Фармацевтична композиція для лікування порушень серцевого ритму у великих ссавців та людей, спосіб її одержання та антиаритмічний лікарський засіб

1. Применение 3-бензоил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов общей формулы (I): C2 (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕНЬ СЕРЦЕВОГО РИТМУ У ВЕЛИКИХ ССАВЦІВ ТА ЛЮДЕЙ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА АНТИАРИТМІЧНИЙ ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ 39179 где R1 обозначает алкильную группу с 1-6 С-атомами или циклоалкильную группу с 4-7 С-атомами; R2 обозначает низший алкил; и R3 обозначает низший алкил; или R2 и R3 вместе образуют алкиленовую цепь с 3-6 С-атомами; R4 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, трифторметил или R6-SО2-группу, где R6 обозначает фтор или низший алкил, и R5 обозначает водород, галоген, трифторметил или нитрогруппу, и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот. Если в соединениях формулы (1) R1 обозначает алкильную группу, то она может быть линейной или разветвленной и содержать 1-6, предпочтительно 3-5 С-атомов. Циклоалкилалкильная группа R1 может содержать 4-9, предпочтительно 4-7 С-атомов. Особенно пригодными остатками R1 являются алкильные остатки с 3-5 С-атомами. Если заместители R2 и R3 представляют собой низший алкил, то эти алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и содержать 1-4, предпочтительно 1-3 С-атомов, и обозначают в особенности метил. Если R2 и R3 вместе образуют алкиленовую цепь, то она может содержать 3-6, предпочтительно 4-5 С-атомов. В особенности в качестве пригодных оказываются такие соединения, где R2 и R3 вместе образуют алкиленовую цепь с 4-5 С-атомами. Заместитель R4 бензоильного остатка предпочтительно обозначает галоген. Если R4 обозначает R6-SО2-гpyппy, то содержащаяся в ней низшая алкильная группа R6 может содержать 1-4 С-атома и представляет собой в особенности метил. В качестве физиологически приемлемых солей присоединения кислот соединений формулы (I) пригодны соли с неорганическими кислотами, например, такие как галогенводородные кислоты, в особенности соляная кислота, или серная кислота, или с органическими кислотами, например, как низшие алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, как уксусная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота или ароматические карбоновые кислоты, как, например, салициловая кислота, или также органические сульфокислоты, как, например, низшие алкилсульфокислоты, такие как метансульфокислота, или в случае необходимости замещенные в бензольном кольце галогеном или низшим алкилом бензолсульфокислоты, как п-толуолсульфокислота. Используемые, согласно изобретению, для лечения нарушений сердечного ритма соединения формулы (I) подпадают под объем описанных в выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ 2658558 З-ароил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов с центрально-анальгетическими действиями и отчасти известны из этого выложенного описания изобретения к неакцептованной заявке на патент. В настоящее время неожиданно найдено, что используемая согласно изобретению группа соединений формулы (I) и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот обладают антиаритмическими действиями. Они в особенности обладают антиаритмическими класса III свойствами и вызывают удлинение эффективного рефракторного времени в сердце, которое приводит к удлинению QT-интервала в ЭКГ. Соединения обладают благоприятным профилем действия с хорошей совместимостью, пролонгированностью действия и настолько высокой селективностью аитиаритмического действия по отношению к брадикардическим и снижающим кровяное давление свойствам, что при антиаритмически эффективной области доз не наблюдается никакого терапевтически нежелательного влияния на частоту сокращений сердца и/или на кровяное давление. Соединения отличаются тем, что антиаритмическое действие при тахикардических условиях особенно хорошо выражено. Антиаритмические действия соединений можно обнаруживать путем фармакологических стандартных методов испытания. Описание фармакологических методов исследования. 