Заміщені піперидинодигідротієнопіримідини

Реферат: У заявці описані нові піперидинодигідротієнопіримідини формули (1) UA 99309 C2 (12) UA 99309 C2 R 3 R N 4 N N X R 1 N R 2 , (1) 1 2 3 4 у якій X означає SO або SO2, переважно, однак, SO, a R , R , R і R можуть мати вказані в п. 1 формули винаходу значення, а також їх фармакологічно прийнятні солі й фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки. Ці нові піперидинодигідротієнопіримідини придатні для лікування нездужань, обумовлених порушенням функції дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, або захворювань дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, запальних захворювань суглобів, шкіри або очей, захворювань периферичної або центральної нервової системи або онкологічних захворювань. UA 99309 C2 Даний винахід стосується нових піперидинодигідротієнопіримідинсульфоксидів формули 1 3 R 4 R N N X 1 R 5 10 15 20 1, N N 2 R 1 2 3 4 у якій X означає SO або SO2, переважно, однак, SO, а R , R , R і R можуть мати вказані в п. 1 формули винаходу значення, а також їх фармакологічно прийнятних солей, діастереомерів, енантіомерів, рацематів, гідратів або сольватів і фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки. Ці нові піперидинодигідротієнопіримідинсульфоксиди придатні для лікування нездужань, обумовлених порушенням функції дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, або захворювань дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, запальних захворювань суглобів, шкіри або очей, захворювань периферичної або центральної нервової системи або онкологічних захворювань. В US 3318881 і BE 663693 описане одержання піперазинодигідротієно[3,2- d]піримідинів, які мають властивості серцево-судинних і седативних засобів. В WO 2006/111549 і EP 06112779.1 (EP 1847543) описані дигідротієнопіримідинсульфоксиди, які замість піперидину заміщені піперазином. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що поряд з піперазинодигідротієнопіримідинсульфоксидами піперидинодигідротієнопіримідинсульфоксиди 3 4 формули 1, у якій R і R мають вказані в п. 1 формули винаходу значення, і насамперед ті, у яких X означає SO, найбільш придатні для лікування запальних захворювань і за своєю ефективністю перевершують відповідні піперазинодигідротієнопіримідинсульфоксиди, відомі з рівня техніки. Об’єктом даного винаходу відповідно до цього є сполуки формули 1 25 3 R 4 R N N N X 1 R 30 35 40 N 1, 2 R у якій X означає SO або SO2, 1 R означає H або C1-C6алкіл, 2 R означає H або залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C10алкіл і C2-C6алкеніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними з галогену й C1-C3фторалкілу, або кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або 2.1 2.1 2.2 2.3 2.1 декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OR , COOR , CONR R , SR , SO2.1 2.1 2.2 2.3 R , SO2-R , C6-C10арил, -Het, гетарил, моно- і біциклічний -C3-C10циклоалкіл, CH2-NR R і 2.2 2.3 NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома 2.1 залишками, вибраними із групи, яка включає OH, галоген, OR , оксогрупу, CF3, CHF2, CH2F, C12.1 2.2 2.3 2.2 2.3 C6алкіл, C1-C6алканол, C6-C10арил, COOR , CH2-NR R і NR R , де Het являє собою три-одинадцятичленний одно- або двоядерний насичений або частково насичений, необов'язково анельований або який необов’язково має внутрішній місток гетероцикл, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає N, S і O, гетарил являє собою пяти-десятичленний моно- або біциклічний, 1 UA 99309 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов'язково анельований гетероарил, який містять 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає N, S і O, а циклоалкіл може бути насиченим або частково насиченим і де далі 2.1 R означає H або залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C6алкіл, C1-C6алканол, C1C3галоалкіл, моно- і біциклічний -C3-C10циклоалкіл, C6-C10арил-C1-C6алкілен, гетарил-C1C6алкілен-, Het-C1-C6алкілен-, C3-C10циклоалкіл-C1-C6алкілен-, моно- і біциклічний C6-C10арил, гетероарил і -Het, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, O-(C1-C3алкіл), галоген, C1-C6алкіл і C6C10арил, і 2.2 2.3 R і R незалежно один від одного означають H або залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C6алкіл, моно- і біциклічний C3-C10циклоалкіл, C6-C10арил-C1-C6алкілен, гетарил-C1C6алкілен, моно- і біциклічний C6-C10арил, Het, гетарил, CO-NH2, CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, SO22.1 2.1 (C1-C2алкіл), CO-R і COOR , кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, галоген, C 1-C6алкіл, C6-C10арил і 2.1 COOR , або 2 R означає моно- або поліциклічний C3-C10циклоалкіл, який необов'язково може мати один або декілька C1-C3алкільних містків і який необов'язково може бути заміщений залишком, вибраним із групи, яка включає розгалужений і нерозгалужений C 1-C6алканол, C1-C3фторалкіл, 2.1 2.1 2.1 2.2 2.3 C1-C3алкілен-OR , OR , COOR , -SO2-NR R , Het, -NH-CO-O-(C1-C6алкіл), -NH-CO-(C1C6алкіл), -NH-CO-O-(C6-C10арил), -NH-CO-(C6-C10арил), -NH-CO-O-гетарил, -NH-CO-гетарил, -NH-CO-O-(C1-C3алкілен)-(C6-C10арил), -NH-CO-(C1-C3алкілен)-(C6-C10арил), -N(C1-C3алкіл)-CO(C1-C6алкіл), -N(C1-C3алкіл)-CO-O-(C6-C10арил), -N(C1-C3алкіл)-CO-(C6-C10арил), -N(C1-C3алкіл)CO-O-гетарил, -N(C1-C3алкіл)-CO-гетарил, -N(C1-C3алкіл)-CO-O-(C1-C3алкілен)-(C6-C10арил), -N(C1-C3алкіл)-CO-(C1-C3алкілен)-(C6-C10арил), C6-C10арил, C1-C6алкіл, C6-C10арил-C1-C6алкілен, 2.2 2.3 гетарил-C1-C6алкілен, моно- і біциклічний C3-C10циклоалкіл і NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із 2.1 групи, яка включає OH, OR , оксогрупу, галоген, CF3, CHF2, CH2F, C1-C6алкіл, C6-C10арил і 2.2 2.3 NR R , або 2 R означає моно- або поліциклічний C6-C10арил, який необов'язково може бути заміщений групою OH, групою SH або галогеном або одним або декількома залишками, вибраними із 2.1 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3 групи, яка включає OR , COOR , NR R , CH2-NR R , C3-C10циклоалкіл, Het, C1-C6алкіл, C1C3фторалкіл, CF3, CHF2, CH2F, C6-C10арил-C1-C6алкілен, Het-C1-C6алкілен, гетарил-C12.2 2.3 C6алкілен, C6-C10арил, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 і SO2-NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка 2.1 включає OH, OR , CF3, CHF2, CH2F, оксогрупу, галоген, CF3, CHF2, CH2F, C1-C6алкіл, C62.2 2.3 C10арил і NR R , або 2 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає Het і гетарил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає