекарства, такой как раствор, суспензия или дисперсия активного ингредиента вместе с фармацевтически пригодным носителем или наполнителем Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут, например, быть приготовлены в форме свечей, т е дозировок, содержащих обычные материалы, используемые при изготовлении свечей, предназначенных для ветеринарных или медицинских целей или в форме пессарий, т е , например, содержащих материалы, используемые для изготовления обыкновенных пессарий Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть использованы для топического применения, в ветеринарных или медицинских целях в форме мазей, кремов, лосьонов, шампуней, порошков, аэрозолей, композиций для макания или капель, например, глазных капель или носовых капель Мази или кремы могут быть, например, приготовлены с помощью водной или масляной основы с добавлением пригодных сгущающих и/или гелеобразующих агентов Мази для глазного применения могут быть произведены по стерильной технологии с использованием стерильных компонентов Композиции, предназначенные для применения путем полива поверхности, могут быть приготовлены для ветеринарных целей с использованием органических растворителей или в форме водной суспензии, и могут содержать агенты, которые ускоряют процесс адсорбции через кожу, и эти композиции также могут содержать агенты, которые обеспечивают солюбилизацию, стабилизацию или консервацию, или тем или иным способом улучшают характеристики хранения и/или простоты применения Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и, в общем случае, должны содержать один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизируощих агентов, диспергируощих агентов, суспендирующих агентов, сгущающих агентов или окрашивающих агентов Порошки могут быть приготовлены с помощью 15 45300 16 любого пригодного порошкообразного основания разбавителем, таким, как, например, твердый ноКапли могут быть получены с помощью водного ситель, растворитель или поверхностно-активный или безводного основания и также содержат один агент или несколько диспергирующих агентов, стабилиПригодными твердыми носителями для исзирующих агентов, солюбилизирующих агентов пользования в готовых формах, таких, как наприили суспендирувщих агентов Они могут также мер, дусты, гранулы или порошки, могут являться содержать консервант материалы, выбранные из группы, включающей в себя, например, природные минеральные наполДля применения путем ингаляций соединения, нители, такие как диатомит, тальк, каолинит, монявляющиеся предметом настоящего изобретения, тмориллонит, профилит или аттапульгит Високомогут быть использованы для ветеринарных или дисперсная кремневая кислота или медицинских целей в форме аэрозольного потока высокодиспергированные абсорбентные полимеили в форме распыленного потока ры могут, в случае необходимости, бить добавлеОбщая дневная дозировка соединений, явны в композицию Гранулированные носители, ляющихся предметом настоящего изобретения и обладающие адсорбционной способностью, котоиспользуемая как в ветеринарных, так и в медирые могут быть использованы, могут представлять цинских целях, должна находиться в диапазоне от собой как пористые материалы, такие как, наприодного до 2000мкг/кг живого веса, предпочтительмер, пемза, размельченный кирпич, сепиолит или но в диапазоне от 5 до 800мкг/кг живого веса, и бентонит, или непористые материалы, такие как эта доза может быть разделена на индивидуалькальцит или песок Пригодные предварительно ные дозы, принимаемые, например, от I до 4 раз в гранулированные материалы, которые могут быть день Необходимо подчеркнуть, что дозировка использованы и которые могут иметь органичебудет зависеть от возраста и состояния больного, скую или неорганическую природу, представляют организма, подвергаемого лечению, способа ввособой доломит и размельченные остатки растеда препарата и вида применяемой готовой форний мы Дозировки для данного организма могут быть определены исходя из обычных соображений, Пригодными растворителями для использованапример, путем сравнения активностей данного ния в качестве носителей или разбавителей явсоединения и известного агента - антибиотика ляются ароматические углеводороды, алифатические углеводороды, спирты и гликоли или их Соединения, являющиеся предметом настояпростые эфиры, сложные эфиры, жетоны, амиды щего изобретения, могут быть использованы люкислот, сильные полярные основания, при необбым обычным способом при сельскохозяйственходимости эпоксидированные растительные масном или садовом применении, и таким образом ла и вода настоящее изобретение включает в себя все те композиции, содержащие соединения, являющиеОбычные неионогенные, катионные или анися предметом настоящего изобретений, которые онные поверхностно-активные агенты, такие как, пригодны для использования в сельском хозяйстнапример, этоксилированные алкильные фенолы ве и при обработке садов, плантаций Такие готои спирты, соли щелочных металлов или щелочновые формы включает в себя безводные или жидземельных металлов алкил бензол сульфоновых кие композиции, например, дусты, основания, кислот, лигносульфоновых кислот или сульфосуксодержащие дусты или концентраты, порошки, циновых кислот или сульфонаты полимерных февключая растворимые или увлажняемые порошки, нолов, которые обладают хорошими эмульгируюгранулы, включающие микрогранулы и диспергищими, диспергирующими и/или увлажняющими руемые гранулы, текучие композиции, эмульсии, свойствами, могут также быть использованы, либо такие как, например, разбавленные эмульсии или в чистом виде, либо в сочетании, в указанных эмульгируемые концентраты, поливочные раствокомпозициях ры, такие как, например, растворы для обработки Стабилизаторы, агенти, препятствующие сликорней и семян, растворы для поливки семян, панию, агенты, препятствующие пенообразовамасляные концентраты, растворы масел, инъекнию, агенты - регулятори вязкости, наполнители и ции, такие как, например, инъекции для поливки адгезивы, фотостабилизаторы, а также удобрестеблей, композиции для распыления, окуривания ния, пищевые стимуляторы и другие активные и обработки туманом субстанции, могут быть, в случае необходимости, введены в композиции Соединения, являющиеся В общем случае такие приготовления будут предметом настоящего изобретения, также могут включать в себя соединение, связанное с пригодбыть приготовлены в смеси с другими инсектициным носителем или разбавителем Такие носитедами, акарицидами и нематоцидами ли могут представлять собой жидкие или твердые материалы, и предназначены для того, чтобы споВ указанных приготовлениях концентрация аксобствовать применению соединения либо путем тивного материала в общем случае должна находиспергирования его там, где оно должно быть диться в диапазоне от 0,01 до99% весовых, и, боприменено либо путем создания приготовления, лее предпочтительно, в диапазоне от 0,01 до 40% которое может быть получено, пользователем и весовых переработано в диспергированную композицию Промышленные продукты в общем случае Такие приготовления хорошо известны специалипроизводятся в форма концентрированных компостам в данной области и могут быть получены с зиций, которые должны быть разбавлены, при их помощью обычных методов, таких как, например, применении, до, например, 0,001 -0,0001% весосмешение и/или размельчение активного ингревых диента или ингредиентов вместе с носителем или Количество применяемого соединения зави 17 45300 18 сит от целого ряда факторов, которые должны соединения, характеризуемого формулой (І), в быть учтены, и к ним относятся вид насекомого и котором OR3 представляет собой защищенную степень заражения Однако, в общем случае, расгидроксильную группу, и, в случае необходимости, ход, равный в диапазоне от Юг/га до 10кг/га, явс последующим образованием соли ляется пригодным, предпочтительно применять в Реакция оксимирования может быть осущестколичество от Юг/кг до 1 кг/га для уничтожения влена в водной или безводной реакционной среклещей и насекомых, и в количестве от 50г/га до де, обычно при температурах в диапазоне от -20 10кг/га для уничтожения нематодов до +100°С, те например от -10 до +50°С Представляется удобным использовать реагент, харакСоединения, являющиеся предметом настоятеризуемый формулой H2NOR2 в форме соли, щего изобретения, могут быть введены или принапример присоединенной соли кислоты, такой менены в сочетании с другими активными ингрекак гидрохлорид В тех случаях, когда такая соль диентами В особенности соединения, используется, то реакция может быть проведена в являющиеся предметом настоящего изобретения, присутствии агента, связывающего кислоту могут быть введены или применены в сочетании с другими известными противогельминтными преРастворителями, которые могут быть испольпаратами Путем объединения соединений, явзованы, являются вода и смешивающиеся с водой ляющихся предметом настоящего изобретения, с растворители, такие как спирты, например, метадругими противогельминтными препаратами монол или этанол, амиды, такие как, например, N , N жет быть расширен спектр инфекционных заболе- диметилформамид, N , N диметилацетамид или ваний, вызванных паразитами, с которыми предгексаметилфосфорамид, простые эфиры, такие ставляется возможность успешно бороться Так, как простые циклические эфиры, т е тетрагидроможет быть реализована возможность успешной фуран или диоксан и ациловые простые эфиры, борьбы против паразитических инфекций, по оттакие как диметоксиэтан или простой диэтиловый ношению к которым отдельные препараты оказыэфир, нитрилы, такие как, например, ацетонитрил, ваются неэффективными или обладают только сульфоны, такие как, например, сульфолан, углечастичной активностью водороды, такие как, например, галогенированные углеводороды, т е например, метиленхлорид и Соединения, являющиеся предметом настояслезные эфиры, такие как этилацетат, а также щего изобретения, могут быть получены с помосмеси, состоящие из двух и более таких растворищью способов, которые