Спосіб лікування стану, симптомами якого є пізні алергічні реакції (варіанти), сульфатованими полісахаридами

Винахід стосується способів та композицій, призначених для запобігання та послаблення симптомів та проявів задавнених алергічних реакцій та запальних захворювань. Хронічну астму вважають насамперед запальним захворюванням з супутнім бронхоспазмом. Міра реактивності та бронхостеноз у відповідь на вплив подразників є більшою в астматиків, ніж у здорових людей. Стійкий запальний процес зумовлює гіперреактивність бронхів або надмірну чутливість дихальних шляхів (НЧДШ). Спостерігаються набряк слизистої оболонки, закупорювання слизом та його надмірне виділення; паренхіма легенів залишається здоровою. Звуження дихальних шляхів припиняється спонтанно або в результаті лікування, імунні реакції типу l (безпосередні) і можуть відігравати значну роль у розвитку астми у дітей і більшості дорослих; проте у тих випадках, коли початок захворювання спостерігається у дорослому віці, алергічні фактори важко ідентифікувати. Вплив сухого холодного повітря, фізичні навантаження та інші подразнювальні фактори також можуть провокувати астму. Головною метою терапевтичного лікування астми є запобігання бронхоспазму і тривалий контроль за гіперреактивністю бронхів. Через те, що ні хворий, ні лікар зазвичай не мають можливості спрогнозувати бронхоспазм, хворі на всі типи нападів цього захворювання, крім яскраво виражених епізодичних та/або сезонних, потребують безперервного терапевтичного лікування. Як бронхолітичні агенти використовують бета-агоністи; вони стимулюють бета2-адренергічні рецептори, підвищують рівень внутрішньоклітинної цАМФ і здатні інгібувати вивільнювання медіаторів тучних клітин. До інших придатних для використовування ліків належать теофілін і зв'язані з ним ксантинові препарати, механізм бронхолітичної дії яких є невідомий; біскромон, кромолін, який запобігає вивільнюванню речовинпосередників (медіаторів) і блокує респіраторні нервові рефлекси; а також кортикостероїди, які перш за все послаблюють запалення та набряк. Антихолінергічні препарати пом'якшують перебіг бронхоспазму шляхом блокування парасимпатичних холінергічних імпульсів на рецепторному рівні. Антигістаміни в окремих випадках запобігають або припиняють алергічні астматичні напади, зокрема в дітей, але вони є лише частково ефективними для лікування астми, оскільки гістамін є лише одним з багатьох посередників. Сучасні медикаментозні засоби, які використовують для лікування алергенної астми, мають цілу низку недоліків. Загалом, стандартні препарати відзначаються відносно короткою тривалістю дії і є частково або повністю неефективними у разі введення їх після стимулювання антигену. Крім того, через серйозні побічні ефекти, пов'язані з використанням таких агентів, як бета2-адренергічні агоністи та кортикостероїди, коефіцієнт терапевтичної безпеки лікування такими агентами є відносно низьким, і слід ретельно наглядати за хворими, що їх використовують. Гіперреактивність бронхів (чи НЧДШ) є ознакою астми і тісно пов'язана з запаленням дихальних шляхів, які спричинюють її. Посилення астми та запалення дихальних шляхів пов'язане з збільшенням гіперреактивності з бронхів, яка може бути спровокованою як антигенними, так і не антигенними подразниками. Бета2-адренергічні агоністи є ефективними агентами для лікування бронхоспазму, але не впливають на запалення дихальних шляхів або гіперреактивність бронхів. На практиці хронічне вживання лише самих бета2-адренергічних агентів - через погіршення регулювання бета2-рецепторів - посилює гіперреактивність бронхів. Останнім часом кортикостероїди є єдиними можливими ефективними агентами, які послаблюють гіперреактивність бронхів. Хоча введені шляхом інгаляції кортикостероїди є доволі безпечними для дорослих астматиків, ці агенти є надто токсичними для дітей, зокрема, пригнічуючи функції надниркової залози та знижуючи щільність та ріст кісток. Таким чином, пошук більш безпечних та ефективних агентів, які послаблюють гіперреактивність бронхів, триває. У хворих на алергенну астму після контрольної інгаляції специфічного антигену спостерігають принаймні два типи реакції у бронхах. У більшості пацієнтів розвивається гостра реакція бронхостенозу, що розсмоктується за 1-3год.; таких пацієнтів називають хворими з гострою реакцією. Проте у меншої кількості пацієнтів розвивається як рання, так і пізня реакція. Таких пацієнтів називають хворими з подвійною реакцією. У хворих з подвійною реакцією за гострою реакцію, яка розсмоктується