галоген, OH, оксогрупу, CF3, CHF2 і CH2F, або одним або декількома залишками, 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 вибраними із групи, яка включає OR , C1-C3алкілен-OR , SR , SO-R , SO2-R , COOR , 2.1 COR , C1-C6алканол, моно- і біциклічний C3-C10циклоалкіл, C6-C10арил, C1-C6алкіл, C6-C10арил2.1 2.2 2.3 C1-C6алкілен, гетарил-C1-C6алкілен, Het, гетарил, C1-C3алкілен-OR і NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із 2.1 групи, яка включає OH, OR , оксогрупу, галоген, CF3, CHF2, CH2F, C1-C6алкіл, C6-C10арил і 2.2 2.3 NR R , або 1 2 NR R цілком означає C4-C7гетероцикл, який необов'язково може мати внутрішній місток, містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, O і S, і необов'язково може 2.1 бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, OR , 2.1 2.1 2.2 2.1 C1-C3алкілен-OR , оксогрупу, галоген, C1-C6алкіл, C6-C10арил, COOR , CH2-NR -COO-R , 2.2 2.1 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 CH2-NR -CO-R , CH2-NR -CO-CH2-NR R , CH2-NR - SO2-C1-C3алкіл, CH2-NR - SO22.2 2.3 2.2 2.2 2.3 2.2 2.3 2.2 2.3 2.2 2.3 NR R , CH2-NR -CO-NR R , CO-NR R , CH2-NR R і NR R , 3 R означає C6-C10арил, який необов'язково заміщений в орто-, пара- або мета-положенні одним, двома або трьома залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка 2.1 включає фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, CN, C1-C6алкіл, C1-C3фторалкіл, -C1-C3алкілен-OR , 2.2 2.3 2.2 2.3 2.1 2.1 2.1 2.1 -C1-C3алкілен-NR R , -NR R , O-R , SO-R , SO2-R , COOR , -CO-NH-(C1C6алкілен)гетарил, -CO-NH-гетарил, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(CH3)-(C1-C3алкілен)-Het, -CO2.2 2.3 N(CH3)-(C1-C3алкілен)гетарил, -CO-N(C3-C7циклоалкіл)-Het, -CO-NR R , -CO-NH-(C12.2 2.1 C6алкілен)-Het, NR -CO-R , C6-C10арил, C6-C10арил-C1-C2алкілен, Het-C1-C2алкілен, -Het, -COHet, CO-N(CH3)-C3-C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл-C1-C2алкілен, гетарил-C1C2алкілен і гетарил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або 2 UA 99309 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, галоген, -C1-C3фторалкіл, оксогрупу, метил і феніл, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає Het і гетарил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка 2.2 2.3 включає галоген, C1-C3фторалкіл, CN, OH, оксогрупу, -C1-C6алкіл, -C1-C3алкілен-NR R , 2.2 2.3 2.1 2.1 2.1 2.1 -NR R , SO-R , SO2-R , -O-R , -COOR , SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), C6-C10арил, Het, C3C7циклоалкіл і гетарил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, галоген, -C1-C3фторалкіл, C1C6алкіл, C6-C10арил, -COO(C1-C3алкіл) і O-(C1-C3алкіл), або 3 3.1 R означає -O-R , де 3.1 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає -C1-C6алкіл, -C6-C10арил, -C1C3алкілен-C6-C10арил, гетарил і Het, кожний з яких необов'язково заміщений в орто-, пара- або мета-положенні одним, двома або трьома залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, CN, C1-C6алкіл, C1-C3фторалкіл, CO-(C1C5алкіл), -CO-(C1-C3фторалкіл), -CO-NH-(C1-C6алкілен)гетарил, -CO-N(C1-C3алкіл)-(C12.1 C6алкілен)гетарил, -CO-N(C1-C3алкіл)-Het, -CO-N(C3-C7циклоалкіл)-Het, -C1-C3алкілен-OR , -C12.2 2.3 2.2 2.3 2.1 2.1 2.1 C3алкілен-NR R , -NR R , O-R , SO-R , SO2-R , COOH, COO-(C1-C4алкіл), -O-C12.2 2.3 2.2 2.1 C3алкілен-N(C1-C3алкіл)2, CO-NR R , NR -CO-R , C6-C10арил, C6-C10арил-C1-C2алкілен, HetC1-C2алкілен, -CO-Het, Het, -CO-C3-C7циклоалкіл, -CO-N(C1-C3алкіл)-C3-C7циклоалкіл, C3C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл-C1-C2алкілен, гетарил-C1-C2алкілен і гетарил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений 1, 2, 3 або 4 залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, метил, O-метил, етил, O-етил, OH, оксогрупу й CF3, і 4 R означає H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, метил, етил, -O-(C1-C3алкіл), -C1-C3алкілен-OH, -COO(C1-C3алкіл), -CO-Het, -(C1-C2алкілен)-NH-SO2-(C1-C2алкіл), -(C1-C2алкілен)-N(C1-C3алкіл)SO2-(C1-C2алкіл), -(C1-C2алкілен)-O-(C1-C2алкілен)-C6-C10арил, -C1-C3алкілен-O-C1-C3алкіл, -(C1C2алкілен)-N(C1-C3алкіл)-CO-(C1-C2алкіл), -NH-CO-(C1-C3алкілен)-O-(C1-C3алкіл), -C1-C3алкіленNH-CO-(C1-C3алкіл), -C1-C3алкілен-NH-CO-(C1-C3алкілен)-N(C1-C3алкіл)2, -O-(C1-C2алкілен)-(C6C10арил), -C1-C3алкілен-NH-CO-(C1-C3алкілен)-O-(C1-C3алкіл), -CO-(C6-C10арил), -(C1-C2алкілен)N(C1-C3алкіл)-CO-(C1-C2алкілен)-O-(C1-C3алкіл), при цьому арил у вищевказаних залишках у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, -O-метил, -O-етил, -Oпропіл, -O-ізопропіл, -O-циклопропіл, -OH і CF3, або 3 4 R і R спільно утворюють одно- або двоядерний ненасичений, насичений або частково насичений гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, O і S, і необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, 2.1 2.1 2.1 яка включає галоген, OH, оксогрупу, C1-C3фторалкіл, CN, C1-C6алкіл, -O-R , -COOR , SO-R , 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3 SO2-R , -C1-C3алкілен-NR R , -NR R , C6-C10арил, C3-C7циклоалкіл, Het і гетарил, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Необхідно особливо відзначити, що об'єктом даного винаходу є R-енантіомери формули A, а також S-енантіомери формули A' відносно стереоцентру, що знаходиться в сполуках формули 1 на їх сульфоксидному атомі сірки 3 3 R R 4 4 R N N (R) S R (S) N O 1 R N N S O 2 1 R R A N N N 2 R A' або 45 50 Кращі вказані вище сполуки формули 1, у яких X означає SO або SO2, 1 R означає H, 2 R означає H або C1-C10алкіл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними з галогену й C 1-C3фторалкілу, або який необов'язково може 3 UA 99309 C2 2.1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OR , 2.1 2.2 2.3 2.1 2.1 2.1 COOR , CONR R , SR , SO-R , SO2-R , феніл, Het, гетарил, моноциклічний C32.2 2.3 2.2 2.3 C7циклоалкіл, CH2-NR R і NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, Br, 2.1 2.1 2.2 2.3 OR , оксогрупу, CF3, CHF2, CH2F, C1-C6алкіл, C1-C6алканол, феніл, COOR , CH2-NR R і 2.2 2.3 NR R , де Het являє собою три-семичленний одноядерний насичений або частково насичений гетероцикл або семи-одинадцятичленний двоядерний насичений або частково насичений гетероцикл, який містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає N, S і O, гетарил являє собою п'яти- або шестичленний моноциклічний ароматичний або семи-одинадцятичленний біциклічний ароматичний гетероарил, який містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає N, S і O, а циклоалкіл може бути насиченим або частково насиченим і де далі 