будут описаны далее В телей соответствии с некоторыми из этих способов представляется необходимым защитить гидроВ тех случаях, когда используется водная ксильную группу, находящуюся в 5-положении в среда для проведения реакции, то реакционная исходном материале перед тем, как осуществить среда обычно может быть буферирована с помоописываемую реакцию В таких случаях далее щью соответствующей кислоты, основания или может оказаться необходимым обеспечить снятие буферного раствора до величины водородного защиты этой гидроксильной группы, с целью пропоказателя, равного от 2 до 9ед рН ведения реакции, призванной получить целевое К пригодным кислотам относятся минеральсоединение, являющееся предметом настоящего ные кислоты, такие как хлористоводородная киизобретения Обычные способы защиты и снятия слота или серная кислота, и карбоновая кислота, защиты могут быть использованы для этих целей, такая как, например, уксусная кислота Пригодныи эти способы, например, описаны в упомянутой ми основаниями являются карбонаты и бикарбовыше книге Грина и Мак-Ами наты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия, гидроокиси, такие как, например гидроВ соответствии с одним из аспектов настояокись натрия и карбоксилаты щелочных металлов, щего изобретения Заявитель разработал способ такие как, например, ацетат натрия, Пригодным (А) получения соединений, характеризуемых буферным раствором является раствор, состояформулой (I), который заключается в реакции мещий из ацетата натрия и уксусной кислоты жду соединением, характеризуемым формулой Соединения, характеризуемые формулой (II), являются либо известными соединениями, которые указаны в Патентном описании Великобритании № 2176182, или могут быть получены из известных соединений, описываемых в данном тексте, с использованием стандартных процедур, В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения Заявители предлагают еще один способ (В) для получения соединений, характеризуемых формулой (І), в которых R2 представляет собой С1-8 алкильную группу или СЗ-8 алкенилънуо группу и OR3 представляет собой замещенную гидроксильную группу, и этот способ заключается в реакции между соединением, характеризуемым формулой (І), в котором OR3 (где R1 и OR3 есть, как было указано выше), и представляет собой гидроксильную группу, и реасоединением, характеризуемым формулой гентом, функцией которого является превращение H2NOR2 или солью этого соединения (где R2 гидроксильной группы в замещенную гидроксильесть, как было указано выше), и, в случае необхоную группу, с последующим, в случае необходидимости, с последующим снятием защиты для 19 45300 20 мости, образованием соли выше, а У представляет собой отщепляющую группу, такую как хлор, бром или йод или гидроАцилирование, формирование, сульфонирокарбилсульфонилокси-группу, такую как метилвание, этерификация, силирование или реакция сульфонилокси - или талилсульфонилокси или образования ацеталя могут быть проведены с галоалканоилокси-группу, такую как дихлорацепомощью обычных методов, как будет указано токси) Эта реакция может быть проведена путем далее образования алкоголята магния с использованием Так,например, реакция ацилирования может реагента Гриньяра, такого как например, галида быть проведена с использованием ацилирующего метилмагния, такого как иодцд матилмапнія или с агента, такого как, например, кислота, характерииспользованием галида триалкилсилилметилмагзуемая формулой R4COOH или реакционно, спония, такого как например, хлорид триметилсилилсобная производная этой кислоты, такая как, наметилмагния с последующей обработкой реагенпример, галид кислоты, т е такой как, например, том, имеющим формулу R5Y хлорид кислоты, ангидрид или активированный сложный эфир, или реакционноспособная произАльтернативно реакция может быть проведеводная карболовой кислоты, имеющей формулу на в присутствии соли серебра, такой как окись Р4ОСООН или тиокарбоновой кислоты, имеющей серебра, перхлорат серебра, карбонат серебра, формулу R7OCSOH салицилат серебра и их смесей, и эта система может быть в особенности пригодной в тех случаВ реакциях ацилирования, использующих гаях, когда процесс этерификации проводится с ислиды кислот и ангидриды, могут, в случае необхопользованием галида алкила, т е например иодимости, быть использованы условия, в соответдида метила ствии с которыми присутствует агент, связывающий кислоту, такой как например, треРеакция этерификации может быть удобно тичный амин (те например, триэтиламин, димепроведена в растворителе, таком как простой тиланилин или пиридин), неорганические основаэфир, т е например, дивтиловый простой эфир ния (такие как например - карбонат кальция или Образование ацеталя может быть осуществбикарбонат натрия), и циклические радикалы талено за счет реакции с циклическим иди ацикликие как низшие окиси 1,2-алкилена (те например, ческим простым виниловым эфиром Этот метод окись этилена или окись пропилена), в которых является в особенности пригодным для получения галид, связывающий водород, выделяется в репростых тетрагидропираниловьж эфиров, с исзультате реакции ацилирования пользованием в качестве реагента дигидропирана, или 1-алкоксиалкиловых простых эфиров, таких Реакция ацилирования, использующая кислокак 1-зтоксиалкиловий простой эфир, с использоты, обычно должна проводиться в присутствии ванием в качестве реагента простого алкилвиниконденсирующего агента, например, карбодиимилового эфира Эту реакцию целесообразно прода, такого как например, N , N' -дициклогекводить в присутствии сильного кислотного силкарбодиимид или N этил-N' j -диметиламинокатализатора, например, минеральной кислоты, пропилкарбодиимид, карбонильного соединения, такой как серная кислота, или в присутствии оргатакого как карбонилдиимидазол или соли изоксанической сульфокислоты, такой как например, зола, такой как например, перхлорат N -етил-5п а ратолуол сульфокислота, в негидроксильном, фенилиэоксазола практически не содержащим воды, растворителе Активированный сложный эфир может быть удобно получен по месту с использованием, например, 1-оксибензотриазола в присутствии конденсирующего агента, как было указано выше Альтернативно активированный сложный эфир может быть получен заранее Реакция ацидирования может быть проведена в водной или в безводной реакционной среде обычно при температурах в диапазоне от -20 до +100, т е , например, от -10 до +50°С Реакция формилирования может бить проведена с использованием активированной производной муравьиной кислоты, такой как например, N-формил имидаэол или ангидрид муравьиноуксусной кислоты, в обычных условиях реакции Реакция сульфонилирования может быть осуществлена с помощью реакционноспособной производной сульфокислоти, характеризуемой формулой R6 SO3H, такой как, например, сульфонилгалид, т е например, хлорид R6 SO2CI, или сульфоновый ангидрид Реакция сульфонилирования предпочтительно проводится в присутствии пригодного агента, связывающего кислоту, как било указано выше Реакция этерифииации может быть осуществлена с использованием реагента, характеризуемого формулой R5Y (где R5 есть как было указано Растворителями, которые могут быть использованы при проведении указанных выше реакций, являются кетоны (например, ацетон), амидн, т е например, N, N-диметилформамид, N, Nдиметилацетамид или гексаметилфосфорамид), простые эфиры (те например, циклические, простые эфиры, такие как, например, тетрагидрофуран или диоксан, и ациклические простые эфиры, такие как диметоксиетан или диэтиловый простой эфир), нитрилы (например, ацетонитрил), углеводороды такие как например, галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид), и сложные эфиры, такие как например, этилацетат, а татке смеси, состоящие из двух или нескольких таких растворителей Реакция силилирования может быть осуществлена путем взаимодействия с галидом силила (т е например, хлоридом), предпочтительно в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин имидазола или пиридин, с использованием растдорителя, такого как, например, диметилформамид Реакция карбамоилироэания, позволяющая получить соединение, характеризуемое формулой (І), в котором OR3 представляет собой группу, характеризуемую формулой OCONR8R9, может 22 21 45300 быть осуществлена путем взаимодействия с прибой С1-8 алкильную группу или СЗ-8 алкенильную годным ацилирующим (т о карбамоилирующим) группу, который заключается в реакции между агентом Пригодными карбамоилирующими агенсоединением, характеризуемым формулой (І), в тами, которые могут быть использованы для полукотором R2 представляет собой атом водорода, и чения соединений, в которых один из R8 и R9 OR3 представляет собой замещенную гидропредставляет собой атом водорода, а другой явксильнуэ группу, и этерифицирующим агентом ляется С1-4 алкильной группой, являются изоциаR2Y (где R2 представляет собой С1-8 алкил или наты, характеризуемые формулой R10NCO (где алкильную группу или СЗ-8 -алкенильную группу и R10 представляет собой С1-4 алкильную группу) У есть как было указано выше), при необходимоРеакция карбамоилирования должна, как предсти осуществляется снятие защиты для соединеставляется целесообразным, проводиться в приния, характеризуемого формулой (І), в котором сутствии растворителя или смеси растворителей, OR3 представляет собой защищенную гидровыбранных из группы, включающей в себя углевоксильную группу и далее, при необходимости, дороды (например, ароматические углеводороды, производится образование соли такие как бензол или толуол), галогонированные Реакция этерификации может быть проведеуглеводороды (например, такие как дихлорметан), на, например, путем образования алкоголята магамиды (такие как например формамид или димения с использованием реактива Гриньяра, такого тинформамид), сложные эфиры (например, такие как галид метилмагния, т е например, иодида мекак атилацетат), простые эфиры (например, такие тилмагния, с последующей обработкой реагентом как циклические, простые эфиры, т е тетрагидроR2Y