1. Определение минимальной токсической дозы. Самцам мышей весом 20-25 г вводят перорально максимальные дозы 300 мг/кг испытуемых веществ, животных наблюдают тщательно в течение 3-х часов на симптомы токсичности. В течение промежутка времени 72 часа после введения регистрируют дополнительно все симптомы и случаи гибели. Также наблюдают и регистрируют сопутствующие симптомы. Когда наблюдают гибель или сильные токсические симптомы, другим мышам вводят уменьшающиеся дозы до тех пор, пока не будут более появляться никакие токсические симптомы. Самая низкая доза, которая вызывает гибель или сильные токсические симптомы, указывается в нижеприведенной таблице А в качестве минимальной токсической дозы. Указанные в таблице А номера примеров относятся к нижеследующим примерам получения. Таблица А Испытуемое вещество примера Минимальная токсическая доза мг/кг веса мыши, перорально 4 >300 6 >300 8 >300 15 >300 17 >300 18 >300 20 >300 2 39179 2. Исследование ин виво антиаритмических свойств веществ при тахикардических условиях на находящихся под наркозом морских свинках. Воздействия веществ на эффективное рефракторное время (ЭРВ) и кровяное давление при внутривенном введении в случае повышенной 4 частоты сердечных сокращений исследуют на находящихся под наркозом морских свинках. Животным при глубоком наркозе через яремную вену в правый желудочек сердца вставляют биполярный раздражающий катетер. Через него частоту сердечных сокращений животных благодаря электрическому раздражению в течение всего исследования поддерживают при значении примерно 150% нормальной частоты сердечных сокращений. В другую яремную вену вставляют канюлю для введения внутривенно испытуемых веществ. Во время исследования измеряет систолическое и диастолическое артериальное кровяное давление (=САП и ДАП) в Arteria caratis через измеритель давления (Statham-Drucktransducer). Испытуемые вещества вводят внутривенно в возрастающих дозах (кумулятивно). Перед введением первой дозы и каждый раз через 8 минут после каждого введения дозы определяют ЭРВ посредством двойного фиксирования пульса. Дозу, при которой достигается удлинение ЭРВ на 115% от исходного значения, считают эффективной дозой (=ЭРВ-ЭД115). В качестве эффективных доз для понижающего кровяное давление действия считают дозу, при которой САП сужается на 85% от его исходного значения (=САП-ЭД85), и дозу, при которой ДАП снижается на 85% от его первоначального значения (=ДАП-ЭД85). В нижеприведенной таблице Б представлены полученные с помощью вышеописанных методов результаты. Указанные для испытуемых веществ номера примеров относятся к нижеприведенным примерам получения. Таблица Б Пример, № Антиаритмическое действие ЭРВ-ЭД115 в мкмоль/кг, внутривенно Снижение кровяного давления ЭД85 в мкмоль/кг, внутривенно ДАП 4 7 >32 4 2 3,2 Удлиняющее рефракторное время действие веществ можно обнаружить также в ин витро тестах путем определения функционального рефракторного времени на изолированной сосочковой мышце правого желудочка сердца морских свинок. Вышеприведенные результаты испытаний показывают, что соединения формулы (I) обладают антиаритмическими действиями и отчетливо удлиняют эффективное рефракторное время миокарда; эффективное, снижающее кровяное давление, действие веществ наблюдается лишь при дозах, которые значительно выше, чем эффективные для удлинения рефракторного времени дозы. На основании своего вышеописанного профиля действия, вещества пригодны для подавления тахикардических нарушений сердечного ритма (экстрасистолы, трепетание желудочков сердца и мерцание желудочков сердца) и могут найти применение для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма в случае более крупных млекопитающих и людей. В особенности вещества пригодны для предотвращения наступления тахиаритмий, т.е. аритмий, которые связаны с увеличением частоты сердечных сокращений. Используемые дозы индивидуально могут быть различными и, естественно, изменяются в зависимости от рода излечиваемого состояния и применяемого вещества, а также формы введения. Например, парентеральные рецептуры в общем содержат меньше биологически активного вещества, чем оральные препараты. В общем, для введения людям и более крупным млекопитающим, однако, пригодны лекарственные формы с содержанием биологически ак САП >32 5 тивного вещества 0,5-100, в особенности 1-25 мг биологически активного вещества на единичную (разовую) дозу. Соединения, согласно изобретению, могут содержаться в твердых или жидких фармацевтических композициях вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями. В качестве примера твердых препаратов следует указать орально