2.1 R означає H або залишок, вибраний із групи, яка включає C 1-C6алкіл, C1-C6алканол, C1C3галоалкіл, моноциклічний C3-C7циклоалкіл, феніл-C1-C6алкілен, гетарил-C1-C6алкілен, Het-C1C6алкілен, -C3-C7циклоалкіл-C1-C6алкілен, феніл, гетарил і Het, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, C1-C6алкіл, -O-(C1-C3алкіл) і феніл, і 2.2 2.3 R і R незалежно один від одного означають H або залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C6алкіл, моноциклічний C3-C7циклоалкіл, феніл-C1-C3алкілен, гетарил-C1-C3алкілен, 2.1 2.1 феніл, Het, гетарил, CO-NH2, -CO-NHCH3, -CON(CH3)2, SO2-(C1-C2алкіл), CO-R і COOR , кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, 2.1 вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, C1-C6алкіл, феніл і COOR , або 2 R означає моноциклічний C3-C7циклоалкіл, який необов'язково може бути заміщений залишком, вибраним із групи, яка включає розгалужений і нерозгалужений C 1-C6алканол, C12.1 2.1 2.1 2.1 2.2 2.3 C3фторалкіл, OR , C1-C3алкілен-OR ,OR , COOR , SO2-NR R , -Het, -NH-CO-O-(феніл), феніл, C1-C6алкіл, феніл-C1-C6алкілен, -гетарил-C1-C6алкілен, моноциклічний C3-C7циклоалкіл і 2.2 2.3 NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома 2.1 залишками, вибраними із групи, яка включає OH, OR , оксогрупу, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C12.2 2.3 C6алкіл, феніл і -NR R , або 2 R означає феніл, який необов'язково може бути заміщений групою OH, групою SH або 2.1 галогеном або одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OR , 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3 COOR , NR R , CH2-NR R , C3-C7циклоалкіл, C3-C7гетероцикл, C1-C6алкіл, C1-C3фторалкіл, феніл-C1-C6алкілен, -Het-C1-C6алкілен, -гетарил-C1-C6алкілен, феніл, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 і 2.2 2.3 SO2-NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або 2.1 декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, OR , оксогрупу, F, Cl, CF3, CHF2, 2.2 2.3 CH2F, C1-C6алкіл, феніл і NR R , або 2 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає Het і гетарил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, OH, оксогрупу, CF3, CHF2 і CH2F, або одним або декількома залишками, 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 вибраними із групи, яка включає OR , -C1-C3алкілен-OR , SR , SO-R , SO2-R , COOR , 2.1 COR , C1-C6алканол, моноциклічний C3-C7циклоалкіл, феніл, C1-C6алкіл, феніл-C1-C6алкілен, 2.2 2.3 -гетарил-C1-C6алкілен, -Het, -гетарил і NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може 2.1 бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, OR , 2.2 2.3 оксогрупу, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-C6алкіл, феніл і NR R , або 1 2 NR R цілком означає C4-C7гетероцикл, який необов'язково може мати внутрішній місток, містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, O і S, і необов'язково може 2.1 бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, OR , R.1 2.1 2.2 2.1 2.2 C1-C3алкілен-O , оксогрупу, F, Cl, C1-C6алкіл, феніл, COOR , CH2-NR -COO-R , CH2-NR 2.1 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 2.2 2.3 CO-R , CH2-NR -CO-CH2-NR R , CH2-NR - SO2-C1-C3алкіл, CH2-NR -SO2-NR R , CH22.2 2.2 2.3 2.2 2.3 2.2 2.3 2.2 2.3 NR -CO-NR R , CO-NR R , CH2-NR R і NR R , 3 R означає нафталін або феніл, який необов'язково заміщений в орто-, пара- або метаположенні одним або двома залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка 2.1 включає фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, CN, C1-C6алкіл, C1-C3фторалкіл, -C1-C3алкілен-OR , 2.2 2.3 2.2 2.3 2.1 2.1 2.1 2.1 -C1-C3алкілен-NR R , -NR R , O-R , SO-R , SO2-R , COOR , -CO-NH-(C1C6алкілен)гетарил, -CO-NH-гетарил, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(CH3)-(C1-C3алкілен)-Het, -CO2.2 2.3 N(CH3)-(C1-C3алкілен)гетарил, -CO-N(C3-C7циклоалкіл)-Het, CO-NR R , -CO-NH-(C12.2 2.1 C6алкілен)-Het, -NR -CO-R , феніл, феніл-C1-C2алкілен, -Het-C1-C2алкілен, -Het, -CO-Het, -CON(CH3)-Het, CO-N(CH3)-C3-C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл-C1-C2алкілен, -гетарил-C1-C2алкілен і -гетарил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути 4 UA 99309 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, -C1C3фторалкіл, оксогрупу, метил і феніл, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає Het і гетарил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка 2.2 2.3 включає F, Cl, Br, C1-C3фторалкіл, CN, OH, оксогрупу, -C1-C6алкіл, -C1-C3алкілен-NR R , 2.2 2.3 2.1 2.1 2.1 2.1 -NR R , SO-R , SO2-R , -O-R , -COOR , SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), феніл, Het, C3C7циклоалкіл і гетарил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, Br, -C1-C3фторалкіл, C1C6алкіл, феніл, -COO(C1-C3алкіл) і O-(C1-C3алкіл), або 3 3.1 R означає -O-R , де 3.1 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає -C1-C6алкіл, -феніл, -C1C3алкіленфеніл, гетарил і Het, кожний з яких необов'язково заміщений в орто-, пара- або метаположенні одним, двома або трьома залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, CN, C1-C6алкіл, C1-C3фторалкіл, CO-(C1-C5алкіл), -CO-(C1-C3фторалкіл), -CO-NH-(C1-C6алкілен)гетарил, -CO-N(CH3)-(C1-C6алкілен)гетарил, -CO2.1 2.2 2.3 2.2 2.3 N(CH3)-Het, -CO-N(C3-C7циклоалкіл)-Het, -C1-C3алкілен-OR , -C1-C3алкілен-NR R , -NR R , 2.1 2.1 2.1 2.2 2.3 O-R , SO-R , SO2-R , COOH, COO-(C1-C4алкіл), -O-C1-C3алкілен-N(C1-C3алкіл)2, CO-NR R , 2.2 2.1 NR -CO-R , феніл, феніл-C1-C2алкілен, Het-C1-C2алкілен, -CO-Het, Het, -CO-C3-C7циклоалкіл, -CO-N(CH3)-C3-C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкіл-C1-C2алкілен, гетарил-C1C2алкілен і гетарил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений 1, 2, 3 або 4 залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, метил, Oметил, етил, O-етил, OH, оксогрупу й CF3, і 4 R означає H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, метил, етил, O-метил, O-етил, O-пропіл, Oізопропіл, -C1-C3алкілен-OH, -COO(C1-C3алкіл), -CO-Het, -(C1-C2алкілен)-NH-SO2-(C1-C2алкіл), -(C1-C2алкілен)-N(CH3)-SO2-(C1-C2алкіл), -(C1-C2алкілен)-O-(C1-C2алкілен)феніл, -C1-C3алкіленO-C1-C3алкіл, -(C1-C2алкілен)-N(CH3)-CO-(C1-C2алкіл), -NH-CO-(C1-C3алкілен)-O-(C1-C3алкіл), -C1-C3алкілен-NH-CO-(C1-C3алкіл), -C1-C3алкілен-NH-CO-(C1-C3алкілен)-N(C1-C3алкіл)2, -O-(C1C2алкілен)феніл, -C1-C3алкілен-NH-CO-(C1-C3алкілен)-O-(C1-C3алкіл), -CO-феніл і -(C1C2алкілен)-N(CH3)-CO-(C1-C2алкілен)-O-(C1-C3алкіл), при цьому феніл у вищевказаних залишках