Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, яка містить арипіпразол як активний інгредієнт, і композиція сухого залишку, яка містить арипіпразол як активний інгредієнт

Реферат: Винахід стосується медичного пристрою, що містить окремо одержану ліофілізовану композицію сухого залишку, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, в контейнері для зберігання, внутрішня стінка якого оброблена силіконом, де має місце простір між внутрішньою стінкою контейнера для зберігання і композицією сухого залишку, причому композиція сухого залишку має циліндричну форму, і бокова поверхня композиції циліндричного сухого залишку скошена. UA 113727 C2 (12) UA 113727 C2 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь техніки Даний винахід стосується медичного пристрою, обладнаного контейнером для зберігання, що містить окремо одержану ліофілізовану композицію сухого залишку, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, де між внутрішньою стінкою контейнера для зберігання і композицією сухого залишку існує простір, і композиції сухого залишку, яка містить арипіпразол як активний інгредієнт і має певну питому міцність. Рівень техніки Арипіпразол, який використовують як активний інгредієнт в фармацевтичних композиціях, відомий як нетиповий антипсихотик, який можна використовувати для лікування шизофренії, і представлений наступною структурною формулою: . Фармацевтичну композицію, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, використовують, наприклад, наступним способом: фармацевтичну композицію суспендують в дисперсійному середовищі і одержану таким чином суспензію ліофілізують, тим самим одержуючи композицію сухого залишку. Композицію сухого залишку змішують з бажаним дисперсійним середовищем (ін'єкційною рідиною) і тим самим ресуспендують в момент використання. Потім ресуспендований засіб ін’єктують внутрішньом'язово або підшкірно (наприклад, див. патентну літературу 1 і 2). Таку композицію сухого залишку одержують за допомогою ліофілізації медичної текучої речовини в медичному пристрої, такому як шприц, який також служить як контейнер для зберігання (наприклад, див. патентну літературу 3). Додатково, в патентній літературі 3 використовують форму, так званий двокамерний шприц, в якому після ліофілізації розчину для того, щоб одержувати ліофілізовану речовину в шприці, шприц закупорюють стопором, і крім того ін'єкційну рідину беруть в окрему камеру в шприці. Медичний пристрій, що має форму шприца, має циліндр шприца, внутрішня стінка якого оброблена силіконом з тим, щоб дозволяти ущільнювальній пробці, такій як стопор, гладко ковзати в циліндрі шприца. Однак, коли ліофілізовану речовину одержують в контейнері для зберігання за допомогою введення медичної текучої речовини фармацевтичної композиції і ліофілізації медичної текучої речовини в контейнері для зберігання, ліофілізована речовина вступає в контакт з обробленою силіконом внутрішньою стінкою контейнера для зберігання, а силікон, що використовується для обробки внутрішньої стінки контейнера для зберігання, можна змішувати з ліофілізованою речовиною в зв'язку з тривалим періодом зберігання (декілька місяців). Список літератури, що цитується Патентна література PTL 1: патент США № 5006528 PTL 2: Публікація нерозглянутого японського патенту № 2007-509148 PTL 3: Публікація нерозглянутого японського патенту № H8-112333 Суть винаходу Технічна проблема Коли ліофілізовану речовину одержували в контейнері для зберігання, внутрішню стінку якого обробляли силіконом, за допомогою введення суспензії (дисперсії) фармацевтичної композиції, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, і ліофілізації суспензії (дисперсії) в контейнері для зберігання, і коли силікон змішували з ліофілізованою речовиною в зв'язку з тривалим періодом зберігання (декілька місяців) і суміш ресуспендували в дисперсійному середовищі, спостерігали феномен агломерації арипіпразолу в суспензії. Зокрема, стало зрозуміло, що існує проблема відносно того, що присутність силікону спричиняє збільшення середнього розміру частинки арипіпразолу в ресуспендованому засобі. Така агломерація арипіпразолу веде до зниженої швидкості розчинення, оскільки площа контакту частинок не вносить внесок в розчинення частинок. Коли швидкість розчинення змінюється, як описано вище, це веде до профілю розчинення, в якому рівні в крові розрізняються між дисперсією арипіпразолу в суспензії до ліофілізації і дисперсією арипіпразолу в суспензії, одержаної за допомогою ресуспендування ліофілізованої речовини. 