Альтернативно эта реакция может быть профуран или диоксан), кетоны (такие как, например, ведена в присутствии соли серебра, такой, как, ацетон), сульфоксиды ( т е , например такие как например, окись серебра, перхлорат серебра, диметилсудьфоксид) или смеси этих растворитекарбонат серебра или салицилат серебра или их лей Эта реакция может быть проведена при темсмесей, или в присутствии основания, такого как, пературах в диапазоне от -80°С до температуры например, карбонат калия или гидрид натрия Реточки кипения реакционной смеси, например до акция этерификации может быть проведена в ор100°С, и предпочтительно в диапазоне от -20 до ганическом растворителе, в таком как, например, 30°С простой эфир т е диэтиловый простой эфир, тетРеакции карбамоилирования может способствовать присутствие основания, такого, как например, третичное органическое основание, как например, три-/низший алкил/ амин, как например, триетиламин Другим пригодным карбамоилирующим агентом является циановая кислота, которая обычно может быть произведена по месту, например из цианата щелочного металла, такого как, например цианат натрия, и этой реакции способствует присутствие кислоты, такой, как например сильная органическая кислота, такая кактрифтороуксусная кислота Циановая кислота эффективно соответствует соединениям изоцианата, указанным выше, в которых R10 представляет собой водород и тем самым способствует превращению соединений, характеризуемых формулой (II), непосредственно в их карбамоилокси-аналоги (те соединения, характеризуемые формулой (І), в которой OR3 представляет собой группу OCONH2) Альтернативно карбамоилирование может быть осуществлено путем реакции с фосгеном или карбонилдиимидазолом с последующей реакцией в аммиаком или пригодным замещенным амином, при необходимости в водной или в безводной реакционной среде Образование соединений, характеризуемых формулой (І), в которых OR3 представляет собой группу, характеризуемую формулой ОСО/СН2/п CO2R7 может быть обеспечено путем ацилирэвания соответствующего 5оксисоединения с помощью кислоты, характеризуемой формулой НО2С/СН2/П CO2R7 или ее реакционноспособной производной, в соответствии с процедурой ацилирования, указанной выше В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения Заявитель предлагает еще один способ (С) для получения соединений, характеризуемых формулой (І), в которых R2 представляет со рагидрофуран или диоксан или в амиде, таком как, например, диметилформамид или гексаметилфосфорный триамид или в смеси таких растворителей при температуре окружающей среды При таких условиях конфигурация оксиминогруппы практически остается неизменной после проведения реакции этерификации* В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения Заявитель предлагает еще один способ (Д) для получения соединений, характеризуемых формулой (І), в которых OR3 представляет собой гидроксильную группу и который заключается в восстановлении соединения, характеризуемого формулой (Ш) (lii) с последующим образованием, в случае необходимости, солон Реакция восстановления может быть осуществлена с помощью восстанавливающего агента, который является способным к стереоселективному восстановлению 5-кето группы К пригодным восстанавливающим агента относятся борогидриды, такие как борогидриды щелочных металлов (например, борогидрид натрия) и литий алкоксиалюминий гидриды, такие как литий трибутокси алюминий гидрид Реакния, использущая борогидридный вое 23 45300 станавливающии агент, имеет место в присутствии растворителя, такого как алканол, т е например, изопропиловнй спирт или изобутиловий спирт, обычно при температуро в диапазоне от -30 до +80°0, т е например при О°С Реакция, включающая использование литий алкоксиалюминий гидрида, имеет место в присутствии растворителя, такого как например простой эфир, т е , например, тетра-гидрофуран или диокоан, и может быть проведена при температурах в диапазоне от -78 до 0°С Промежуточные соединения, характеризуемые формулой (III), могут быть получены из 5,23дикетона, характеризуемого формулой (ІУ) путем обработки одним эквивалентным количеством реагента H2NOR2 (где R2 есть как было указано ранее) с использованием условий реакции оксимирования, указанных ранее для получения соединении, характеризуемых формулой (I) Соединения, характеризуемые формулой (ІУ), могут быть получены путем окисления соединения, характеризуемого формулой (У) (У) Эта реакция может быть осуществлена с помощью окис дающего агента, предназначенного для превращения вторичной гидроксильной группы, в результате чего производится соединение, характеризуемое формулой (УІ) К пригодным окисляющим агентам относятся хиноны в присутствии воды, т е например, 2,3дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон или 2,3,5,6тетрахлоро-1,4-бенхохинон, окисляющие агенты содержащие хром /6-ти валентнный/, т е такие как дпхромат натрия или пиридиния или трехокись хрома в пиридине, предпочтительно в присутствии катализатора переноса фазы, окисляющий агент, содержащий 4-х валентный марганец, т е например, двуокись марганца в дихлорметане, Nгалосукцинимид, те например, Nхлоросукцинимид или N-бромосукцинимид, диалкилсульфоксид, например, диметилсульфоксид, в присутствии активирующего агента, такого как например, N, N, -дициклогексилкарбодиимид или ацил галида такого как например, оксалилхлорид, 24 или комплекс, содержащий пиридин и трехокись серы Реакция может быть проведены эффективно в пригодном растворителе, который может быть, выбран из группы, включающей в себя кетон, такой как например, ацетон, простой эфир, такой как например, диэтиловый простой эфир, диоксан или тетрагидрофуран, углеводород, такой как например, гексан, галогенированный углеводород, такой как например, хлороформ или метиленхлорид, или сложный эфир, такой как например, этилацетат или замещенный амид, например, диметилформамид Комбинации таких растворителей либо в чистом виде, либо с водой также могут быть использованы, Выбор растворителя будет зависеть от типа окисляющего агента, используемого в реакции конверсии Эта реакция может быть проведена при температурах в диапазоне от -80°С до +50°С Соединения, характеризуемые формулой (У), могут быть получены, например, путем выращивания Streptomyces thermoarchaensis № СІВ 12015 (заложенного 10 сентября 1984 года в Постоянный фонд культур Национального фонда промышленных и морских бактерий, исследовательская станция Торри, Абердин, Соединенное королевство) или его мутанца с изолированием соединения от полученного таким образом ферментационного бульона Организм Streptomyces tlermoarchaensis может быть выращен о помощью обычных методов, т е в присутствии способных к ассимиляции источников углерода, азота и минеральных солей Способные к ассимиляции источники углерода, азота и минералов могут быть представлены в виде либо простых, либо в виде комплексных, питательных веществ, как, например, описано в Патентном описании Великобритании № 2166436 Пригодная среда, содержащая указанные вещества, описана в Приготовлении № 1, представленном далее Виращивание организма Streptomyces в общем случае должно осуществляться при температуре в диапазоне от 20 до 50°С и предпочтительно в диапазоне от 25 до 40°С и при этом представляется необходимым, чтобы осуществлялась аэрация и перемешивание, например, путем встряхиваний или размешивания Средф может быть первоначально подвергнута инокулированию с помощью небольшого количества спорулированной суспензии микроорганизмом, но с тем, чтобы избежать задержку в росте, вегетативный инокулят организма может быть приготовлен путем инокулирования небольшого количества культурной среды со споровой формой организма, и вегетативный инокулят, полученный таким образом, может быть переведен в ферментационную среду или, что более предпочтительно, на одду или несколько стадий посева, иа которых дальнейший рост имеет место перед переносом в основную ферментационную среду, Ферментация в общем случае должна проводиться при величинах водородного показателя в диапазоне от 2,5 до 8,5ед рН, Ферментация может проводиться в течение периода времени от 2 до 10 дней, например, 5 дней 25 45300 26 Соединения, характеризуемые формулой (У), теризуемое формулой (УІ), в которой R1 предмогут быть отделены от полученного таким обраставляет собой метил и R3, представляет собой зом всего ферментационного бульона путем метил, фактор С представляет собой соединение, обычных методов отделения и разделения При характеризуемое формулой (УІ), в котором R1 этом могут быть использованы самые разнообпредставляет собой метил и R3 представляет соразные методы фракционирования, такие как набой водород, и фактор Д представляет собой сопример, адсобция - элюирование, осаждение, единение, характеризуемое формулой (УІ) в котофракционная кристаллизация и экстракция расром R1 представляет собой этил и РЗ творителя, которые могут комбинироваться разпредставляет собой водород личными путями Экстракция растворителем и хроматография, как было установлено, являются наиболее пригодным способов отделения и разделения соединений Пригодный метод получения соединений, характеризуемых формулой (У), использующий эти процедуры, указан в Приготовлении № 1, описываемом далее, (УІ) В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения Заявители предлагают способ (Е) для получения соединений, характеризуемых формулой (І), в которых OR3 представляет собой гидроксильную группу.