необов'язково може бути заміщений одним або декількома додатковими залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, метил, етил, пропіл, -O-метил, -O-етил, -O-пропіл, -OH і CF3, або 3 4 R і R спільно утворюють одно- або двоядерний ненасичений, насичений або частково насичений гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, O і S, і необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, 2.1 2.1 2.1 яка включає F, Cl, Br, OH, оксогрупу, C1-C3фторалкіл, CN, C1-C6алкіл, -O-R , -COOR , SO-R , 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3 SO2-R , -C1-C3алкілен-NR R , -NR R , феніл, C3-C7циклоалкіл, Het і гетарил, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Кращі, крім того, вказані вище сполуки формули 1, у яких X означає SO, 1 R означає H 2 R означає H або C1-C6алкіл, який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними з F, Cl, CF3, CHF2 і CH2F, або який необов'язково може бути 2.1 2.1 заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OR , COOR , 2.2 2.3 2.1 2.1 2.1 CONR R , SR , SO-R , SO2-R , феніл, Het, гетарил, моноциклічний C3-C7циклоалкіл, CH22.2 2.3 2.2 2.3 NR R і NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або 2.1 декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, Br, CF 3, CHF2, CH2F, OR , 2.1 2.2 2.3 оксогрупу, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метанол, етанол, феніл, COOR , CH2-NR R і 2.2 2.3 NR R , де Het являє собою три-семичленний одноядерний насичений або частково насичений гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає N, S і O, гетарил являє собою п'яти- або шестичленний моноциклічний ароматичний гетероарил, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає N, S і O, а циклоалкіл може бути насиченим або частково насиченим і де далі 2.1 R означає H або залишок, вибраний із групи, яка включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, метанол, етанол, моноциклічний C3-C7циклоалкіл, феніл-C1-C2алкілен, -гетарил-C1-C2алкілен, -Het-C1-C2алкілен, C3-C7циклоалкіл-C1-C2алкілен, феніл, гетарил і Het, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, метил, етил, пропіл, ізопропіл, O-метил, O-етил, O-пропіл, O-ізопропіл і феніл, а 5 UA 99309 C2 2.2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2.3 R і R незалежно один від одного означають H або залишок, вибраний із групи, яка включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, моноциклічний C3-C7циклоалкіл, феніл-C1-C3алкілен, гетарил-C1-C3алкілен, феніл, -Het, -гетарил, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, SO2-(C1-C2алкіл), 2.1 2.1 CO-R і COOR , кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл і 2.1 COOR , або 2 R означає моноциклічний C3-C7циклоалкіл, який необов'язково може бути заміщений 2.1 залишком, вибраним із групи, яка включає C 1-C2алканол, C1-C3фторалкіл, C1-C3алкілен-OR , 2.1 2.1 2.2 2.3 OR , COOR , SO2-NR R , -Het, -NH-CO-O-(феніл), метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл, 2.2 2.3 феніл-C1-C2алкілен, -гетарил-C1-C2алкілен, моноциклічний C3-C7циклоалкіл і NR R , кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, 2.1 яка включає OH, OR , оксогрупу, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл і 2.2 2.3 NR R , або 2 R означає феніл, який необов'язково може бути заміщений групою OH, групою SH, атомом F, атомом Cl або атомом Br або одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка 2.1 2.1 2.2 2.3 2.2 2.3 включає OR , COOR , NR R , CH2-NR R , моноциклічний C3-C7циклоалкіл, -Het, метил, етил, пропіл, ізопропіл, CF3, CHF2, CH2F, феніл-C1-C2алкілен, Het-C1-C2алкілен, гетарил-C12.2 2.3 C2алкілен, феніл, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 і SO2-NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка 2.1 включає OH, OR , оксогрупу, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл і 2.2 2.3 NR R , або 2 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає Het і гетарил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними з F, Cl, OH, оксогрупи, CF3, CHF2 і CH2F, або одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 включає OR , C1-C3алкілен-OR , SR , SO-R , SO2-R , COOR , COR , метанол, етанол, моноциклічний C3-C7циклоалкіл, феніл, метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл-C1-C2алкілен, 2.2 2.3 гетарил-C1-C2алкілен, -Het, -гетарил і NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може 2.1 бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, OR , оксогрупу, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, феніл і 2.2 2.3 NR R , 3 R означає нафталін або феніл, який необов'язково заміщений в орто-, пара- або метаположенні одним або двома залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, CN, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, CF 3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3, SO2-CH3, SO-CH3, COOCH3, COOCH2CH3, -CO-NH(метилен)гетарил, -CO-NH-(етилен)гетарил, -CO-NH-гетарил, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(CH3)(метилен)-Het, -CO-N(CH3)-(етилен)-Het, -CO-N(CH3)-(метилен)гетарил, -CO-N(CH3)(етилен)гетарил, -CO-N(циклопропіл)-Het, CO-NH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(метилен)Het, -CO-NH-(етилен)-Het, -NH-CO-метил, NCH3-CO-метил, -NH-CO-етил, NCH3-CO-етил, -NHCO-пропіл, NCH3-CO-пропіл, -NH-CO-ізопропіл, NCH3-CO-ізопропіл, феніл, фенілметилен, фенілетилен, Het-метилен, Het-етилен, -Het, -CO-Het, -CO-N(CH3)-Het, CO-N(CH3)- циклопропіл, C3-C7циклоалкіл, C3-C7циклоалкілметилен, C3-C7циклоалкілетилен, гетарилметилен, гетарилетилен, -гетарил, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) і -N(CH3) 2, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, оксогрупу, метил і феніл, або 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає Het і гетарил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, оксогрупу, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, -O-метил, -O-етил, -O-пропіл, -O-ізопропіл, -COO-метил, -COO-етил, -COO-пропіл, -COO-ізопропіл, SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), феніл, CH2NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, Het і гетарил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл, -COOметил, -COO-етил, O-метил і O-етил, або 3 3.1 R означає -O-R , де 3.1 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає -C1-C3алкіл, -феніл, -C1C3алкіленфеніл, гетарил і Het, кожний з яких необов'язково заміщений в орто-, пара- або метаположенні одним, двома або трьома залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, CN, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, CF3, CHF2, CH2F, CO-(метил), CO-(етил), CO-(пропіл), CO-(ізопропіл), -CO-(CF3), -CONH-(метилен)гетарил, -CO-NH-(етилен)гетарил, -CO-N(CH3)-(метилен)гетарил, -CO-N(CH3) 6 UA 99309 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (етилен)гетарил, -CO-N(CH3)-(пропілен)гетарил, -CO-N(CH3)-(ізопропілен)гетарил, -CO-N(CH3)Het, -CO-N(циклопропіл)-Het, -CO-N(C5-C7циклоалкіл)-Het, -метилен-O-метил, -етилен-O-метил, -пропілен-O-метил, -метилен-O-етил, -етилен-O-етил, -пропілен-O-етил, -метилен-NH2, метилен-NHCH3, -метилен-N(CH3) 2, -етилен-NH2, -етилен-NHCH3, -етилен-N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHCH3, -O-метил, O-етил, O-пропіл, O-ізопропіл, O-бутил, O-ізобутил, -SO-CH3, SO-етил, -SOпропіл, -SO-ізопропіл, SO2-метил, -SO2-етил, SO2-пропіл, SO2-ізопропіл, COOH, COO-(метил), COO-(етил), COO-(пропіл), COO-(ізопропіл), -O-метилен-N(метил)2, -O-етилен-N(метил)2, -Oметилен-N(етил)2, -O-етилен-N(етил)2, CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CH3)2, -NH-CO-метил, -NCH3-CO-метил, -NH-CO-етил, NCH3-CO-етил, феніл, фенілметилен-, фенілетилен-, Hetметилен-, Het-етилен-, -CO-Het, Het, -CO-C5-C7циклоалкіл, -CO-циклопропіл, -CO-N(CH3)-C5C7циклоалкіл, -CO-N(CH3)- циклопропіл, C5-C7циклоалкіл, циклопропіл, C5-C7циклоалкілметилен, C5-C7циклоалкілетилен, циклопропілметилен, циклопропілетилен, гетарилметилен, гетарилетилен і гетарил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений 1, 2, 3 або 4 залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, метил, O-метил, етил, O-етил, OH, оксогрупу й CF3, та 4 R означає H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, метил, етил, O-метил, O-етил, -метилен-OH, -етилен-OH, -пропілен-OH, ізопропілен-OH, -COO(метил), -COO(етил), -COO(пропіл), -COO(ізопропіл), -CO-Het, -(метилен)-NH-SO2-(метил), -(метилен)-NH-SO2-(етил), -(етилен)-NHSO2-(метил), -(етилен)-NH-SO2-(етил), -(метилен)-N(CH3)-SO2-(метил), -(метилен)-N(CH3)-SO2(етил), -(етилен)-N(CH3)-SO2-(метил), -(етилен)-N(CH3)-SO2-(етил), -(метилен)-O(метилен)феніл, -(метилен)-O-(етилен)феніл, -(етилен)-O-(метилен)феніл, -(етилен)-O(етилен)феніл, -метилен-O-метил, -метилен-O-етил, -етилен-O-метил, -етилен-O-етил, -(метилен)-N(CH3)-CO-(метил), -(метилен)-N(CH3)-CO-(етил), -(етилен)-N(CH3)-CO-(метил), -(етилен)-N(CH3)-CO-(етил), -NH-CO-(метилен)-O-(метил), -NH-CO-(метилен)-O-(етил), -NH-CO(етилен)-O-(метил), -NH-CO-(етилен)-O-(етил), -метилен-NH-CO-(метил), -метилен-NH-CO(етил), -етилен-NH-CO-(метил), -етилен-NH-CO-(етил), -метилен-NH-CO-(метилен)-N(метил)2, -метилен-NH-CO-(етилен)-N(метил)2, -етилен-NH-CO-(метилен)-N(метил)2, -етилен-NH-CO(етилен)-N(метил)2, -метилен-NH-CO-(метилен)-O-(метил), -метилен-NH-CO-(етилен)-O-(метил), -етилен-NH-CO-(метилен)-O-(метил), -метилен-NH-CO-(метилен)-O-(етил), -метилен-NH-CO(етилен)-O-(етил), -етилен-NH-CO-(метилен)-O-(етил), -(метилен)-N(CH3)-CO-(метилен)-O(метил), -(метилен)-N(CH3)-CO-(етилен)-O-(метил), -(етилен)-N(CH3)-CO-(метилен)-O-(метил), -(метилен)-N(CH3)-CO-(метилен)-O-(етил), -(метилен)-N(CH3)-CO-(етилен)-O-(етил), -(етилен)N(CH3)-CO-(метилен)-O-(етил), -O-(метилен)феніл, -O-(етилен)феніл або -CO-феніл, при цьому феніл у вищевказаних залишках необов'язково може бути заміщений одним або декількома додатковими залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, метил, етил, пропіл, -Oметил, -O-етил, -O-пропіл, -OH і CF3, або 3 4 R і R спільно утворюють одно- або двоядерний ненасичений, насичений або частково насичений гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, O і S, і необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, OH, оксогрупу, CF3, CHF2, CH2F, CN, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, COO-метил, -COO-етил, O-метил, O-етил, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH3), SO(CH2CH3), CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, феніл, C5C7циклоалкіл, Het і гетарил, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Ще одним кращим об'єктом даного винаходу є далі вищевказані сполуки формули 1, у яких 2 R означає залишок формули 2 * 6 R 5 2, R 50 де 55 6 R означає OH або NH2, а 5 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає C1-C4алкіл, п'яти- або шестичленний гетероарил з 1, 2 або 3 гетероатомами із групи, яка включає S, O і N, і феніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка 2.1 2.1 включає OH, F, Br, OR , оксогрупу, метил, етил, метанол, етанол, феніл, COOR , CH2 7 UA 99309 C2 2.2 2.3 2.2 2.3 NR R і NR R , а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Наступним кращим об'єктом даного винаходу є далі вищевказані сполуки формули 1, у яких 2 R означає залишок формули 2 5 * 6 R 5 2, R де 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6 R означає OH або NH2, а 5 R означає метил, етил, пропіл або ізопропіл, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Наступним кращим об'єктом даного винаходу є далі вищевказані сполуки формули 1, у яких 2 R означає одноядерне три-, чотири-, п'яти-, шести- або семичленне циклоалкільне кільце, яке необов'язково може бути заміщене в спіроположенні залишком, вибраним із групи, яка 2.1 2.1 включає -CH2- OR , розгалужений і нерозгалужений C2-C6алкілен-OR , метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, -CF3, CHF2, CH2F і C2-C4фторалкіл, де 2.1 R вибраний із групи, яка включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і ізобутил, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Кращі також вищевказані сполуки формули 1, у яких 2 R означає циклопропіл, який необов'язково може бути заміщений додатковим залишком, вибраним із групи, яка включає -NH2, CH2-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, метил, етил, пропіл, ізопропіл, -NH-CO-(трет-бутил), -NH-CO-O-(трет-бутил), -N(CH3)-CO-(трет-бутил), -N(CH3)-CO-O(трет-бутил), -CF3, -CHF2, CH2F, F, Cl і Br, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Кращі далі вищевказані сполуки формули 1, у яких 2 R означає феніл, який необов'язково може бути заміщений в одному або обох метаположеннях одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає метил, етил, 2.1 2.1 пропіл, ізопропіл, циклопропіл, F, Cl, Br, OH, OR , COOR , CF3, CHF2, CH2F, NH2, NH(CH3) і N(CH3)2, де 2.1 R може являти собою H, метил або етил, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Кращі далі вищевказані сполуки формули 1, у яких 2 R означає одноядерний насичений три-, чотири-, п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, O