1 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Це значно впливає на ефективність лікарського засобу, і створює серйозні проблеми таким чином: лікарські властивості арипіпразолу нездатні в достатній мірі виявити свою ефективність; відбувається закупорка, коли лікарський засіб використовують в формі ін'єкції; і фізичний стимул виникає в місці ін'єкції в зв'язку зі збільшеним розміром частинок. Мета даного винаходу полягає в одержанні з урахуванням вищезгаданих проблем, медичного пристрою, що містить композицію сухого залишку, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, і здатного суспендувати агломерацію арипіпразолу в суспензії, що одержується за допомогою ресуспендування ліофілізованої речовини; і композиції сухого залишку, яка містить арипіпразол як активний інгредієнт. Розв'язання проблеми Автори даного винаходу проводили широкі дослідження для того, щоб вирішити вищезгадану проблему і, як результат, виявили, що надання простору між обробленою силіконом внутрішньою стінкою контейнера для зберігання і композицією сухого залишку дозволяє знижувати частоту контактів між силіконом і композицією сухого залишку, і придушувати змішування силікону з суспензією, коли ресуспендують композицію сухого залишку. Автори даного винаходу також знайшли композицію сухого залишку, яка може інгібувати розлом композиції сухого залишку в контейнері для зберігання, який зумовлений за допомогою зовнішніх фізичних впливів; знизити частоту контактів з силіконом, що використовується для обробки внутрішньої стінки; і швидке ресуспендуватися в дисперсійному середовищі. Даний винахід виконаний за допомогою додаткових досліджень, основаних на наступних відкриттях. 1. Медичний пристрій, який містить окремо одержану ліофілізовану композицію сухого залишку, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, в контейнері для зберігання, внутрішню стінку якого обробляють силіконом, де між внутрішньою стінкою і композицією сухого залишку має місце простір. 2. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, згідно з п. 1, де композиція сухого залишку являє собою масу, яку ліофілізували в контейнері, окремому від контейнера для зберігання. 3. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, згідно з п. 1 або 2, де уявний об'єм композиції сухого залишку становить від 30 до 99% об'єму контейнера для зберігання. 4. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, згідно з яким-небудь одним з пп. 1-3, де композиція сухого залишку має циліндричну форму. 5. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, згідно з п. 4, де верхня поверхня композиції циліндричного сухого залишку піднята. 6. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, згідно з п. 4 або 5, де бічна поверхня композиції циліндричного сухого залишку скошена. 7. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, згідно з будь-яким одним з пп. 1-6, де оброблений силіконом контейнер для зберігання являє собою посудину або шприц. 8. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, згідно з п. 7, де шприц має множину камер, а композиція сухого залишку міститься щонайменше в одній камері. 9. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, згідно з п. 7, де шприц має камеру (А), яка вміщує композицію сухого залишку, і камеру (В), що вміщує ін'єкційну рідину; камера (А) розташована на стороні, де розміщена голка, а камера (В) розташована на стороні, де розміщений поршень; і композиція сухого залишку міститься в камері (А) і ін'єкційна рідина міститься в камері (В). 10. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, згідно з будь-яким одним з пп. 1-9, де композиція сухого залишку має міцність від 5 до 100 Н. 11. Композиція сухого залишку, яка містить арипіпразол як активний інгредієнт і має міцність від 5 до 100 Н. 12. Композиція сухого залишку згідно з п. 11, де процентна частка арипіпразолу в композиції сухого залишку становить від 60 до 95% по масі. 13. Композиція сухого залишку згідно з п. 11 або 12, де кількість арипіпразолу в композиції сухого залишку являє собою від 0,1 до 0,6 м. 14. Композиція сухого залишку згідно з будь-яким одним з пп. 11-13, яку одержують за допомогою ліофілізації від 0,25 до 12 г суспензії, що має вміст твердих частинок арипіпразолу від 5 до 45% по масі. 15. Композиція сухого залишку згідно з будь-яким одним з пп. 11-14, де композиція сухого залишку має циліндричну форму. 2 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16. Композиція сухого залишку згідно з п. 15, де верхня поверхня композиції циліндричного сухого залишку піднята. 17. Композиція сухого залишку згідно з п. 15 або 16, де бічна поверхня композиції циліндричного сухого залишку скошена. 18. Композиція сухого залишку згідно з будь-яким одним з пп.11-17, де композицію сухого залишку використовують для розміщення в медичному пристрої. 19. Композиція сухого залишку згідно з п. 18, де композиція сухого залишку являє собою масу, яку ліофілізували в контейнері, окремому від контейнера для зберігання в медичному пристрої. 20. Спосіб одержання медичного пристрою, що містить композицію сухого залишку, яка містить арипіпразол як активний інгредієнт, що включає стадію виведення окремо одержаної ліофілізованої композиції сухого залишку, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, в контейнер для зберігання, внутрішню стінку якого обробляють силіконом. 21. Спосіб одержання медичного пристрою згідно з п. 20, де контейнер для зберігання, оброблений силіконом, являє собою посудину або шприц. 22. Спосіб одержання медичного пристрою згідно з п. 21, де шприц має множину камер і композиція сухого залишку міститься щонайменше в одній камері. 23. Спосіб одержання медичного пристрою згідно з п. 22, де шприц має камеру (А), що вміщує композицію сухого залишку, і камеру (В), що вміщує ін'єкційну рідину; камера (А) розташована на стороні, де розміщена голка, а камера (В) розташована на стороні, де розміщений поршень; і композиція сухого залишку міститься в камері (А) і ін'єкційна рідина міститься в камері (В). Медичний пристрій, вказаний у вищенаведеному способі одержання медичного пристрою, являє собою медичний пристрій згідно з будь-яким одним з пп. 1-10. 24. Спосіб одержання композиції сухого залишку, що містить арипіпразол як активний інгредієнт і що має міцність від 5 до 100 Н, що включає стадію ліофілізації суспензії, що містить арипіпразол як активний інгредієнт. Композиція сухого залишку, вказана у вищенаведеному способі одержання композиції сухого залишку, являє собою композицію сухого залишку згідно з будь-яким одним з пп. 11-19. Медичний пристрій, що містить композицію сухого залишку і композицію сухого залишку за даним винаходом, описаний детально нижче. Даний винахід стосується медичного пристрою, що містить окремо одержану ліофілізовану композицію сухого залишку, яка містить арипіпразол як активний інгредієнт, в контейнері для зберігання, внутрішня стінка якого оброблена силіконом. Як використовують в цьому документі, «сухий залишок» в композиції сухого залишку означає висушену тверду речовину, яка зберігає форму рідини до сушіння. Наприклад, коли використовують посудину, яка має стовпчасту внутрішню форму, сухий залишок являє собою висушену тверду речовину, яка зберігає стовпчасту форму. Композицію сухого залишку за даним винаходом, яка містить арипіпразол як активний інгредієнт, можна одержувати за допомогою ліофілізації суспензії, що містить арипіпразол як активний інгредієнт. Композицію сухого залишку беруть в контейнер для зберігання, внутрішня стінка якого оброблена силіконом, тим самим