вводимые препараты, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки или грануляты; или также свечи. Эти препараты могут содержать фармацевтически обычные неорганические и/или органические носители, как, например, тальк, молочный сахар, или крахмал, наряду с фармацевтически обычными вспомогательными средствами, например, такие как придающие скользкость (таблеткам) средства или наполнители для таблеток. Жидкие препараты, как растворы, суспензии или эмульсии, биологически активных веществ могут содержать обычные разбавители, такие как вода, масла и/или суспендирующие агенты, как полиэтиленгликоли или тому подобные вещества. Дополнительно можно добавлять другие вспомогательные вещества, как, например, консерванты, улучшающие вкус вещества и тому подобные. Биологически активные вещества можно смешивать с фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями само по себе известным образом и формулировать. Для получения твердых лекарственных форм биологически активные вещества, например, можно смешивать с вспомогательными веществами и/или носителями обычным образом и подвергать мокрому или сухому гранулированию. 3 39179 Гранулят или порошок можно вносить непосредственно в капсулы или обычным образом прессовать в ядра таблеток. Последние в желательном случае можно известным образом дражировать. Соединения формулы (I) можно получать само по себе известным образом, согласно вышеописанным в вышеуказанном описании изобретения к неакцептованной заявке на патент ФРГ 2658558 способам или аналогично этим способам. Например, соединения формулы (I) можно получать из соединения общей формулы (II): В качестве реакционноспособных производных кислот формулы (III) принимают во внимание в особенности галоидангидриды кислот, предпочтительно хлорангидриды и ангидриды. Ацилирование можно осуществлять в инертном в условиях реакции растворителе, в предпочтительном варианте, в присутствии кислотосвязующего средства. В качестве растворителей пригодны, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, ароматические углеводороды, такие как бензол, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, диметилформамид или смеси этих растворителей. В качестве кислотосвязующих средств пригодны неорганические основания, в особенности гидроксиды щелочных металлов, или органические основания, такие как третичные низшие алкиламины и пиридины. Используемые в качестве исходных соединений 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны формулы (II) известны из выложенных описаний изобретений к неакцептованным заявкам на патенты ФРГ 2668558 и 3722134 и/или их можно получать согласно описанным в этих документах способам или аналогично описанным в этих документах способам само по себе известным образом. Нижеследующие примеры должны подробнее пояснить изобретение, однако они никоим образом не ограничивают его объема. В следующих примерах 1-3 описываются предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции, содержащие биологически активное вещество формулы (I), а также приготовление таких фармацевтических композиций. где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, путем ацилирования с помощью кислот или реакционноспособных производных кислот общей формулы (III): где R4 и R5 имеют вышеуказанное значение и Х обозначает гидроксид или реакционноспособную группу; и в предпочтительном случае свободные соединения формулы (I) переводят в их физиологически приемлемые соли присоединения кислот или соли присоединения кислот переводят в свободные соединения формулы (I). Взаимодействие аминов формулы (II) с кислотами или производными кислот формулы (III) можно осуществлять само по себе обычными для образования амида методами. Пример 1. Таблетки 3-(4-хлорбензоил)-7-(н-бутил)-9,9-тетраметилен-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-моногидрохлорид кукурузный крахмал лактоза коллидон 25 ® стеарат магния тальк 20 частей 30 частей 55 частей 5 частей 2 части 3 части Итого 115 частей Методика получения: Биологически активное вещество в смесителе смешивают с кукурузным крахмалом и высокодисперсной лактозой. Образовавшуюся смесь увлажняют с помощью 20%-ного раствора поливинилпирролидона (коллидон 25® фирмы БАСФ) в деминерализованной воде. В случае, если нужно, добавляют дальнейшее количество деминерализованной воды. Влаж ный гранулят протирают через сито с размером отверстий 2 