і S, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає фтор, хлор, бром, CF3, CHF2, CH2F, OH і оксогрупу, або одним або декількома 2.1 2.1 2.1 2.1 2.1 залишками, вибраними із групи, яка включає OR , C1-C3алкілен-OR , SR , SO-R , SO2-R , 2.1 2.1 COOR , COR , C1-C6алканол, C3-C10циклоалкіл, феніл, C1-C6алкіл, феніл-C1-C6алкілен, C52.2 2.3 C10гетероарил-C1-C6алкілен, C5-C10гетероцикл, C5-C10гетероарил і NR R , кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із 2.1 2.2 2.3 групи, яка включає OH, OR , оксогрупу, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-C6алкіл, феніл і NR R , де 2.1 2.2 2.3 R , R і R мають вказані вище значення, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. До інших кращих об'єктів даного винаходу належать вищевказані сполуки формули 1, у яких 2 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає одноядерний насичений шестичленний гетероцикл, який містить гетероатом, вибраний із групи, яка включає N, O і S, і який необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OH, оксогрупу, NH2, NHCH3 і N(CH3)2, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, метоксигрупу й етоксигрупу, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. До наступних кращих об'єктів даного винаходу належать вищевказані сполуки формули 1, у яких 2 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає піперидин і тетрагідропіран, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, оксогрупу, метил і 8 UA 99309 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метоксигрупу, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Наступними кращими об'єктами даного винаходу є вищевказані сполуки формули 1, у яких 3 R означає нафталін або феніл, який необов'язково може бути заміщений у будь-якому положенні одним, двома або трьома залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, CN, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3, SO2-CH3, SO2-CH2CH3, COOCH3 і CO-O-CH2CH3, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Наступними кращими об'єктами даного винаходу є вищевказані сполуки формули 1, у яких 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає Het і гетарил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, оксогрупу, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, C5-C7циклоалкіл, -O-метил, -O-етил, -O-пропіл, -O-ізопропіл, -COO-метил, -COO-етил, -COO-пропіл, -COO-ізопропіл, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), феніл, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, Het і гетарил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл, -COOметил, -COO-етил, -COO-пропіл, -COO-ізопропіл, O-метил, O-етил, O-пропіл і O-ізопропіл, а 4 R означає H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, метил, етил, O-метил або O-етил, де Het являє собою три-семичленний одноядерний насичений або частково насичений гетероцикл або семи-одинадцятичленний двоядерний анельований насичений або частково насичений гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає N, S і O, гетарил являє собою п'яти- або шестичленний моноциклічний ароматичний або семи-одинадцятичленний біциклічний анельований ароматичний гетероарил, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає N, S і O, а циклоалкіл може бути насиченим або частково насиченим, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Наступними особливо кращими об'єктами даного винаходу є вищевказані сполуки формули 1, у яких 3 R означає двоядерний семи-одинадцятичленний насичений або частково насичений гетероцикл або біциклічний семи-одинадцятичленний гетероарил із групи, яка включає індол, дигідроіндол, хіназолін, дигідрохіназолін, тетрагідрохіназолін, бензізоксазол, дигідробензізоксазол, бензоксазин, дигідробензоксазин, бензотіазол, дигідробензотіазол, триазолопіридин, дигідротриазолопіридин, бензофуран, дигідробензофуран, ізобензофуран і дигідроізобензофуран, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, CF 3, CHF2, CH2F, CN, OH, оксогрупу, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, -O-метил, -O-етил, -O-пропіл, -Oізопропіл, -COO-метил, -COO-етил, -COO-пропіл, -COO-ізопропіл, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), феніл, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, фураніл і піридиніл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, Br, CF 3, CHF2, CH2F, метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл, -COO-метил, -COO-етил, O-метил і O-етил, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Наступними особливо кращими об'єктами даного винаходу є вищевказані сполуки формули 1, у яких 3 R означає одноядерний насичений або частково насичений три-семичленний гетероцикл або моноциклічний п'яти- або шестичленний гетероарил із групи, яка включає імідазол, дигідроімідазол, оксадіазол, оксадіазолідин, піразол, піридин і дигідропіразол, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, оксогрупу, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, циклопропіл, -O-метил, -O-етил, -O-пропіл, -O-ізопропіл, -COO-метил, -COO-етил, -COO-пропіл, -COO-ізопропіл, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), феніл, -CH2NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, фураніл і піридиніл, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл, -COOметил, -COO-етил, O-метил і O-етил, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Наступними особливо кращими об'єктами даного винаходу є вищевказані сполуки формули 1, у яких 9 UA 99309 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 R і R спільно утворюють одно- або двоядерний ненасичений або частково насичений триодинадцятичленний гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, O і S, і необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, OH, оксогрупу, CF3, CHF2, CH2F, CN, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, COO-метил, -COO-етил, O-метил, O-етил, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), феніл, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, насичений або частково насичений п'яти- або шестичленний гетероцикл і п'яти- або шестичленний гетероарил, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Наступними особливо кращими об'єктами даного винаходу є вищевказані сполуки формули 1, у яких 3 4 R і R спільно утворюють двоядерний гетероцикл із групи, яка включає тетрагідрохіназолін, тетрагідробензоксазин, дигідроіндол і