дозволяючи забезпечити простір між контейнером для зберігання і композицією сухого залишку. Забезпечення простору між обробленою силіконом внутрішньою стінкою контейнера для зберігання і композицією сухого залишку, як описано вище, робить можливим стримувати збільшення середнього розміру частинки арипіпразолу, яке зумовлено змішуванням силікону з композицією сухого залишку, коли композицію сухого залишку, яку зберігали протягом тривалого періоду часу, ресуспендують в дисперсійному середовищі. Іншими словами, забезпечення простору може стримувати агломерацію частинок арипіпразолу. Коли композицію сухого залишку одержують за допомогою розміщення суспензії в стандартному контейнері для зберігання і ліофілізації суспензії в ньому, композиція сухого залишку прилипає до внутрішньої стінки контейнера для зберігання, обробленої силіконом. Отже, коли композицію сухого залишку ресуспендують, велику кількість силікону змішують з суспензією. Це спричиняє небажане збільшення середнього розміру частинки арипіпразолу, який являє собою активний інгредієнт. Обробку силіконом здійснюють на внутрішній стінці контейнера для зберігання. Коли контейнер для зберігання являє собою посудину, наприклад, внутрішня стінка контейнера для зберігання позначає внутрішню бічну поверхню посудини. Коли контейнер для зберігання являє 3 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 собою шприц, внутрішня стінка позначає внутрішню поверхню циліндра шприца. У посудині, обробка внутрішньої стінки силіконом забезпечує функції для того, щоб знижувати кількість медичної текучої речовини, що залишається на внутрішній поверхні посудини і для того, щоб мінімізувати кількість медичної текучої речовини, вміщеної в неї. Крім того, в шприці обробка внутрішньої стінки силіконом забезпечує функцію як мастильний засіб для ковзання поршня і стопорів (ущільнювальні пробки), наданих в циліндрі шприца. Обробка силіконом означає нанесення і прилипання силікону до внутрішньої стінки контейнера для зберігання і, у випадку необхідності, сушіння поверхні, на яку силікон наносять. Посудина, шприц або тому подібне використовують як контейнер для зберігання, який обробляють силіконом. У випадку шприца використовують попередньо заповнений шприц, в якому вміщують композицію сухого залишку. Отже, сам шприц також служить як контейнер для зберігання. Крім того, як шприц використовують однокамерний шприц або шприц, що має множину камер, в якій композиція сухого залишку міститься в одній з камер (далі в цьому документі, який також позначається як двокамерний шприц). Двокамерний шприц містить камеру (А) для того, щоб вміщувати композицію сухого залишку, і камеру (В) для того, щоб вміщувати ін'єкційну рідину (рідина для ін'єкції), і має структуру, в якій камера (А) розташована на стороні, де розташована голка, і камера (В) розташована на стороні, де розміщений поршень. Двокамерний шприц описаний нижче з посиланням на фігури. На фіг. 1 представлений вигляд в поперечному перерізі, який показує варіант здійснення двохкамерного шприца. Двокамерний шприц 1 містить наступні стопори (ущільнювальні пробки) в циліндрі 2 шприца, в описаному порядку від сторони, де розміщена голка (тобто, сторони кінця 6, де розміщена голка): передній стопор 3, середній стопор 4 і кінцевий стопор 5. Камеру А визначають передній стопор 3 і середній стопор 4, а камеру В визначають середній стопор 4 і кінцевий стопор 5. Можна обійтися без переднього стопора 3. Передній вузол 12, який вміщує передній стопор 3, коли використовують шприц, передбачений на стороні кінця 6. Коли передній стопор 3 не передбачений, шприц 1 може мати звичайну форму, в якій кінець шприца 1, але не передній вузол, відлитий в формі, в якій голку прикріплюють. Коли передбачений передній стопор 3, передній стопор 3 розміщений в передньому вузлі 12, і простір утворюють між переднім стопором 3 і переднім вузлом 12, тим самим формуючи прохід для того, щоб випускати суспензію, що одержується за допомогою ресуспендування композиції сухого залишку 8 в ін'єкційній