и который заключается в том, что осуществляется снятие защиты у соответствующего соединения, характеризуемого формулой (І), в котором OR3 представляет собой защищенную гидроксильную группу, как было описано више Так, например, ацильная группа, такая как ацетил-группа, может быть удалена путем основного гидролиза, т е например, с использованием гидроокиси натрия или калия в водном растворе спирта, или с помощью кислотного гидролиза, например, с использованием концентрированной серной кислоти в метаноле Ацетальные группы, такие как тетрагидропиранил, могут быть удалены, например, путем использования кислотного гидролиза, т е с использованием кислоты, такой, как например, уксусная или трифтороуксусная кислота, или разбавленной минеральной кислоты Силильные гркппы могут быть удалены с использованием ионов фторида (например, из тетраалкиламонийфторида, такого, как тетра-нормбутиламонийфторид), фторида водорода в водном ацетонитриле или кислоте, такой как паратолуол сульфокислота (например, в метаноле), Арилметильные группы могут быть удалены путем обработки кислоты Льюиса, (например, трифторид бора/эфират) в присутствии тиола (такого как например, этантиол) в пригодном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре Соли кислот, характеризуемые формулой (I), могут быть получены с помощью обычных методов, например, путем обработки кислоты основанием или путем превращения одной соли в другую за счет ионообмена Настоящее изобретение далее иллюстрируется, но не ограничивается указываемыми далее Приготовлениями и Примерами, в которых температуры указаны в °С "L" означает литр и Е /ОНозначает этанол/ В приводимых далее Приготовлениях и Примерах соединения поименованы как производные известных факторов А В, С и Д Фактор А представляет собой соединение, характеризуемое формулой (УІ), в котором R1 представляет собой изопропил, a R3 представляет собой водород, фактор В представляет собой соединение, харак Приготовление 1 - 5-кето фактора А Слоры Streptomyces thermoarchaensis № СІВ 120151В были инокулированы на скошенный огар, изготовленный из следующих компонентов, Гл-1 0,5 Дрожжевой экстракт (Oxoid L 21) 30 Солордовый экстракт (Oxoid L 39) 5 Микологический пептон (Oxoid L 40) Агар № 3 (Oxoid L13) 15 Дистиллированная вода объемом до 1л, водородный показатель равен 5,4ед рН и подвергались инокулированию при температуре 28°С в течение 10 дней Созревшая культура на скошенном агаре далее покрывалась 6мл 10% раствора глицеринового раствора и затем защищалась стирильным инструментом с тем, чтобы разрыхлить спори и мицелий Аликвотные доли, объемом 0,4мл, полученной суспензии спор переносились в стерильные полипропиленовые пробирки, которые затем заваривались (запаивались) и хранились в атмосфере паров жидкого азота до тех пор, кока не возникла необходимость в их использовании Две колбы Эрленмейера емкостью 250мл, содержащие 50мл засеянной среды, были приготовлены следующим образом Гл-І Д-глюкоза 15,0 Глицирин 15 Пентон сон 15 Хлорид натрия 3,0 Углекислый кальций 1,0 Дистиллированная вода До 1л (Величина водородного показатели среды первоначально была равна 6,7ед рН, которая затем доводилась до 7,0ед рН с помощью водного раствора гидроокиси натрия перед обработкой в автоклаве Величина водородного показателя среды после обработки в автоклаве была равна 7,3ед, рН) Каждая из колб подвергалась инокулированию с помощью 0,2мл суспензии спор, взятой из пробирок Далее колбы подвергались инкубации при температуре 28°С в течение 3-х дней в шейкере, 27 45300 28 вращающемся со скоростью 250об/мин (с диаметраэования Процесс ферментации проводился при ром орбитального вращения, равным 50мм) температуре 28°С при перемешивании и аэрации, достаточных для того, чтобы обеспечить поддерСодержание обеих колб было использовано жание уровня растворенного кислорода выше, чем для инокулирования ферменталионной емкости 30% насыщения Спустя 24 часа ферментации (объемом 70л), содержащей 40л той же самой порция бульона емкостью 9л была загружена в среды, с дрбавлением полипропилена 2000 ферментер объемом 700л, содержащий 450л сре(0,06% объема/объемным) Полипропилен 2000 ды, полученной следующим образом был добавлен, как это необходимо при проведении процесса ферментации для контроля пенообГл-І 2,8 Д-глюкоза 27,8 Солодковый декстрин (МДЗОЕ) 13,9 Аркасой-50 (Avka oy 50) 1,7 Меласса (черная патока) 0,14 К2НРО4 1,39 САСОЗ Силикон-525 (Dow Carnmg) 0,06% (объема/объемным) Перед стерилизацией величина водородного чением материала в объеме 190мл, который запоказателя доводилась до 6,5ед рН тем пропускался через колонку типа "Мерск-7734", заполненную двуокисью кремния-60, (200 х 4см), Процесс ферментации проводился при темперазмещенной в хлороформе Колонка подвергаратуре 28°С при перемешивании и аэрации Пролась промыванию хлороформом (500мл) и далее тивовспенивающий препарат - полипропилен 2000 производилось элюирование смесью, состоящей добавлялся в соответствии с требованиями, и из хлороформа и этилацетата (3 1) и фракции с величина водородного показателя снижалась до примерным объемом, равным 40мл, собирались 7,2ед рН путем добавления раствора серной кипосле отбора предшествующего объема, равного слоты' до тех пор, пока не происходило созрева1400мл ние культуры Ферментация с созреванием культуры произошла через 5 дней Фракции №№ 32 - 46 подвергались смешиванию и выпариванию с получением в результате Бульон, в количестве 450л, был подвергнут масла, в количестве 21,2г Фракции №№ 47 - 93 осветлению в центрифуге типа "Вестфалия КА25" подвергались смешиванию и выпаривались с пои остаточный, образующийся сверху в результате лучением в результате масла в количестве 20,1 г, отстаивания, материал заменялся водой, в объекоторое подвергалось растворению в смеси, соме 20л Извлеченный клеточный материал, в костоящей из хлороформа и этилацетата (в соотноличестве 25,5г, подвергался перемешиванию в шении 3 1) до объема, равного 50мл Эта смесь течениеі часа в смесителе типа "Сильверсон, затем вводилась в колонку типа "Мерск 7734", замодель ВХ" с использованием достаточного колиполненную двуокисью кремния - 60 (200 х 4см), чества этанола с получением в результате матенаходящейся в смеси, состоящей из хлорофоса и риала общим объемом 75 литров Полученная этилацетата в соотношении 3 1, и фракции с присуспензия подвергалась фильтрации, и твердый мерным объемом, равным 40мл, собирались поостаток повторно экстрагировался метанолом, в сле предшествующего отбора фракций в количеколитчестве 35л, и фильтровался Объединенный стве 1 400мл Фракции №№ 32 - 36 соединялись и фильтрат, в количестве 87л, разбавлялся водой в подвергались выпариванию с получением масла, количество 40л, и экстрагиовался далее нетров количестве 3,1 г, которое далее добавлялось к лейным эфиром, в количестве Зл, имеющим теммаслу, полученному из фракций 32 - 46 из первой пературу 60 - 80°С Спустя 30 минут фазы раздеколонки Объединенные масла подвергались раслялись на центрифуге типа "Вестфалия МЕМ1256" творению в кипящем метаноле (4мл) и затем дои лишняя метанольная фаза подвергалась побавлялись к горячему пропан-2-олу, в количестве вторному экстрагированию петролейним эфиром, 20мл, и далее подвергались кристализации в количестве 30 литров, имеющим температуру 60 - 80°С, после добавления воды в количестве 40 литров После разделения нижняя фаза повторно подвергалась экстрагированию петролейним эфиром в количестве 30 литров, имеющим температуру 60 - 80°С Объединение фазы петролейного эфира, объемом 85л, подвергались концкнтрированию лутем трехкратного пропускания через выпариватель пленочного типа фирмы "Пфаудер 8,8 - 12V - 27" (давление паров 0,1 бара, температура паров 20°С, температура пара 127°С) Концентрат, в объеме 9л, подвергался сушке с использованием сульфата натрия, в количестве 2кг, и далее подвергался концентрированию лри пониженном давлении при температуре 40°С с помощью вращающегося пленочного втаривателя Маслообразный остаток, в количестве 130г, подвергался растворению в хлороформе с полу Маточный раствор после кристаллизации подвергался выпариванию с получением в результате масла, которое растворялось в равной объеме метиленхлорида, и полученная смесь загружалась b колонку (30 х 2,2см) типа "Мерск Кизельгель 60" (сито № 70 - 23 по АСТМ, арт № 7734), содержащую метиленхлорид Слой промывался метиленхлоридом в количестве, равном двум объемам слоя и затем подвергался элюированию смесью, состоящей из хлороформа и этилацетата, в соотношении 3 1, в количестве, равном двум объемам слоя Выпаривание элюата позволило получишь масло, которое додвергалось растворению в метаноле и затем подвергалось препаративному жидкостному хроматографированию с высокой разрешающей способностью на установке "Сверисорб S5ODS-2" (250мм х 20мм Phase Sep Ltd) 29 45300 30 Порции образца, объемом 5мл перекачивались использованием "Мерск Кизельгель 60», сито № насосом в колонку в течение периода времени, 230 - 400, в количестве 120мл В результате равного 1 минуте и содержимое колонки подверэлюирования колонки смесью, состоящей из гекгалось элюированию смесью, состоящей из ацесана и этилацетата, в соотношении 4 1, было тонитрила и воды, в соотношении 7 3 при слеполучено соединение, указанное в заголовке в дующих условиях виде желтой пены, в количестве 205мг /а/ 21 + 80° (с 1 20, СНСІЗ) мах (ЕЮН0 241 нанометр (є Время в минутах Подача (мл/мин) 27,500) мах (СНВгЗ),3530, 3460, (ОН) 1708 (С=О), 0 00 0 00 1676 (С=С=С=О), 986 (С-О), 5 (CDCI3) включала Время ввода 6 58 (сигмент, ІН),3 84 (сигмент, 4Н), 3 80 (сигмент, 1 00 0 00 ІН), 3 58 (мультиплет, ІН), 3 30 Эдублет 14, ІН), 1 10 30 00 1 00 Эдублет 6, ЗНО, 0 96 Эдублет 6, ЗН), 0 92 39 90 30 00 (дублет 6, ЗН) 40 00 35 00 75 00 35 00 /с/ 23/Е/-метоксиимино Фактор А Материал, который был элюирован из колонки /I/ Борогидрид натрия, в количестве 6, мг допрепаративного жидкосного хроматографа с высобавлялся к охлажденному льдом раствору 5-кето, кой разрешающей способностью, подвергался 23/Е/-метоксиимино Фактор А /83мг/ в изопропаисследованию методом ультрафиолетовой спекноле /20мг/ Полученная в результате смесь желтроскопии при длине волны, равной ,238 нанометтого цвета подвергалась перемешиванию в течеров ние 35 минут в ледяной ванне, затем разбавлялась етилацетатом и тщательно промыВ результате выпаривания объединенных валась однонормальной хлористоводородной кифракций с пиком элюирования, имевшим место на слотой, водой и рассолом Высушенная органиче33,4 минуте, было получено соединение, указанская фаза далее выпаривалась