спонтанно, через 4-12год. слідує вторинне зростання опірності дихальних шляхів (реакція на пізній стадії). Дослідження пізніх реакцій і хворих з подвійною реакцією є важливими з клінічної точки зору, оскільки такі випадки пов'язані з тривалою гіперреактивністю дихальних шляхів або їх надмірною чутливістю (НЧДШ), посиленням симптомів і взагалі тяжкою клінічною формою астми, що потребує інвазівних методів лікування. Фармакологічні дослідження організму тварин, що страждають на алергію, показали, що не лише реакція бронхостенозу, але й такі характеристики, як зростання запалених клітин та вивільнювання медіатора у хворих з подвійною реакцією є цілком відмінними від аналогічних характеристик у хворих з гострою реакцією. У той час як гістамін є найбільш вірогідним медіатором бронхостенозу під час гострої стадії загострення, активовані продукти ліпоксигеназного шляху (тобто лейкотриєни) є, мабуть, головним медіатором, що бере участь у реакції пізньої стадії. Тучні клітини, однак, відіграють ключову роль у опосередкованих lgE алергенних реакціях дихальних шляхів, а натрій кромолін (стабілізатор мембрани тучної клітини) теоретично повинен запобігати реакціям бронхостенозу як у хворих з гострою реакцією, так і у хворих з подвійною реакцією. Гетерогенність підтипів тучних клітин може відігравати значну роль у дивергентних реакціях і може залежати від різниці у трансдукції сигналу (система другого РНКпосередника). За останні кілька років виявлено, що введений внутрішньобронхіальним шляхом гепарин є ефективним інгібітором бронхоспазму та бронхостенозу і, таким чином, має велике значення для профілактики астми [див, наприклад, Ahmed et al., New Eng. J. Med. 329:90-95. 1993: Ahmed. Resp. Drug Deliv., !V:55-63, 1994]. Крім того виявлено, що гепарини з низькою молекулярною масою, наприклад, гепарини з середньою молекулярною масою від 4000-5000 дальтон, ефективно запобігають викликаному антигеном бронхостенозу; такі гепарини з низькою молекулярною масою також відзначаються значно меншою антикоагулянтною дією, ніж звичайний фармацевтичний гепарин, що є цінною властивістю у разі використання цих агентів для лікування астми [див. Ashkin et al., Am. Rev. Resp. Pis. 1993 lntl. Conf. Abstracts, p.A660]. Як звичайні фармацевтичні гепарини, так і гепарини з низькою молекулярною масою, однак, не є ефективними, для пригнічення НЧДШ у разі їх введення після контрольного провокувального введення пацієнту антигену. У вихідній заявці з реєстраційними номером 08/516,786 авторами цього винаходу було виявлено, що гепарини з наднизькою молекулярною масою (ΓΉΜΜ) (середня молекулярна маса не більша за 3000 дальтон) є ефективними для пригнічення НЧДШ у астматиків з гострою формою захворювання, навіть коли їх вводять після контрольного провокувального введення антигену в організм пацієнта. Проте експериментальні та клінічні дослідження показали, що у той час як введений шляхом інгаляції звичайний фармацевтичний гепарин на ранній стадії також послаблює викликаний антигеном бронхостеноз у хворих з гострою реакцією (але не після контрольного провокувального введення антигену), він є неефективним у разі лікування хворих з подвійною реакцією. Таким чином, після виконання ранніх досліджень з ГНММ у авторів цього винаходу залишалися сумніви стосовно такого самого ступеня ефективності цих речовин у разі лікування хворих з подвійною або пізньою реакцією, яким вони відзначалися у разі лікування хворих з гострою реакцією. Сучасні стандартні способи лікування астматиків з подвійною реакцією загалом являють собою більш агресивні та тривалі варіанти терапевтичного лікування, застосовуваного для хворих з гострою реакцією і описаного вище. Проте такі способи лікування не є достатньо ефективними для пригнічення НЧДШ, як вже було зазначено вище, і внаслідок короткої тривалості їхньої дії не можуть запобігати ані реакції на пізній стадії захворювання, ані НЧДШ, що їх спостерігають у хворих з подвійною реакцією. Слід зазначити, однак, що дихальні шляхи є практично моделлю органів або тканин, вражених реакціями пізньої стадії (РПС). Дані спеціальної медичної літератури свідчать про те, що бронхостеноз на пізній стадії та НЧДШ, виявлені в астматиків з подвійною реакцією, не є окремим явищем, коло проявів якого обмежується лише астмою чи навіть взагалі захворюваннями легенів. Крім симптомів РПС, що проявляються суто у легенях, спостерігаються хворобливі симптоми РПС на шкірі, у носовій порожнині, в очних тканинах і системні симптоми. Вважають, що такі алергенні