мм, высушивают при 40°С на решетках и затем протирают через сито с размером отверстий 1 мм (Frewitt-машина). После смешения гранулята со стеаратом магния и тальком из полученной смеси прессуют таблетки весом 115 мг так, что каждая таблетка содержит 20 мг биологически активного вещества. Пример 2. Капсулы 3-(2,4-дихлорбензоил)-7-метил-9,9-пентаметилен-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-моногидролорид кукурузный крахмал лактоза коллидон 25® стеарат магния аросил 200® 20 частей 20 частей 45 частей 3 частей 1,5 части 0,5 части Итого 90 частей 4 39179 Методика получения: Биологически активное вещество в смесителе смешивает с кукурузным крахмалом и высокодисперсной лактозой. Образовавшуюся смесь увлажняют с помощью 20%-ного раствора поливинилпирролидона (коллидон 25® фирмы БАСФ) в деминерализованной воде. В случае, если необходимо, добавляют деминерализованную воду. Влажный гранулят протирают через сито с размером отверстий 1,6 мм (Freiwitt-машина), высушивают на решетках при 40°С и затем протирают через сито с размером отверстий 1 мм (Freiwitt). После смешения гранулята со стеаратом магния и высокодисперсной кремневой кислотой (Аэросил 200® фирмы Дегусса) с помощью автоматической машины для заполнения капсул каждый раз по 90 мг этой смеси вносят в твердые желатиновые капсулы размера 4, так что каждая капсула содержит 20 мг биологически активного вещества. Пример 3. Ампулы Состав (на ампулу): 3-(2,4-дихлорбензоил)-7-(н-бутил)9,9-тетраметилен-3,7-диазабицикло-[3.3.1]-нонан-гидрохлорид 5 мг хлорид натрия 16 мг вода для инъекционных целей до общего количества 2,0 мг Методика получения. Хлорид натрия растворяют в воде для инъекционных целей, добавляют биологически активное вещество и при перемешивании растворяют. Доливают достаточным количеством воды для инъекционных целей вплоть до конечного объема. 1 R 2 R Смесь протирают через мембранный фильтр 0,25 m. Заполняют коричневого цвета стеклянные ампулы емкостью 2,15 мл и заплавляют их. Стерилизуют при 121°С в течение 30 минут с помощью пара. 2 мл раствора для инъекции содержат 5 мг биологически активного вещества. Нижеследующие примеры должны подробнее пояснить получение соединений формулы (I). Пример 4. 3-(4-Хлорбензоил)-7-(н-бутил)9,9-тетраметилен-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан. К раствору 5,91 г 7-(н-бутил)-9,9-тетраметилен-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в смеси 80 мл дихлорметана и 10 мл водного раствора гидроксида натрия при перемешивании и при охлаждении льдом прикапывают 4,38 г 4-хлорбензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 1 часа. Затем добавляют 100 мл воды, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 8,6 г 3-(4-хлорбензоил)-7-(н-бутил)-9,9-тетраметилен-3,7-диазабацикло-[3.3.1]нонана в виде масла, которое кристаллизуется в холодильнике. Т.пл. = 105-107°С. Путем взаимодействия с изопропанольным раствором хлороводорода целевое соединение переводят в его гидрохлорид с т.пл. 220-230°С. Описанным в примере 4 способом также получают соединения формулы (I), указанные в нижеследующей таблице. 3 R 4 Пример, № R 5 н-С4Н9 СН3 СН3 Н 6 н-С4Н9 СН3 СН3 7 н-С4Н9 СН3 8 н-С4Н9 9 5 о Соль Тпл., С Н 1 × НСІ 180-185 4-NO2 Н 1,5 × НТа 97 СН3 4-СІ Н 1-НСІ 196-198 СН3 СН3 4-Вr Н Осн 99-101 н-С4Н9 СН3 СН3 4-F Н Осн 63-66 10 н-С4Н9 СН3 СН3 4-CN Н 1 × НСІ 246-250 11 н-С4Н9 СН3 СН3 4-SO2СН3 Н 1,1 × НСІ 132-137 12 н-С4Н9 СН3 СН3 4-CN Н 1,4 × НТа ам 13 н-С4Н9 СН3 СН3 4-SO2СН3 Н 1,4 × НТа ам 14 н-С4Н9 -(СН2)4 4-CN Н 1,4 × НТа ам 15 н-С4Н9 -(СН2)4 4-Вr Н Осн 106-108 16 н-С4Н9 -(СН2)4 4-F Н Осн 85 5 R 39179 Продолжение таблицы 1 R 2 R 4 R 17 н-С4Н9 -(СН2)4 2-F 18 н-С4Н9 -(СН2)4 19 н-С4Н9 20 о Тпл., С 4-F 1 × НСІ 234 2-СІ 4-СІ 1,1 × НСІ 237-239 -(СН2)4 4-NO2 Н 1 × НСІ 236-239 н-С4Н9 -(СН2)4 4-SO2F Н 1 × НСІ 220 21 н-С4Н9 -(СН2)4 4-СF3 Н 1,4 × НТа ам 22 н-С4Н9 -(СН2)4 4-SO2СH3 Н 1,4 × НТа ам 23 н-С4Н9 -(СН2)4 3-NО2 5-NO2 Осн 69,5 24 изо-С4Н9 -(СН2)5 4-СІ Н 1 × НСІ 260-264 25 Сур-СН2 СН3 СН3 4-СІ Н 1 × НСІ ам 26 H-С6Н11 СН3 СН3 4-CI Н Осн 230-240 27 СН3 -(СН2)5 2-CI 4-CI 1 × НСl 255-257 28 Н-С4Н9 -(СН2)4 2-NO2 4-CI 1 × НСl 156 29 Н-С4H9 3-CI Н 1 × НСl 236-238 30 С2Н5 2-CF3 5-СF3 Осн 99-101 СН3 -(СН2)4 R 5 Соль н-С3Н7 R 3 Пример, № Осн - основание; ам - аморфный; Сур - циклопропил; НТа - гидротартрат; HCI -гидрохлорид. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 6