и полученная в ное в заголовке, в количестве 34мг, в виде тверрезультате смола желтого цвета подвергалась дого материала очистке путем хроматографирования через "Мерск УI Масс-спектроскопия позволила обнаруКизельгель 60", сито № 230 - 400 (60 мл) Элюирожить молекулярный ион при 610 и дала характевание содержимого колонки осуществлялось смеристические осколки при 592, 574, 556, 422, 259 и сью, состоящей из гексана и етилацетати в соот241 ношении 2 1, что позволило получить Пример № 1 соединение, указанное в заголовке, в виде желтой 23/Е/-Метоксиимино Фактор А пены в количестве 58 мг /а/ 5,23-дикето Фактор А Охлажденный льдом раствор, полученный из В результате кристаллизации из гексана било концентрированной серной кислоты в количестве получено соединение, указанное в заголовке, 1,2мл дихромата натрия в количестве 120мг в воимеющее температуру точки плавления, равную де, в количестве 2мл, добавляли в течение 15 203°С, (a) D21 +133° (с 1,12, СНСІЗ), (ЕЮН) 244 минут к охлажденному льдом раствору 5-кето нанометра (є 26,200), 5 (CDCI3 ) включаля 4 29 Фактор А (в количестве 200мл) и сульфату кислого (триплет 7JH), 3,84 (синглет, ЗН), 3 29 (дублет 15, тетрабутиламония, в количестве 15мг, в этилацеІН) тате, в количестве 4мл, при интесивном переме(II) Раствор 5-кето, 23/Е/-метоксиимино Фактор шивании Спустя один час, полученная смесь подА, в количестве 50мг в безводном тететрагидровергалась разбавлению этилацетатом и фуране, в количестве 1мл, добавлялся к охлажорганическая фаза промывалась насыщенным денному до температури -78° раствору гидрида водным раствором бикарбоната натрия Высулитий трис-трет-бутокси алюминия в количестве шенная органическая фаза далее выпаривалась и 261мг, в безводном тетрагидрофуране, в количеполученная смола очищалась путем хроматограстве мл Спустя 0,75 часа выдерживания при фирования на «Мерск Кизельгель 60», сито № 230 температуре -78°С полученный раствор разбав- 400, в количестве 100мл В результате элюиролялся этилацетатом в количестве 30мл и далее вания с помощью 10% раствора этилацетата в тщательно промывался 0,5 нормальной хлористодихлорметане было получено соединение, укаводородной кислотой и водой Высушенная оргазанное в заголовке в виде палево-желтой пены, в ническая фаза подвергалась выпариванию и поколичестве 86мг б (СДСІЗ) включая 6 57 (мультилупродукт - сырец подвергался очистке путем плет, 111), 2 50 (сигмент, 2Н), и 1 89 (мультиплет хроматографирования на "Мерск Кизелъгель 60", 311) сито № 230 - 400, 40мл Элюирование осуществлялось 25% етилацетатом в гексане с получением /в/ (5-кето 23/Е/-метокосимино Фактор _А в результате соединения, указанного в заголовке, В соответствии с этим примером 5,23-дакето в виде пены белого цвета , (a) D21 +128° (с 0 95, Фактор А в количестве 475мг, гидрохлорид метокСНСІЗ), 5 (CDCI3 ) включаля 4 29 (триплет 7JH), силамина, в количестве 69мг и безводный ацетат 3,84 (синглет, ЗН), 3 29 (дублет 15, ІН) натрия, в количестве 175 мг подвергались растворению в метаноле Спустя 1,5 часа выдерживания при комнатной температуре, раствор выдерживался в течение 16 часов при температуре -18°С, разбавлялся этил-ацетатом и тщательно промывался однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом Высушенная органическая фаза подвергалась хроматографированию с Пример 2 23/Е/-метоксиимино Фактор А, 5-апетат В соответствии с этим примером безводный раствор ацетата натрия, в количестве 2,8г, в воде (15мл) добавляли к раствору 25-кето Фактор А, 5ацетата (в количестве 3 13г, пример № 18 в Патентном описании Великобритании № 2176182) в 31 Пример 3 23/Е-оксиимино Фактор А, 5-ацетат Реакция 25-кето Фактор At 5-ацетата с гидрохлоридом гидроксиламина была осуществлена в соответствии с методикой, аналогичной описанной выше в Примере 1 Полупродукт - сырец был подвергнут очистке, путем эхроматографирования на "Мерск Кизелъгель 60", сито № 230 - 400 Процесс элюирования осуществлялся смесью, состоящей из этилацетата и ацетонитрила в соотношении 4 1, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной лены, (a) D21 +132° (с 1 01, CHCI3) Л мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 27 800), V мах (СНВгЗ) 3565, 3470 ОН 1732 (ацетат), 1712 (С=О), 993 (С-О), 5 (CDCI3) включаля 8 12 (синглет, 1Н), 5,5 - 5,6 (муйьтиплет, 2Н), 3,42 (дублет 15, 1Н), 2,16 (синглет ЗН) Пример 4 23/Е-метоксиимино Фактор А Раствор продукта, подученного в соответствии с Примером 2, в количестве 1,88г в метаноле подвергался охлаждению в ледяной ванне и затем производилось добавление однонормального водного раствора гидроокиси натрия в количестве 5,6мл, и полученный таким образом раствор подвергался перемешиванию в ледяной бане в течение 1,5 часа Полученный раствор разбавлялся этилацетатом и тщательно промывался 0,5 нормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом Высушенная органическая фаза выпаривалась, и образовавшаяся пена отдалась путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито № 230 - 400, в количестве 400мл В результате элюирования содержимого колонки смесью, состоящей из гексана и етилацетата в соотношении 2 1, была получена бесцветная пена в количество 1 429г После кристаллизации из гексана было получено соединение, указанное в заголовке в чистом виде, имеющее температуру точки плавления, равную 203°С, (a) D21 +132° (с 1 21, СНСІЗ) Л мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 29 200), V мах (СНВгЗ) 3540 (ОН) 1708 (С=О), 993 (С-О), 5 (CDCI3) включаля 4 29 (триплет 7, 1Н), 3 84 (синглет ЗН), 3 29 (дублет 15 1Н) Пример 6 32 23 /Е/-оксиимино Фактор А В результате гидролиза продукта, полученного в Примере 3, в соответствии с методикой, описанной в Примере 3, был получен продукт, который подвергался хроматографированию на "Мерск Кизельгель 60", сито № 235 - 400, в количестве 400мл После элюирования смеси, состоящей из гексана и етилацетата в соотношении 1 1, было получено соединение, указанное в заголовке в виде бесцветной пени, (a) D21 +140° (с 1 24, СНСІЗ) Л мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 26 700), V мах (СНВгЗ) 3565, 3490 (ОН) 1710 (С=О), 994 (СО), 5 (CDCI3) включая 8 11 (синглет 1Н), 4 29 (триплет 7 1Н), 3 4І (дублет 15 1 Н) 45300 метаноле и далее добавляли гидрохлорид метоксиамина, в количестве 3 01 г Полученный таким обрезом раствор подвергался перемешиванию в течение 1t5 часа при температуре 20°С, разбавлялся етилацетатом и тщательно промывался 0,5 нормальной хлористоводородной кислотой, водой к рассолом Высушенная органическая фаза выпаривалась до почти сухого состояния, и пена беловатого цвета была подвергнута очистке путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито № 230 - 400, 600мл Элюирование колонки осуществлялось смесью, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 4 1, что позволило получить соединение, указанное в заголовке в виде бесцветной пены, в количестве 2,14 г, (а) D21 +128° (с 1,35, СНСІЗ) Л мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 27 250), V мах (СНВгЗ) 3460, 3480, (ОН), 1733 (ацетат), 1715 (С=О), 995 (С-О), (CDCI3) включаля в себя 5,5 - 5,6 (мультиплет, 2Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3 29 (дублет 15, Н) 2 16 (синглет, ЗН) Пример 6 23/Е/-этоксиимино Фактор А Раствор безводного ацетата натрия, в количестве 140мг, в воде, в количестве Змл, добавлялся к раствору 23-кето Фактор А, в количестве 200мг, (полученному, как указано в Примере 23, в Патентном описании Великобритании № 2176182) и гидрохлорида этоксиамина, в количестве 126мг, в метаноле, в количестве 20мл Спустя 2 часа выдерживания при температуре 20°С полученный раствор разбавлялся с помощью простого эфира (40мл) и промывался водой Высушенная органическая фаза выпаривалась, и образовавшийся в результате продукт, представляющий собой пену беловатого цвета, очищался путем хроматографирования на "Мерск Кизелъгель 60", сито № 230 - 400, в количества 90мл В результате элюирования содержимого колонки с помощью смеси, состоящей из амилацетата и гексана в соотношении 1 2, было получено соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной пени, в количестве 189 мг, (a) D21 +125° (с 1 00, СНСІЗ) Л мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 28 200), V мах (СНВгЗ) 35400, 34800 (ОН), 1705 (С=О), 990 (С-О), 5 (CDCI3) включая 3 40 (триплет 7 1Н), 4 10(квинтет 7 2Н), 3 31 (дублет 15 1Н), 1 21 (триплет 7 ЗН) Соединения 7, 8 и 9 были получены аналогичным образом из 23-кето Фактор А и соответствующего пригодного алкоксиамина Пример 7 23 /Е/-аллилоксиимино Фактор А (a) D21 +124° (с 1 17, СНСІЗ) Л мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 28 400), V мах (СНВгЗ) 35500, 34900 (ОН), 1708 (С=О), 990 (С-О), 5 (CDCI3) включая в себя 5 98 (мульплет, 1Н), 5 28 (двойной дублет 17,2, 1Н), 5 15 (двойной дублет 9,2, 1Н), 4,5 - 4,7 (мультиплет, 2Н), 4,29 (триплет 7, 1Н), 3,36 (дублет 14, 1Н), соединение было получено из гидрохлорида аллилоксиамина Пример 8 23/Е/-изопропилоксиимино Фактор А (a) D21 +116° (с 0 97, СНСІЗ) Л мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 25 000), V мах (СНВгЗ) 3550, 3490 (ОН), 1708 (С=О), 992 (С-О), 5 (CDCI3) включая в себя 4 2 - 4 4 (мультиплет, 2Н), 3 30 (дублет 14, 1Н), 1 21 (дублет 7, ЗН), 1 20 (дублет 7, ЗН), это соединение было получено из гидрохлорида изопропилоксиамина пщрохлори-да изопрошлоксиамина5 98 (мульплет, 1Н), 5 28 (двойной дублет 17,2, 1Н), 5 15 (двойной Пример 9 33 45300 34 23/Е/-норм-бутоусиимино Фактор А мешивании Полученная таким образом смесь выливалась в воду, в количестве 50мл и далее (a) D21 +116° (с 0 10, CHCI3) Л мах (ЕЮН) 244 эта смесь фильтровалась через кизельгур Фильтнанометра (є мах 31800), V мах (СНВгЗ) 3540, ровальная лепешка промывалась водой, в коли3460 (ОН), 1708 (С=О), 992 (С-О), 5 (CDCI3) включестве 150мл , и далее экстрагировалась с дичая в себя 4 28 (триплет 6, 1Н), 4,03 (мультиплет, хлорметаном, в количестве 75мл Полученный 2Н), 396 (дублет 6, 1Н), 3 31 (дублет 14, 1Н), 0 9 экстракт сушился с помощью сульфата