рідині 9, через кінець 6. Композиція сухого залишку 8 вміщена в камері (А), а ін'єкційна рідина 9 для ресуспендування композиції сухого залишку 8 вміщена в камері (В). Додатково, внутрішню стінку циліндра 2 шприца обробляють силіконом 10. Крім того, обхідний шлях 11, що має форму, яка виступає назовні зсередии бічної поверхні циліндра шприца, наданий для того, щоб перенести ін'єкційну рідину 9 в камеру (А), в якій вміщена композиція сухого залишку 8. Обхідний шлях 11 передбачений в напрямку сторони кінця 6 від середнього стопора 4. Під час зберігання відвернене протікання ін'єкційної рідини 9 у бік камери (А). Двокамерний шприц 1 може містити один обхідний шлях 11 або множину обхідних шляхів 11. Використовувана форма двокамерного шприца 1, коли його використовують як медичний пристрій за даним винаходом, пояснена з посиланням на прикладені фіг. 2-4. Голку 13 вставляють в кінець 6 двокамерного шприца 1 і поршень 14 вставляють в отвір 7 (див. фіг. 2). На поршень 14 натискають в напрямку сторони кінця 6 від отвору 7, і кінцевий стопор 5 тим самим ковзає до сторони кінця 6. За рахунок додаткового натиснення на поршень 14 середній стопор 4 і передній стопор 3 ковзають також, як ковзає кінцевий стопор 5. Коли середній стопор 4 досягає обхідного шляху 11, ін'єкційна рідина 9 тече через обхідний шлях 11 в камеру (А), в якій вміщена композиція сухого залишку 8 (див. фіг. 3). Композицію сухого залишку в камері (А) ресуспендують за допомогою ін'єкційної рідини 9, яка втікає в неї, тим самим одержуючи суспензію 15. Крім того, передній стопор 3 розміщують в передньому вузлі 12, коли поршень 14 заштовхують, і ресуспендований засіб 15 випускають з кінця 6, в який вставляють голку 13, через простір, що утворюється між переднім стопором 3 і переднім вузлом 12 (див. фіг. 4). Довжина циліндра шприца в шприці (довжина, в якій можна розташовувати стопор) переважно становить приблизно від 50 до 200 мм і більш переважно приблизно від 70 до 110 мм. Крім того, відстань від центра переднього стопора до центра середнього стопора переважно становить приблизно від 5 до 40 мм і більш переважно приблизно від 15 до 35 мм. Відстань між 4 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 центром середнього стопора і центром кінцевого стопора переважно становить приблизно від 2 до 50 мм і більш переважно приблизно від 10 до 30 мм. Крім того, внутрішній діаметр циліндра шприца переважно становить приблизно від 5 до 30 мм і більш переважно приблизно від 10 до 20 мм. Сконфігурований таким чином двокамерний шприц переважний з тієї точки зору, що композицію сухого залишку і дисперсійне середовище (ін'єкційну рідину) для ресуспендування композиції сухого залишку можна одночасно брати в такий двокамерний шприц і, отже, стадія ін’єктування дисперсійного середовища (ін'єкційної рідини) в момент використання може бути опущена. Коли однокамерний шприц використовують як контейнер для зберігання, ін'єкційну рідину вводять в шприц зовні в момент використання і тим самим композицію сухого залишку ресуспендують для використання. Форма композиції сухого залишку, вміщеної в контейнер для зберігання, конкретно не обмежена, оскільки утворюють простір між внутрішньою стінкою контейнера для зберігання і композицією сухого залишку. Коли контейнер для зберігання є циліндричним, на зразок циліндра шприца, наприклад, переважно формують композицію сухого залишку циліндричної форми. Коли композиція сухого залишку є циліндричною, переважно, що контейнер (який відділений від контейнера для зберігання), який використовують для ліофілізації композиції сухого залишку відливають з використанням пластмаси з тим, щоб композицію сухого залишку можна було легко видалити з контейнера, і що бік контейнера додатково скошений, як показано на фіг. 5, для простоти відливання частини, яка буде в контакті з текучою речовиною. Коли композицію сухого залишку формують з тим, щоб вона мала описаний вище скіс, кут («а» на фіг. 5) скосу переважно становить приблизно від 0,1 до 10 градусів і більш переважно приблизно