дигідроізобензофуран, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, OH, оксогрупу, CF3, CHF2, CH2F, CN, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, COO-метил, -COO-етил, O-метил, O-етил, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), феніл, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, насичений або частково насичений п'яти- або шестичленний гетероцикл і п'яти- або шестичленний гетероарил, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. У кращому варіанті винахід стосується далі до тих сполук формули 1, у яких 3 3.1 R означає -O-R , де 3.1 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, пентил, ізопентил, -феніл, -метиленфеніл, -етиленфеніл, -пропіленфеніл, ізопропіленфеніл, гетарил і Het, кожний з яких необов'язково заміщений в орто-, пара- або метаположенні одним, двома або трьома залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, CN, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, -CF3, CHF2, CH2F, CO-(метил), CO-(етил), CO-(пропіл), CO-(ізопропіл), CO-(бутил), CO(ізобутил), -CO-(CF3), -CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH-(метилен)гетарил, -CO-NH(етилен)гетарил, -CO-NH- (пропілен)гетарил, -CO-NH- (ізопропілен)гетарил, -CO-N(CH3)(метилен)гетарил, -CO-N(CH3)-(етилен)гетарил, -CO-N(CH3)-(пропілен)гетарил, -CO-N(CH3)(ізопропілен)гетарил, -CO-N(CH3)-Het, -CO-N(C3-C7циклоалкіл)-Het, -метилен-O-метил, -етиленO-метил, -метилен-O-етил, -етилен-O-етил, -метилен-NH2, -етилен-NH2, -метилен-NHCH3, -етилен-NHCH3, -метилен-N(CH3)2, -етилен-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -O-метил, -O-етил, -O-пропіл, -O-ізопропіл, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3), -SO2-CH3, -SO2-(CH2CH3), COOH, COO-(метил), COO-(етил), COO-(пропіл), COO-(ізопропіл), -O-метилен-N(метил)2, -O-етилен-N(метил)2, -Oметилен-N(етил)2, -O-етилен-N(етил)2, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, NH-CO-метил, NCH3CO-метил, NH-CO-етил, N(CH3)-CO-етил, феніл, фенілметилен-, фенілетилен-, Het-метилен-, Het-етилен-, -CO-Het, Het, -CO-C4-C7циклоалкіл, -CO-циклопропіл, -CO-N(CH3)- циклопропіл, -CO-N(CH3)-C4-C7циклоалкіл, C4-C7циклоалкіл, циклопропіл, C4-C7циклоалкілметилен-, циклопропілметилен-, C4-C7циклоалкілетилен-, циклопропілетилен-, гетарилметилен-, гетарилетилен-і гетарил, кожний з яких у свою чергу необов'язково може бути заміщений 1, 2, 3 або 4 залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, метил, O-метил, етил, O-етил, OH, оксогрупу й CF3, а інші замісники мають вказані вище значення, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Кращі далі відповідно до винаходу сполуки формули 1, у яких 4 R означає H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, метил, етил, O-метил, O-етил, -метилен-OH, -етилен-OH, -пропілен-OH, ізопропілен-OH, -COO(метил), -COO(етил), -COO(пропіл), -COO(ізопропіл), -CO-Het, -(метилен)-NH-SO2-(метил), -(метилен)-NH-SO2-(етил), -(етилен)-NHSO2-(метил), -(етилен)-NH-SO2-(етил), -(метилен)-N(CH3)-SO2-(метил), -(метилен)-N(CH3)-SO2(етил), -(етилен)-N(CH3)-SO2-(метил), -(етилен)-N(CH3)-SO2-(етил), -(метилен)-O(метилен)феніл, -(метилен)-O-(етилен)феніл, -(етилен)-O-(метилен)феніл, -(етилен)-O(етилен)феніл, -метилен-O-метил, -метилен-O-етил, -етилен-O-метил -етилен-O-етил, -(метилен)-N(CH3)-CO-(метил), -(метилен)-N(CH3)-CO-(етил), -(етилен)-N(CH3)-CO-(метил), -(етилен)-N(CH3)-CO-(етил), -NH-CO-(метилен)-O-(метил), -NH-CO-(метилен)-O-(етил), -NH-CO(етилен)-O-(метил), -NH-CO-(етилен)-O-(етил), -метилен-NH-CO-(метил), -метилен-NH-CO(етил), -етилен-NH-CO-(метил), -етилен-NH-CO-(етил), -метилен-NH-CO-(метилен)-N(метил)2, -метилен-NH-CO-(етилен)-N(метил)2, -етилен-NH-CO-(метилен)-N(метил)2, -етилен-NH-CO(етилен)-N(метил)2, -метилен-NH-CO-(метилен)-O-(метил), -метилен-NH-CO-(етилен)-O-(метил), -етилен-NH-CO-(метилен)-O-(метил), -метилен-NH-CO-(метилен)-O-(етил), -метилен-NH-CO 10 UA 99309 C2 5 10 15 (етилен)-O-(етил), -етилен-NH-CO-(метилен)-O-(етил), -(метилен)-N(CH3)-CO-(метилен)-O(метил), -(метилен)-N(CH3)-CO-(етилен)-O-(метил), -(етилен)-N(CH3)-CO-(метилен)-O-(метил), -(метилен)-N(CH3)-CO-(метилен)-O-(етил), -(метилен)-N(CH3)-CO-(етилен)-O-(етил), -(етилен)N(CH3)-CO-(метилен)-O-(етил), -O-(метилен)феніл, -O-(етилен)феніл або -CO-феніл, при цьому феніл у вищевказаних залишках необов'язково може бути заміщений одним або декількома додатковими залишками, вибраними із групи, яка включає F, Cl, Br, метил, етил, пропіл, -Oметил, -O-етил, -O-пропіл, -OH і CF3, а інші замісники мають вказані вище значення, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Крім цього кращі відповідно до винаходу ті сполуки формули 1, у яких 3 R означає залишок, вибраний із групи, яка включає оксазол, імідазол і тіазол, кожний з яких необов'язково може бути заміщений одним, двома або трьома додатковими залишками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, Oметил, O-етил, O-пропіл, O-ізопропіл, OH, F, Cl, Br, CF3, феніл, гетарил і C3-C6циклоалкіл, а інші замісники мають вказані вище значення, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Наступним кращим об'єктом даного винаходу є вищевказані сполуки формули 1, у яких X означає SO2, а інші замісники мають вказані вище значення, а також їх фармакологічно прийнятні солі, діастереомери, енантіомери, рацемати, гідрати або сольвати. Винахід стосується насамперед сполук формули 1, вибраних із групи, яка включає 20 Cl Cl Cl N N N S HN O OH O HN N N S N S O N N N HN OH OH , , , Cl N N N S O Cl Cl N HN N N N OH N N S S O F O , O , , F N N N N S HN N N N O O HN N S HN O O OH O N S HN , , 11 N HN OH , UA 99309 C2 F N F N N N N N N S O H N O N S O N S HN HN HN OH OH O , , , O N NH N NH N N N N N N S N O S O N N S O HN S O HN HN OH O N OH OH , , , F N F O OH N S O OH N N N N N S O HN HN OH OH , N N S O HN N OH , , N O N O N S O N N N N N S O HN N HN OH S O OH , N N HN OH , H N O , N Cl N N N N NH N N N F N S O 5 HN S O OH N HN N S O OH , , 12 HN OH , UA 99309 C2 H N NH N N N N N S O N N N N HN N S O OH N S O HN HN OH , OH , , O O NH NH O N N S O N N O N N N N S O HN N N S O HN OH HN OH , N OH ,, , F OH F N OH N S O N N N N N S O HN N N S O HN OH HN OH , N OH , , F N NH NH N S O N N N HN O O N N S OH O N HN S O OH , , 13 N N HN OH , UA 99309 C2 Cl N N N O N S O N N N N S O HN N N N S O HN OH HN OH , N OH , , O H N N NH N S O N N N HN N N N S O HN N O N N S O HN N O , N O , N NH N , O OH N N S N O N O N S O S O HN N O N N N N S O HN HN N O , N N O , , F N F N OH N N N S O N HN S O N O N N N HN S O N O , N N HN N O , , O O O N NH HN N N H N NH N N N F S O 5 N HN N S O HN