магния и 1 1 (мультиплет, 15Н), соединение было получено подвергался концентрированно с получением в из гидрохлорида норм, бутоксиамина результате пены желтого цвета, которая подверПример 10 галась очистке на хроматографической колонке, 23/Е/-метоксиимино Фактор А, 5-ацетат заполненной селикагелем, при среднем давлении /1/ В соответствии с этим примером произво(те 125'г, "Мерск киэелъгелъ 60", сито № 230 дилось добавление 3-х молярного раствора иоди400) В результате элюирования смесью, состояда метилмагния в простом эфире, в количестве щей из гексана и этилацетата, в соотношении 1 0,16мл, к перемешенному раствору продукта, по1, было получено соединение, указанное в заголученного в примере № 3, в количестве 120мг, в ловке, в виде пены белого цвета и количестве безводном гексаметилфосфорном триамиде, в 206мг (a) D21 +116° (с 0,55, СН2СІЗ) Л мах (ЕЮН) количестве 5мл, в атмосфере азота Далее произ244 нанометра (є мах 28710), V мах (СНВгЗ) 3530 водилось добавление подметана, в количестве (ОН), 3455 (NH), 1720 (сложный эфир), 1720 + 0,09мл и спустя один час смесь подвергалась 1510 (карбамат) и 993 см-1 (С-О), 5 (CDCI3) вклюразбавлению этилацетатом, в количестве 30мл, и чает в себя 1,78 (синглет, ЗН), 2 86 (дублет, 5 далее тщательно промывалась 2-х нормальной герц, ЗН), 3 29 (дублет 14 герц, 1Н), 3 83 (синглет, хлористоводородной кислотой и водой ВысушенЗН), 4 80 (квинтет, 5 герц, 1Н) и 5 50 (мультиплет, ная органическая фаза подвергалась выпарива2Н) нию и образовавшаяся смола подвергалась очистке хроматографированием на "Мерск Пример 12 Кизельгель 60", сито № 230 - 400| в количестве 23/Е/-метоксиимино Фактор А, 580мл В результате элюирования содержимого метилкарбонат колонки было получено соединение, указанное в К раствору 23/Е/-МЄТОКСИИМИНО Фактор А, в заголовке, для визирования использовалась количестве 150мг в дихлорметане» в количества смесь, состоящая из гексана и этилацетата, в со15мл, и пиридине (0,3мл) при перемешивании при отношении 2 1, продукт представлял собой бетемпературе 0°С производилось добавление мелую пену (a) D21 +123° (с 1,25, СНСІЗ) Л мах тилхлорформата (0 7мл, 1 0 М раствора в ди(ЕЮН) 245 нанометра (є мах 30,300), Спектр хлорметане) Полученная таким образом реакциядерно-магнитного резонанса был описан ранее в онная смесь подвергалась перемешиванию при Примере № 2, температуре 0 - 3°С в течение 20 минут, а затем (П) Продукт, полученный в примере 3, в количестве 0 032г, подвергался растворению в простом диэтиловом эфире в количество 10мл, содержащем окись серебра, в количестве 0,4г, в свежеприготовленном растворе (водном) нитрата серебра и в 2М растворе гидроокиси натрия Полученная смесь подвергалась перемешиванию при комнатной температуре в течение двух часов, после чего производилась фильтрация, и растворитель выпаривался с получением в результате полупродукта-сырца в форме смолы желтого цвета, Этот остаток подвергался очистке путем препаративного хроматографирования в тонких слоях на "Мерск 5717" при элюировании смесью, состоящей из дихлорметана и ацетона в соотношении 20 1 Основная полоса (фракция) экстрагировалась, подвергалась выпариванию с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,059 г Спектр ядерномагнитного резонанса был указан выше в Примере 2 Пример 11 23/Е/-метоксиимино фактор А 5метилкарбомат Метил изоцианат, в количестве 0,13мл, 125мг и три-этиламин, 2 капли, добавлялись к раствору 23/Е/- метоксиимино фактор А, в количестве 350мл , в безводном диметилхлориде, в количестве 0,75мл Колба с полученной таким образом смесью плотно закрывалась и нагревалась в течение 5,5 часа при температуре 80°С и при пере добавлялась к дихлорметану, в количестве 70мл и промывалась двухнормальной хлористоводородной кислотой, в количестве 50 мл и водой в количестве 50 мл Органическая фаза сушилась сульфатом магния, и растворитель удалялся с образованием пены, которая подвергалась очистке путем хроматографирования, при среднем давлении, на колонке, заполненной двуокисью кремния (40г, "Мерск Кизелъгель 60", сито № 230 400, В результате элюирования смеси, состоящей из дихлорметана и этилацетата в соотношении 30 1, быию получено соединение, указанное в заголовке в виде белой пены, в количестве 127мг (а) D21 +145° (С = 0,41, СН2СІЗ) Л мах (ЕЮН) 244,4 нанометра (є 3121), 5 (СНВҐЗ) 3460 + 3540 (ОН), 1342 (карбонат) 1710 (сложный эфир) и 992 (см-1) (С-О), 5 (CDCI3) включает 1 82 (синглет, ЗН) 329 (дублет 14 Ге 1Н), 3 82 (синглет, ЗН), 3 83 (синглет, ЗН), 5 2 - 5 4 (мулътиплет, ЗН), 5 56 (синглет, 1Н) Пример 13 23/Е/-метоксиимино Фактор Д, 5ацетат В соответствии с этим примером раствор, содержащий 23-кето Фаактор Д, 5-ацетат (в количестве 251 мг полученнш как указано в Примере 119 в Патентном описании Великобритании № 2176182), ацетат натрия, в количестве 350мг, и гидрохлорид метоксиамина, в количестве 250мг в метаноле, в количестве 40мл, выдерживался при температуре 20°С в течение 24 часов, далее концентрировался до объема, равного примерно 35 45300 36 10мл, разбавлялся етилацетатом, в количестве Получеченный полупродукт - сырец, был под50мл и затем тщательно промывался 0,5 норм, вергнут очистке путем хроматографирования на хлористоводородной кислотой и водой Высушен"Мерск Кизельгель 60", сито № 230 - 400, (200мл) ная органическая фаза выпаривалась с получениВ результате элюирования содержимого колонки ем в результате пены желтого цвета, которая смесью, состоящей из этилацетата и дихлорметаочищалась путем хроматографирования на на в соотношении 1 9, было получено соедине"Мерск Кизельгель 60", сито № 200 - 400, 120мл В ние, указанное в заголовке, в виде пены белого результате элюироваиия колонки гексаном было цвета, в количестве 500мг (a) D21 +128° (с 1,09, получено соединение, указанное в заголовке в СНСІЗ), Л мах (ЕЮН) 244 нанометра (є 30100), у виде палево-желтой лены в количестве 144 мг, мах (СНВгЗ) (см-1) 3540, 3460 (ОН), 1708 (С=О), 5 (CDCI3) включая 5,46 (квинтет 6, 1Н), 4,03 (дублет Л мах (ЕЮН) 244 нанометра (є 26,400), V мах 5, 1Н) 3 97 (дублет 5, 1Н) 3,83 (синглет, ЗН), 3,50 (СНВгЗ) (см-1) 3500 (ОН), 1742 (ОАс), 1710 (С = (синглет, ЗН), 3,32 (мулъьтиплет, 1Н), 3,29 (дублет О), 5 (С DCI3) включал 5,54 (мультиплет, 2Н), 4 92 14, 1Н), 1,82(сниглет, ЗН), 1,68 (дублет 6, ЗН), 1,00 (мультиплет, Н1), 3 84 (синглет, ЗН), 3,32 (мульти(дублет 6, ЗН), 0,92 (дублет 6, ЗН) плет, Н1) 3,30 (дублет 14, 1Н), 2,17 (синглет, ЗН), 1,91 (дублет 14, Н1), 1,76 (синглет, ЗН), 1,63 (сингПример 16 лет, ЗН), 1,51 (синглет, ЗН), 1,01 (триплет 7, ЗН), 23 /ЕАметоксиимино Фактор С 0,99 (дублет 6, ЗН), 0 92 (дублет 6, ЗН) В соответствии с этим примером безводный ацетат натрия, в количестве 0,54г, и гидрохлорид Пример 14 метоксиамина, в количестве 0,58г добавлялись к 23/Е/-метоксиимино Фактор Д раствору 23-кето Фактор С (в количестве 1,97г, В соответствии с этим примером раствор, сополученного в соответствии с примером 12 Падержащий продукт, указанных в примере 13, в тентного описания Великобритании № 2176182) в количестве 140мг и однонорлальный раствор гидметаноле, в количестве 300мл, содержащем воду роокиси натрия, в количестве 0,6мл, в метаноле в количестве 5мл, и полученная таким образом (8мл) подвергался перемешиванию в ледяной смесь подвергалась перемешиванию в течение 30 бане в течение 1,5 часа Полученный раствор минут при комнатной температуре Этилацетат, в разбавлялся этилацетатом и тщательно промыколичестве 30мл, и 0,5М хлористоводородная кивался однонормальной хлористоводородной кислота, в количестве 30мл, добавлялись к полуслотой и водой Высушенная органическая фаза ченной выше смеси и образовавшийся водный выпаривалась с получением в результате пены слой повторно экстрагировался этилоцетатом, в желтого цвета, которая очищалась путем хроматоколичестве 15мл Смешанные органические слои графировния на "Мерен Кизельгель-60", сито № промывались по очереди 0,5М хлористоводород230 - 400 (50мл), В результате элюирования соной кислотой, 5% насыщенным водным раствором держимого колонки смесью, состоящей из гексана бикарбоната натрия и 10% насыщенным водным и этилацетата в соотношении 2 1 было получено раствором хлорида натрия, а затем подвергались соединение, указанное в заголовке, в виде пены концентрированию в вакууме с получением в ребеловатого цвета в количестве 105мг (a) D21 +96° зультате пены желтого цвета Этот продукт под(с 1,38, СНСІЗ), Л мах (ЕЮН) 244 нанометра (є вергался очистке путем хроматографирования на 26700), у мах (СНВгЗ) (см-1) 3550, 3500 (ОН), 1710 селикагеле "Мерок 9385" с первоначальной обра(С=О), 5 (CDCI3) включая 4,93 (мультиплет, Н1), боткой колонки дихлорметаном, а затем произво4,30 (триплет 6,1 Н) 3,95 (дублет 6, Н1), 3,84 (сингдилось алюироваиие о помощью дихлорметана, лет, ЗН), 3,30 (дублет 14, 1Н),3,27 (мультиплет, содержащего незначительное количество этилН1), 1,83 (синглет, ЗН), 1,64 (синглет, ЗН), 1,52 ацетата (До 10%), с получением соединения, ука(синглет, ЗН), 1,01 (триплет 7, ЗН), 1,00 (дублет 6, занного в заголовке, в количестве Юг, (a) D21 ЗН), 0,92 (дублет 6, Зн) +64° (с 1,0, СНСІЗ), 1Н ядерно-магнитный резоПример 15 нанс (CDCI3) включал в себя следующие сигналы 23/Е/-метоксиимино Фактор В 4,95 (мультиплет, 1Н), 4,29 (триплет, 1Н, 7 Гн), Раствор, содержащий 23-кето Фактор В (в ко3 96 (дублет, 1Н, 7 Гн), 3,85 (синглет, ЗН [= личество 1г, полученный как указано в Примере 19 NOCH3]), 3,66 (дублет, 1Н, 10 Гн), 1,51 (синглет, Патентного описания Великобритании № ЗН), 1,42 (триплет, 1Н, 12 Гн), инфракрасный 2176182), ацетат натрия, в количестве 400мг и спектр (СНВЗ) 3620 - 3340 см-1 (-ОН), 1711 см-1 гидрохлорид метоксиамина, в количестве 400г, (С=О) подвергался перемешиванию при температуре 20°С в течение 20 часов и далее подвергался конПриводимые далее, примеры относятся к комцентрированию до объема, примерно равного позициям, приготовленным в соответствии с на10мл, а затем разбавлялся этилацетатом и простоящим изобретением Термин "Активный ингремывался водой Органическая