РПС є тісно взаємопов'язаними з погляду на їх імунологічні механізми. [Див. Lemanske and Kaliner, "Late Phase Allergic Reactions", опубліковано в Allergies. Principies and Practice (Mosby Yearbook, tnc., 4th ed. 1997]. Згідно з сучасними уявленнями щодо механізмів утворення РПС, виявляється, що клінічні захворювання (як шкіри, так і легенів, носової порожнини, очей та ін.), стосовно яких визнано участь алергенних механізмів, характеризуються гістологічним запальним складовим елементом, який слідує за безпосередньою алергенною реакцією або надмірною чутливістю, що спостерігається після контрольного провокувального введення антигену. Така послідовність імунної відповіді, очевидно, є пов'язаною з медіаторами тучних клітин і розповсюджується іншими "осідлими" клітинами всередині цільових органів або клітинами, що впроваджуються в сайти тучної клітини або базофільної дегрануляції. Кортикостероїди, які є визнаними цінними препаратами з погляду на лікування різних алергенних захворювань та астми, можуть бути особливо корисними завдяки їхній здатності послаблювати подібний запальний процес. Крім того, існують не пов'язані з легенями захворювання, в яких запальна реакція відіграє головну роль, наприклад, запалення кишечнику, ревматоїдний артрит, гломерулонефрит та запальні захворювання шкіри. Такі запальні стани також часто лікують протизапальними препаратами, які діють впродовж короткого періоду часу або які (наприклад, стероїдні та нестероїдні протизапальні препарати) часто викликають побічні шкідливі реакції в імунній системі або у шлунково-кишковому тракті. існує необхідність у вдосконаленні фармацевтичного лікування задавнених алергічних реакцій та запальних захворювань. Задачею цього винаходу є створення більш ефективних та безпечних способів та композицій для лікування хворобливих станів, що характеризуються задавненими алергічними реакціями та запальними захворюваннями. Іншою задачею цього винаходу є створення способу та композицій для лікування викликаної антигеном астми на пізній стадії її розвитку та гіперреактивності бронхів, позбавлених недоліків попереднього рівня техніки. Ще однією задачею цього винаходу є створення способу та композицій для лікування астматиків з подвійною реакцією, які є ефективними для запобігання та послаблення проявів астми на пізній стадії. Ще однією задачею цього винаходу є створення способу та композицій, як описано вище, які є високоефективними для послаблення специфічної та неспецифічної гіперреактивності бронхів, навіть тоді, коли їх вводять після контрольного провокувального введення антигену в організм пацієнта. З погляду на виконання цих та інших задач, зміст яких буде розкрито далі за текстом, винахід стосується способу лікування ссавця у хворобливому стані, що характеризується задавненими алергічними реакціями, включаючи, наприклад, реакції у легенях, носовій порожнині, очних тканинах та системні РПС, або тій, що характеризується запальними реакціями, шляхом внутрішньобронхіального, орального, місцевого, парентерального, інтраназального або внутрішньоочного введення в організм пацієнта фармацевтичної композиції, що містить від близько 0,005 до близько 1,0мг гепаринів з наднизькою молекулярною масою (ГНММ) на один кілограм ваги тіла пацієнта у кожній дозі. Введення цих гепаринів виконують під час загострення, наприклад, після контрольного провокувального введення антигену, або у разі хронічних проявів захворювання для послаблення запальних реакцій, таких як гіперреактивність бронхів у астматиків. ГНММ, які є ефективними для реалізації способу цього винаходу, мають середні молекулярні маси від близько 1000 до близько 3000 дальтон і відзначаються низьким рівнем антикоагулянтної активності або не мають взагалі антикоагулянтної активності. Пропонуються також нові фармацевтичні композиції, включаючи, наприклад, композиції для інгаляції (внутрішньобронхіальної) у вигляді розпилюваної рідини або порошку, або композиції у вигляді аерозолів, що містять ці ГНММ у відповідних концентраціях. На Фіг.1 зображено графік, що ілюструє ефект контрольного провокувального введення антигену по двох групах овець з проявами алергічних реакцій, причому одна з груп складається з хворих з гострою реакцією, а друга група - з хворих з подвійною реакцією. Дані для кожної групи відображені як викликане антигеном значення ± SE% зміни специфічної опірності легенів (СОЛ), яке мало місце до (базове), одразу після (ПА) та через 8год після введення антигену. *+- = Значно відрізняється від базового значення (Р