від 0,5 до 3 градусів. Скіс можна формувати частково або повністю по окружності. Крім того, як показано на фіг. 6, верхня поверхня композиції циліндричного сухого залишку піднята. Це забезпечує ефект зменшення площі контакту з контейнером для зберігання (наприклад, у випадку двокамерного шприца, контакт з переднім стопором або середнім стопором зменшений). Відстань («L» на фіг. 6) між верхівкою піднятої частини і верхньою поверхнею переважно становить приблизно від 0,5 до 5 мм і більш переважно приблизно від 1 до 3 мм. Композиція циліндричного сухого залишку може мати підняту периферію для того, щоб дозволити зменшити площу контакту з контейнером для зберігання (наприклад, у випадку двокамерного шприца, для того, щоб зменшувати контакт з переднім стопором або середнім стопором). Уявний об'єм композиції сухого залишку переважно становить приблизно 30% або більше, більш переважно приблизно 40% або більше і ще більш переважно 50% або більше від об'єму контейнера для зберігання, з точки зору перешкоди розлому композиції сухого залишку в зв'язку з впливом внутрішньою стінкою контейнера для зберігання під час виготовлення і транспортування медичного пристрою за даним винаходом, і зменшення загальної довжини шприца. Крім того, уявний об'єм композиції сухого залишку переважно становить приблизно 99% або менше, більш переважно приблизно 90% або менше і ще більш переважно 80% або менше, з точки зору зниження частоти прилипання композиції сухого залишку до силікону, що використовується для обробки внутрішньої стінки контейнера для зберігання. Термін «уявний об'єм» означає об'єм композиції сухого залишку, коли композицію сухого залишку розглядають як маса без мікроскопічних пор, просторів, тріщин і т. п. Крім того, об'єм контейнера для зберігання стосується об'єму, що займається частиною, в якій вміщена композиція сухого залишку. Наприклад, у випадку описаного нижче двокамерного шприца, що має множину камер, об'єм контейнера для зберігання означає об'єм частини камери (камери (А)), в якому вміщена композиція сухого залишку. Питомий уявний об'єм композиції сухого залишку переважно становить приблизно від 250 до 3 3 12000 мм , більш переважно приблизно від 500 до 5000 мм і ще більш переважно від 800 до 3 1600 мм . Крім того, об'єм контейнера для зберігання переважно становить приблизно від 250 до 3 3 40000 мм , більш переважно приблизно від 500 до 17000 мм і ще більш переважно від 800 до 3 5300 мм . Композицію сухого залишку одержують таким чином: композицію сухого залишку окремо одержують за допомогою одержання суспензійної композиції, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, і подальшій ліофілізації суспензійної композиції, і окремо одержувану композицію сухого залишку переносять в контейнер для зберігання. Отже, переважно 5 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55ліофілізувати суспензію в контейнері, окремому від контейнера для зберігання, одержувати масу композиції сухого залишку і перенести масу в контейнер для зберігання. Пластмаса переважна як матеріал для окремого контейнера, з використанням смоли на основі олефінів і т. п., наприклад, більш переважно з наступних точок зору: незважаючи на те, що одержувана композиція сухого залишку злегка розширюється, коли її ліофілізують при одержанні композиції сухого залишку, розширення не веде до сильного прилипання між композицією сухого залишку і контейнером, або навіть якщо прилипання виникає між композицією сухого залишку і контейнером, композицію сухого залишку можна легко видаляти з контейнера за допомогою деформації контейнера; коли необхідно одержати асептичну суспензію, контейнер можна легко відливати в асептичній атмосфері і легко стерилізувати випромінюванням; і такі матеріали мають низьку вартість і є одноразовими. Необмежувальні приклади олефінової смоли включають смолу на основі поліетилену, смолу на основі поліпропілену і т. п. Форма контейнера (який відділений від контейнера для зберігання), який використовують для одержання композиції сухого