фаза тщательно диент", используемый далее, относится к проливалась 0,5 нормальной хлосоединениям, являющимся предметом настоящего изобретения и может представлять собой, наристоводородной кислотой и водой, и высушенная пример, соединение, указанное в примере 4 органическая фаза повергалась выпариванию Многоразовая доза для парентеральных инъекций Пример 1 % вес /объемн Активный ингредиент 2,0 Бензиловый спирт 10 Диапазон 0,1 - 6 , 0 % вес /объемн 37 Полисорбат 80 Формаль глицерина Вода для инъекций 45300 10 50 до 100,0 В соответствии с этим примером производилось растворение активного ингредиента в Полисорбате 80 и формале глицерола Далее производилось добавление бензилового спирта, и смесь доводилась до нужного объема путем добавлення 38 воды, пригодной для инъекций, Стерилизация продукта производится обычными методами, например, стерильной фильтрацией или путем нагревания в автоклаве с доследующей упаковкой в стерильных условиях Пример 2 Активный ингредиент % вес /объемн 4,0 Бензиловый спирт Триацетат глицерина Пропиленгликоль 2,0 30,0 До 100,0 В соответствии с этим примером производится растворение активного ингредиента в бензиловом спирте и триацетате глицерина Далее производится добавление пропиленгликоля до нужного объема Стерилизация полученного продукта про Диапазон 0,1 -7,5% вес /объемн изводится с помощью обычных фармацевтических методов, например, путем стерильной фильтрации, с последующей упаковкой в стерильных условиях Пример 3 % вес /объемн 2,0 Активный ингредиент Этанол Неионогенное поверхностно-активное вещество, такое как например, Synperomc PEL44X Пропиленгликоль В соответствии с этим примером активный ингредиент растворяется в этаноле и поверхостноактивном веществе, и смесь доводится до требуемого объема путем добавления пропиленгликоля Стерилизация полученного продукта осуще 0,1 -7,5% вес /объемн 36,0 10,0 до 1000 ствляется в соответствии с обычными фармацевтическими методами, например, путем стерильной фильтрации с последующей упаковкою в стерильних условиях Пример 4 % вес /объемн 2,0 Активный ингредиент Неионогенное поверхностно-активное PEF68X) Бензиловый спирт Myglyol 840xx) Вода для инъекций Диапазон вещество Диапазон 0,1 -3,0% вес /объемн Synperomc 2,0 1,0 16,0 До 100,0 Примечание х) - продукт, производима фирмой I С I хх) - продукт, производимый фирмой Dynamit Nobtl В соответствии с этим примером производится растворение активного ингредиента в Myglyol 840 Производится растворение неиогногенного поверхностно-активного вещества и бензилового спирта в большей части воды Производится приготовление эмульсии путем добавления масляного раствора к водному раствору и одновременно осуществляется гомогенизация с помощью обычных методов Объем смеси доводится до требуемого и осуществляется упаковка в стерильных условиях Аэрозоль для распыления Активный ингредиент % вес /объемн 0,1 Трихлорэтан Трихлорфторметан Дихлордифторметан 29,9 35,0 35,0 Диапазон 0,1 -3,0% вес /объемн В соответствии о этим примером производится смешение активного ингредиента с трихлорэтаном, и полученная смесь вводится в аэрозольный контейнер Осуществляется продувка верхней части балона газообразным пропеллентом и осуществляется обжатие клапанного узла в нужном положении Осуществляется заполнение до требуемого веса жидким пропеллентом под давлением через клапан Производится установка нажимной головки и крышки Таблетки Способ производства - влажное гранулирование Активный ингредиент 250 0 мг Стеарат магния 4 5 мг Маисовый крахмал 22 5 мг Гликолат крахмала натрия 9 0 мг Сульфат лаурила натрия 4,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза для покрытия таблеток весом до 450 мг В соответствии с этим примером производится добавление достаточного количества 10% крахмальной пасты к активному ингредиенту с получением в результате требуемой влажной массы, пригодной для гранулирования Производится получение гранул и их сушка с использованием сушилки с кипящим слоем или лотковой сушилки, а далее производится просеивание через сито, добавление оставшихся ингредиентов и таблетирование В случае необходимости таблетки могут быть покрыты пленкой с использованием оксипролилметилцеллюлозы или другого аналогичного пленкообразующего материала, с использованием растворяющей системы на водной или безводной основе Пластификатор или пригодный краситель могут быть введены в раствор, образующий пленочное покрытие Ветеринарные таблетки для лечения маленьких/ домашних животных Способ производства - безводное гранулирование Активный ингредиент 50мг Стеарат магния 7,5мг Микрокристаллическая целлюлоза для покрытия Таблеток, весом около 75мг В соответствии с отим примером производится смешение активного ингредиента со стеаратом магния и микрокристалической целлюлозой Далее, производится уплотнение смеси и размельчение комков смеси путем пропускания через ротационный гранулятор с получением в результате свободнотекучих гранул и последующей переработкой этих гранул в таблетки Таблетки могут быть покрыты пленкой при необходимости, как было указано выше Инъекции для ввода в молочную железу животных м г/доза 150мг 3,0% вес/вес 6,0% вес/вес доЗ г 91,0% вес/вес Активный ингредиент Полисорбит 60 Белый пчелинный воск Арахисовое масло В соответствии о этим примером производилось нагревание арахисового масла, белого пчелиного воска и Полисорбита 60 до температуры 160°С при перемешивании Полученная таким образом смесь выдерживалась при температуре 160°С в течение 2-х часов и затем охлаждалась до комнатной температуры лри перемешивани Далее производилось добавление в стерильных 2,0 Микрокристаллическая целлюлоза до 3 млц15г условиях активного ингредиента к носителю и производилось диспергирование активного ингредиента с использованием высокоскоросного смесителя Очистка производилась путем пропускания через коллоидную мельницу Далее продукт вводился в стерильные шприцы из пластика Большие ветеринарные пилюли с медленным выделением активного компонента % вес /объемн Активированный ингредиент Коллоидная двуокись кремния Диапазон 0,05-1,Ог Диапазон 0,25 - 2 г Необходимое кол-во до полного объема до 100,0 В соответствии с этим примером активный ингредиент смешивался с коллоидной двуокисью кремния и микрокристаллической целлюлозой путем использования пригодной аликвотной технологий смешения с тем, чтобы обеспечить необходимое распределение активного ингредиента по всему объему наполнителя Далее осуществляется ввод подученной композиции в фармацевтиче ское устройство, обеспечивающее медленное выделение активного ингредиента, которое обеспечивает I) постоянное выделение активного ингредиента или 2)импульсное выделение активного ингредиента Ветеринарное средство для орального орошения Активированный ингредиент % вес /объемн 0 35 Полисорбат 85 Бензиловий спирт 50 30 Диапазон 0 01-2 0% вес /объемным 41 Пропилен гликоль Буферный фосфат Вода 45300 42 30 до велич водородн показ = 6 , 0 - 6 , 5 до 100% полн объема В соответствии с этим примером производилось растворение активного ингредиента в Полисорбите 85, бензиловом спирте и пропилен гликоле Далее производилось добавление воды и, в случае необходимости, величина водородного показателя доводилась до 6,0 - 6,5ед рН путем Активный ингредиент Сахарин натрия Полисорбит 85 Дистеарат алюминия Фракционированное кокосовое масло В соответствии с этим примером производилось диспергирование дистеарата алюминия во фракционированном кокосовом масле и Полисорбите 85 путем нагревания Далее полученная смесь охлаждалась до комнатной температуры, и производилось, диспергирование сахарина натрия Активный ингредиент Сульфат кальция полугидрат В соответствии с этим примером производилось смешение активного ингредиента с сульфатом кальция Для поучения гранул использовался процесс мокрого гранулирования Сушка гранул Активный ингредиент Диметилсульфоксид Метил изобутил кетон Пропиленгликоль (и пигмент) В соответствии с этим примером производилось растворение активного игредиента в диметилсульфоксиде и метил изобутил кетоне Далее производилось добавление пигмента и пропиленгликоля в количестве, необходимом до заданного объема Порченная композиція разливалась по контейнерам, предназначенным для поливки Эмульгируемый концентрат Активный ингредиент 50г Анионный эмульгатор (такой, как например, фенил сульфонат СА LX) 40г Неионогенный эмульгатор (такой, как например, Synperomc NP-13x) 60г Ароматический растворитель (такой, как, например, Solvesso 100) до 1л Примечание х) Продукт, производимый фирмой ICI В соответствии о этим примером производилось смешение всех ингредиентов до тех пор, пока не произошло их полное растворение Гранулы /а/ Активный ингредиент 50г Экстракционная канифоль 40г Гранулы гипса (сито № 20 - 60) в количестве до 1кг (такие, как например, добавления буферного фосфата и затаи добавление воды до нужного объема Полученная композиция загружалась в контейнер для орального применения для животных Ветеринарные пасты для орального применения % вес /весовым 4,0 2,5 3,0 5,0 до 100,0 Диапазон 1 -20% вес/вое в масляном носителе, а затем диспергирование активного ингредиента в полученной таким образом основе Готовый материал расфасовывался в пластиковые шприцы Гранулы, предназначенные для приема вместе с пищей, в ветеринарии % вес /весовым 2,5 до 100,0 Диапазон 0,5 - 5% вес/весовым осуществилась с помощью сушилки в кипящем слое или с помощью лотковой сушилки Полученные гранулы загружались в пригодный контейнер Ветеринарная композиция для полива % вес /объемн 2,0 10,0 30,0 до 100 Диапазон от 0,1 до 30% Agsorb 100A) /в/ Активный ингредиент 50г Synperomc NP-13x 40г Гранулы гипса (сито № 20 - 60) количество до 1 кг В соответствий с этим примером производилось растворение всех ингредиентов в летучем растворителе, таком, как например, метилен хлорид, и далее гранулы подвергались галтованию в смесителе и затем сушились с целью удаления растворителя Пестицидная активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, была определена с