N O , S O N O 14 , N HN N O , UA 99309 C2 N O Cl N N S O N N N N S O HN HN N O , N N N S O HN N O N N N O , , H N NH NH N N S O N N N N S O HN N N O N S O HN HN O O O , O N N , , O OH S N O N N S O N N N N N N S O N S O HN HN O N HN O O , , , F N N OH F N N N S O N N N S O HN N N S O HN N HN O O O , , , F NH S O O N N O N N S O HN O 5 NH NH N H N O N N N S O HN N HN O O , , 15 , UA 99309 C2 Cl N N N O S O N N N N N N S O HN N N S O HN O N HN O O , , , H N NH NH N N S O N N N S O HN F N N N O N S O HN HN F , O N N F , , O OH S N O N N N N N S O S O HN F N N N S O HN F , N N HN F , , F N N OH F N S O N N N S O HN F , N N N S O HN F , 16 N N HN F , UA 99309 C2 F N O N F N O N S O HN N H N N O N S O NH NH NH N S O HN HN F , N F , , Cl N N N O N S O N N N N N S O HN F N N S O HN F , N HN F , , F N N F N N S O N N N S N S HN O O F N HN HN OH O , F N N N O F N Cl O N S HN O HN N N N S S , Cl F F N O , HN OH OH O , , , Br Br N N N S O 5 HN O Br N N N S N N N S HN O OH HN OH , O , 17 , UA 99309 C2 Cl F F F F F Cl O N N N N N N N S N S F O N S O HN HN HN OH O O , , , O O O N N O N S N O N N N N S N N N N S O HN HN N HN OH O , O , , Cl O O O N S N S O N N N N S O HN N N N S O HN OH N HN OH OH , , , F F O O O O N N S O N N N S O HN OH N N N N N S O HN HN OH , N OH , , N N N O N N S O 5 N N N HN S O OH N N N HN S O OH , , 18 N N HN OH , UA 99309 C2 F O N O N S O N N N N N N S O HN N N S O HN OH HN OH , N OH , , N O N N N N O N S O N N N O N N N S O HN N N H N S O HN OH HN OH , N OH , , N Cl O N N S N O N S O N N N N N HN N S O N S O HN OH O , N HN O , , F O O O O O N S O N N N N S O HN N N N S O HN O O , N HN O , 19 N , UA 99309 C2 F N N N O N N N S O N N N N N S O HN N N S O HN HN O N O O , , , O O N S O N N N N N N S O HN N N S O HN HN O O O , , , F O N O N N N S O N O N N N N S O HN N H N N N S O HN N N HN O O O , , , N N O N N N N O N N N S O O N S O HN O N N N S O N N HN HN O , , 20 F , UA 99309 C2 F O O Cl N O S N N N N S O N N N S O HN F N F , N S O HN N HN F , F , N N N O N N N N N N S O N N N S O HN F F , N S O HN N HN F , , O O N S O N N N F N N S O HN N S O HN F , N N HN F , , F O N O S O N N N S O HN F N H O N N N N N , N N N N S O HN F , 21 N HN F , UA 99309 C2 N N O N N N N O N S O O N N N F N N N S O HN N N S O HN F , HN OH , , O Cl S O O N N S O N N N N S O HN OH N S O N HN HN OH OH , N , , O N O N F N S O N N N N F N HN OH N N S O N S O HN O N N HN OH OH , , , N O N N N S O N N N N N S O HN O N S O HN OH N N HN OH OH , , N , N O N F O N N S O N N S O HN OH 5 N N N N S O HN N N HN OH OH , , 22 , UA 99309 C2 N HN O N O N N O N N N N N N S O N N N S O HN N N F F OH N N O O , O N N N O O Cl S O N O , Cl S O HN O N N N O O , , S O NH N N O N N S O HN O , N O OH N HN O , O , O N O N S O N N N N N N S O HN OH O , N O N N N S O HN N , N N N O 23 N N S O HN O , , N N S O HN N O Cl N H N N , N O N N N S O HN N H N N N N N HN , O N O O N F F F HN N S O HN O N N , N N Cl Cl N , O O S O HN O N S O HN O , N N N N HN O S O HN HN , O N S O N S O O O O O O HN N N S O HN N N O N 5 N F , O , O F N N O O , O O N S O HN O S O O , N N N S O HN N N S O HN O N O N N N S O HN N O , N N F , OH O N N S O HN F , O N N O , O N N S O HN OH N S O HN F N S O HN , N O N N F N , O N N S O HN N S O HN OH , O N HN OH , N N S O HN OH N , N O , UA 99309 C2 Cl N O N S O HN N O S O HN N O , N N N N S O HN N O , F O N N N S O HN S O HN N N N O , O N N N N O N N N S O HN N N S O HN O , S O HN N O N O , S O HN N F N N O O HN N N N N N S O HN N O , HN N S O HN N O , N N O N O , , N N HN O N S O HN N N O S O HN N O HN S O HN N N O N N S O HN O O , , Cl N N N N N N S O HN N S O HN N HN N N N S O O , N N N N N 5 N N , F O N N N N O N , HN N HN N N , F O Cl N O N N N O , O N S O HN O O N N + N , N N N N N N N N F O S O N O , F N HN O , , O O O O S O HN N N N N N S O HN N O HN O O N N N N S O HN O O O , HN N N N S O HN N OH , O , , N N O H N N N H N N N N N N N S O HN O , N HN N S O HN N O , 24 N N S O HN N S O H N N H N N OH , O , UA 99309 C2 Cl O O N S O HN N N HN S O HN O O N N N N N O O O N S O HN O O N N N N N N N S O HN N S O HN O , , N O N O O N N N N , N N N S O HN O N S O HN O , O N N N S O HN N , O N N H O , N N O , , Cl O N N H N N N S O HN N N S O HN S O HN O , N N N S O HN N N N N O N N N O , N O N NH HN O , O N N N N O N N NN S O HN O , O , , O N N O N N HN N O N N S O HN O O , N O O O N S O O N O N N S O HN O N , O N S O O NH2 , O N S O HN N 5 NH2 , O N S O HN S O HN N O O N N HN O N Cl Cl N N O , , Cl O N S O N O N N O O N S O HN O N NH N HN O , N O N O NH N S O N N N S O HN N N HN O , N N NH2 , , Cl HO N S O HN O N N N N S O HN N O , O N N S O HN O O N N N 25 S O HN , N N N O O , O N N O O , UA 99309 C2 O O S O O N S O HN O NH N N S O HN N N O N N HN N N N N N , N N S O HN O HN O N S O HN N O , N N N O , , Cl HO N S O HN O N N N N N S O HN N O O HN N S O HN N O , O N N N N O N N S O HN O , N O O , , Cl Cl O N N N N N S O HN S O HN N N O O O O N N NH N N N S O HN O , N N N S O HN N O , N N N O , O N H N O N N N N N S O HN S O HN N N O Cl S O HN N O S O HN N O , O N S O HN N , N N N O N , N N N 5 HN O O N N HN , N N O N S O O O N N N O , , O O S O S O HN N N N N N S O HN O N O N N N S O HN O , N N N O , , F N S O HN N Cl S O HN , N N S O HN O O F N N N O O O O F N N S O HN N O , 26 F N , N N N O , , UA 99309 C2 O N O O N N N N N S O HN N S O HN N O N N N N S O N O , N HN O , , N O N N N N S O HN S O HN N O , S O HN N N Cl N OH O , O Cl S O HN N O S O HN S S O HN N O 5 S O HN Cl S O HN N S O HN F S O HN O Cl N S O HN F , , S N N S O HN OH , S O HN Cl N N N F , O S O HN F OH , , 27 N F N S O HN N OH , N N N N N S O HN N O F O , HO N N N F N N OH N N N N N , H N N OH N N N , N HO N N , N Cl HO F HO N , S N Cl OH , N N S N N H N N N H N N N S O HN , N , S N OH H N N O , N N N Cl N N S O HN H N N N N , N N N N S O HN O , O O N N OH N S O HN N N OH N O N N N S O HN N O O , UA 99309 C2 F F O N N S O HN O N N F N S O HN OH OH S O HN F , N Cl OH , O O Cl Cl N S O HN S O HN OH OH , N N N N N S O HN N N , N N Cl O S O HN OH O N S O HN N Cl N , O N N N F N OH , Cl N F , , Cl Cl F O O O N S O HN N N N N S O HN F N N N S O HN OH , F N OH , , Cl Cl O N O O S O HN N N S O HN N N N N N N N N S O HN OH O , OH , , Cl Cl Cl O N N N N N N S O HN S O HN O 5 O N N N S O HN O , S O HN N N OH OH , O N N O N , , Cl Cl O N S O HN O N N N O N N N N S O HN N F N N N S O HN O , N N S O HN N OH , O N O , , O O Cl N O N S O HN N O N S O HN N OH , O N N N N N S O HN O , N N N N S O HN OH , 28 N O ,