залишку, відповідно визначають залежно від форми композиції сухого залишку. Нижче в цьому документі спосіб одержання композиції циліндричного сухого залишку описаний з посиланням на фігури, на основі форми контейнера. На фіг. 7 представлений схематичний вигляд, що показує форму контейнера (який відділений від контейнера для зберігання), що використовується для одержання композиції циліндричного сухого залишку. Контейнер 16 має отвір 17 вгорі. Суспензію виливають через отвір 17 і ліофілізують, тим самим формуючи композицію сухого залишку в контейнері 16. Формовану композицію сухого залишку можна легко видаляти з контейнера 16 за допомогою натиснення на нижню поверхню 18. Внутрішня поверхня контейнера переважно скошена для того, щоб сприяти видаленню композиції сухого залишку. Кут (a' на фіг. 7) дорівнює куту одержуваної композиції сухого залишку. Кут переважно становить приблизно від 0,1 до 10 градусів і більш переважно приблизно від 0,5 до 3 градусів. Скіс можна формувати частково або повністю по периферії. Крім того, нижня поверхня контейнера (який відділений від контейнера для зберігання) переважно піднята з тим, щоб можна було знизити площу контакту з контейнером для зберігання (наприклад, у випадку двокамерного шприца, зменшують контакт з переднім стопором або середнім стопором) і ліофілізований сухий залишок можна було легко видаляти з контейнера (який відділений від контейнера для зберігання). Крім того, щоб дозволити одержувану композицію сухого залишку легко видаляти за допомогою натиснення на нижню поверхню 18, в контейнері може бути передбачена зовнішня рамка 19, як показано на схематичному вигляді на фіг. 8 і у вигляді в поперечному перерізі на фіг. 9. Приклади силікону, що наноситься на внутрішню поверхню контейнера для зберігання, включають силіконове масло або похідне силікону, яке використовують у відомих медичних застосуваннях. Зокрема, силікон являє собою лінійний полімер, який має силіконовий зв'язок як скелет з C1-6 алкільною групою на бічному ланцюгу. Конкретніше, силікон може являти собою сполуку з повторюваною ланкою, представленою наступною формулою (1): . 1 2 У формулі (1) R і R є однаковими або різними, і кожний представляє атом водню або C 1-6 вуглеводневу групу, де Н являє собою ціле число від 1 до 1000. Конкретні приклади 1 2 вуглеводневих груп, представлених R і R , включають метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу, пентильну групу, і гексильну групу. Коли n дорівнює 2 або більше, повторювані ланки можуть бути однаковими або різними. Конкретні приклади силіконового масла включають диметилполісилоксан. Похідне силіконового масла може являти собою сполуку, в якій замісник на бічному ланцюгу силікону, і/або деякі із замісників кінцевого Si заміщені, наприклад, на поліоксіалкіленову групу або вінілову групу. Силіконове масло і похідне силіконового масла можна одержувати з комерційно доступних продуктів, наприклад, Shin-Etsu Silicone KM72® і Shin-Etsu Silicone KF96ADF®, обидва виробництва компанії Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., і Dow Corning® (виробництва компанії Dow Corning Corporation). Як силіконове масло також можна використовувати емульсію (Dow 6 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Corning® 365, 35% Dimethicone NF Emulsion (виробництва компанії Dow Corning Corporation)), яка містить поверхнево-активну речовину і воду. Середня молекулярна маса силікону конкретно не обмежена, і переважно становить від 10до 100000000, більш переважно від 100 до 10000000 і ще більш переважно від 200 до 10000. Середній розмір частинки арипіпразолу, що міститься в композиції сухого залишку, яку зберігають в контейнері для зберігання, переважно становить 0,1 мкм або більше, більш переважно 0,5 мкм або більше і ще більш переважно 1,5 мкм або більше, коли його використовують як ін'єкційний препарат з уповільненим вивільненням, оскільки уповільнене вивільнення, що триває до 1 місяця, може бути за бажанням одержане з використанням цих діапазонів. З точки зору сповільнення