поморю проверки на разных насекомых и местах их обитания в соответствии со следующей общей методикой - продукт был использован в форме жидкого приготовления Приготовления были получены путем растворения продукта в ацетоне Растворы затем были подвергнуты разбавлению водой, содержащей 0,1% или 0,01% весовых увлажняющего агента до тех пор дока жидкие приготовления не характеризовались заданной концентрацией продукта х производитель - фирма I С I 43 45300 44 Эффективность соединений, приготовленных дало снижение среднего процента содержания в соответствии с изобретением, была испытана на глистов у мышей, подвергнутых лечению, в сравмышах, зараженных глистами Nematospiroides нении с контрольными мышами, больше чем на dibius Мышам женской особи CR/H (18 - 22г) вве85% ли 100 L 3 личинок глистов Nematospiroides dibius Фактор (А) 23 /Е/ метоксиамино и оставили до полного развития инфекции (обычОценка соединения Фактора А для контроля но на три недели) Затем мышам ввели внутрь Tnchostrongylus colubnformis (почечных глистов) у соединение в соответствии с изобретением в когрызунов (песчанки) личестве, равном одному из 3/4 уровней доз, изВ этих испытаниях грызунов мужской особи мельченного в порошок лекарства Соединения возрастом пять недель заразили личинками повводили в растворе пропиленгликоля После этого чечных червей 400 - 600 Т columbnformis larvae, мышей, оставили по меньшей мере на 3 дня овечьего происхождения, вызывающих инфекцию, (обычно 5 дней), затем мышей с развившейся в на день О На седьмой дань грызунов взвесили и них инфекцией умертвили и удалили тонкую кишначали их лечение Грызунов умертвили на одинку Удаленную часть кишки разрезали ножницами надцатый день и подсчитали количество оставс тупыми концами для обнажения слизистой обошихся в них червей Эффективность лечения (%) лочки тонкой кишки Глисты взрослых особей совычислили путем сравнения числа червей у жибрали при помощи модифицированного устройствотных, подвергнутых лечению, и инфицированва Баэрмана Время миграции составило 5 часов, ными контрольными животными, не подвергнутыпричем во время этого периода мигрирующие глими лечению, при этом применяя следующую сты поддерживали при температуре 37°С Спустя формулу для среднего значения из трех измерепять часов нейлоновую сетку, через которую мигний рировали глисты, исследовали под увеличительЭффективность, % = (среднее у контрольных ным стеклом (Х2) Подсчитали количество глиживотных) - (среднее у животных, подвергнутых стов, уловленных сеткой, и мигрированных лечению) х 100/среднее у контрольных глистов, получив общее содержание глистов у Лекарство растворяли в полиэтиленгликоле и каждой мыши, которое сравнили с контрольными диметилсульфоксиле (PEG ДМЗО) (1 2 объмышами ем /объем) в достаточном количестве для лечения животного, которому вводили от 0,0313 до Таким образом, было обнаружено, что доза 2 0,1250мг лекарства на кг веса животного мг/кг соединений в соответствии с изобретением значительно уменьшила содержание глистов в Полученные данные представлены в нижемышах, подвергнутых лечению Например, каждое следующей Таблице 1 соединение из Примеров 2, 4, 6, 7, 8, 11, 12 и 15 Таблица 1 Соединение Фактор А Единичная оральная доза лекарства для приема внутрь, кг/кг 0,125 0,0625 0,313 0,125 0,625 0,0313 Фактор А 23- метоксиимино повтор Инсектицидная активность Все указанные здесь концентрации даны для активного ингредиента Испытываемые растворы готовят путем растворения активного ингредиента в 35%-ном растворе ацетона в воде при концентрации 1г/л, а затем разбавляют водой, по требованию Tetranychus urtical (P стойкий штамм), пятнистый паукообразный клещ Выбрали бобовые растения Sieva lima с основными листьями, выросшими на длину 7 - 8 см, их уменьшили до одного растения на горшок От листа, взятого с главной колонии, отрезали небольшой кусочек и поместили на каждый лист испытываемых растений Это сделали примерно за 2 часа до обработки растений, чтобы вредители могли переместиться на испытываемое растений и отложить яйца Размер отрезанного кусочка изменили для получения примерно 100 клещей на лист Во время обработки кусочек листа, который использовали для переноса клещей, удалили и Эффективность, % 98 86* 88 72* 68 30* 100 100* 93 96* 93 89* выбросили Растения, зараженные клешами, окунули в испытываемый раствор на 3 секунды при перемешивании и поместили в колпак для сушки Растения выдерживали в течение 2 дней до проведения эксперимента на уничтожение вредителей с использованием первого листа Другой лист удерживали на растении в течение дополнительных 5 дней прежде, чем начали наблюдения за уничтожением яиц и/или новых личинок Empoasca abrupta, взрослые особи картофельной кобылки Лист бобового растения Sieva lima длиной примерно 5см погрузили на 3 секунды в испытываемый раствор с перемешиванием и поместили в колпак для сушки Лист поместили в чашку Петри размером 100 х 10мм, содержащую фильтрованную бумагу на днище для увлажнения В каждую чашу добавляли примерно 10 кобылок взрослой особи и обработки продолжали в течение 3 дней до подсчета количества 45 45300 46 Семядоли хлопка окунали в испытываемый Hehofchis virescens - табачные почковые гусераствор и сушили в колпаке После сушки каждую ницыкаждую чашку добавили по одной гусенице и семядоль разрезали на четыре равные части, и закрыли картонной крышкой Обработку поддердесять частей поместили отдельно в пластмассоживали в течение 3 дней до подсчета количества вые медицинские чашки объемом 30мл, содержауничтоженных гусениц и затем произвели оценку щие кусочек влажного тампона, обычно примеснижения нарушенного питания няемого в стоматологии В уничтоженных кобылок Шкала оценки 0 = без эффекта 1 = 10-25% уничтоженных 2 = 26-35% уничтоженных 3 = 36-45 уничтоженных 4 = 46-55% уничтоженных 5 6 7 8 = 56-65% = 66-75% = 76-85% = 86-99% 9 = 100% уничтоженных уничтоженных уничтоженных уничтоженных уничтоженных Таблица 2 Насекомые Соединение Фактор А Р res клещи часть/млн 10 1 01 кобылки часть/млн 100 10 1 табачные почковые гусеницы 1000 100 10 9 Фактор А 23- метоксиимино Скрининг, проведенный на растительном паразите - нематоде корневою нароста Назначение Целью этого испытания является обнаружение нематицидной активности у новых веществ Это испытание представляет собой тест токсичности при прямом контакте, когда живые нематоды погружаются в водный препарат вещества Материалы и методы 1 Культура растительного паразита - нематода корневого нароста (Maloidogyne meagnms) Модифицированная гидропонная система нематодной культуры (К Н Ламберт и др , Система для непрерывного получения ювенильных нематод корневого нароста в гидропонной культуре, Phytopatology, v 82,p 512 - 515, 1992), которая обеспечивает быстрое производство и воспроизводство свежевыведенных инфекционных ювенильных нематод корневого нароста, была разработана в 1995 году в Департаменте по идентификации инсектицидов и усовершенствованным испытаниям Эта гидропонная система проста при установке и обслуживании Кроме того, она обеспечивает достаточное количество инфекционных ювенильных нематод, находящихся на 2ой стадии развития (J2) как ежедневно, так и на длительный период времени 2 Методика испытания Видоизмененное испытание на Caenorphabditis elegans (Д Б Вуд и РХ Шенкел, Применение Caenorphditis elegans при испытании in vitro для обнаружения антигельминтной активности Пятый международный конгресс по паразитологии, Торонто, Канада, 10 августа 1982 г) было приспособлено для обнаружения активности новых веществ на подавление растительных нематод Испытуемые вещества растворили в ацетоне 9 3 5 0 9 9 9 9 9 Продолжение таблицы 2 0 0 0 0 9 9 9 и пипеткой вводили (по 25мкл) в каждую лунку микротитрованной пластины с 96 лунками Обработанные микротитрованные пластины помещали под обдуваемый колпак, чтобы обеспечить испарение ацетона в течение 2 ч, Инфекционные нематоды коркового нароста (стадия 2, 25 - 50 червей) в 50мкл воды вводились пипеткой в каждую обработанную лунку и в несколько контрольных После введения нематод в лунки, содержащие различные соединения, пластины накрывали крышками для предотвращения испарения и выдерживали при 25°С Эффективность действия наблюдали под препаративным микроскопом через 24 и 48ч после обработки Непосредственно перед наблюдениями постукивали по пластине для того, чтобы стимулировать передвижение червей Активность оценивали полуколичественным методом на основе химического воздействия на подвижность личинок J2 Были выбраны следующие критерии 9 - отсутствие подвижности, 7 - заметно пониженная подвижность примерно у 95% червей, 5 слегка пониженная подвижность, 0 - обычная подвижность, такая же, как у контрольных червей Легко отмечались другие факторы, указывающие на активность, такие как смертность, жесткий паралич, сокращения скручивание, необычные судороги и другие отклонения от обычного поведения В качестве стандартных веществ были использованы ивермектин, моксидектин и левамизол Методика испытаний, принятая в отношении большинства насекомых, включая в себя содержание определенного количества насекомых в среде, которая обычно представляет собой среду обитания или путем обработки среди полученным приготовлением (остаточный тест) или, в случае таких насекомых как Ftranychus urticae, Mygus persicae, Nilaparvata lugens и Musca domestica, как 47 45300 насекомые, так и среда подвергались обработке приготовлением (контактный тест) В случае Mehodogyne incognita раствор наносился на почву, в которую были высажены саженцы томатов, которые затем, поражались червями, и определялось уменьшение количества наростов на корнях по сравнении с контрольными растениями Используя эти процедуры, соединение, характеризуемое формулой (І), в которой R1 представляет собой изопропил, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой водород, как было установлено, является эффективным при концентрациях, равных 100 частей весовых на миллион или менее ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 48