осадження, збільшення легкості виробництва і запобігання засміченню голки під час ін'єкції, наприклад, коли попередньо заповнений шприц використовують як контейнер для зберігання, середній розмір частинки арипіпразолу в композиції сухого залишку переважно менший, ніж 200 мкм, більш переважно менший 10 мкм і ще більш переважно приблизно 4 мкм або менший. Тут «середній розмір частинки» стосується середньооб’ємного діаметра, як вимірюють способом лазерного дифракційного розсіювання. Розподіл частинок вимірюють з використанням способу лазерного дифракційного розсіювання, а середній розмір частинки обчислюють, основуючись на розподілі частинок. З точки зору досягнення достатньої міцності для того, щоб зробити можливим видалення композиції сухого залишку з контейнера, що використовується для ліофілізації, який відділений від контейнера для зберігання, вміст арипіпразолу в композиції сухого залишку переважно становить приблизно 60% по масі або більше, більш переважно приблизно 65% по масі або більше і ще більш переважно приблизно 70% по масі або більше. Крім того, вміст арипіпразолу в композиції сухого залишку переважно становить приблизно 95% по масі або менше, більш переважно приблизно 90% по масі або менше і ще більш переважно приблизно 80% по масі або менше для того, щоб стабілізувати дисперсію арипіпразолу в рідині, що містить суспендуючий засіб і т. п. Кількість арипіпразолу, що міститься в композиції сухого залишку, переважно становить приблизно 0,1 г або більше і більш переважно приблизно 0,15 г або більше і ще більш переважно приблизно 0,2 г або більше з точки зору дози, яка необхідна для того, щоб підтримувати ефективну концентрацію в крові, необхідну при лікуванні, після введення в організм. Крім того, кількість арипіпразолу, що міститься в композиції сухого залишку, переважно становить приблизно 0,6 г або менше, більш переважно приблизно 0,55 г або менше і ще більш переважно приблизно 0,5 г або менше з точки зору безпеки відносно фізичного стимулу для організму, коли вводять за один раз. Відомо, що арипіпразол, що міститься в композиції сухого залишку, існує в різних кристалічних формах, включаючи моногідрати (гідрату арипіпразолу А) і багато які безводні форми, зокрема, такі як безводний кристал В, безводний кристал С, безводний кристал D, безводний кристал Е, безводний кристал F і безводний кристал G. Всі ці форми можна використовувати в композиції сухого залишку за даним винаходом. Композиція сухого залишку за даним винаходом також може відповідним чином містити інші компоненти, такі як суспендуючий засіб, наповнювач, буфер, регулятор pH, ексципієнт, мастильний засіб, флюїдизуючий засіб, розпушувач, зв’язувальний засіб, поверхнево-активну речовину, консервант, ароматизатор, поліпшувач запаху і регулюючий тонічність засіб, в доповнення до арипіпразолу, який використовують як активний інгредієнт. Добавки можуть являти собою ті, що розкриті в публікації нерозглянутого японського патенту № 2007-509148 (переклад WO2005/041937). Вміст суспендуючого засобу в композиції сухого залишку переважно становить приблизно від 0,1 до 10% по масі і більш переважно приблизно від 1 до 5% по масі. Переважні приклади суспендуючих засобів включають карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілетилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу натрію і полівінілпіролідон, або суміш з двох або більше з них. Однак, суспендуючий засіб не обмежений ними, і переважно можна використовувати карбоксиметилцелюлозу натрію і полівінілпіролідон. Приклади інших суспендуючих засобів, придатних для застосування як наповнювач для арипіпразолу включають різні полімери, низькомолекулярні олігомери, натуральні продукти і поверхнево-активні речовини (як неіонні, так і іонні). Конкретні приклади включають хлорид цетилпіридину, желатин, казеїн, лецитин (фосфатид), декстран, гліцерин, аравійську камедь, холестерин, трагакант, стеаринову кислоту, хлорид бензалконію, стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, цетостеариловий спирт, цетомакроголовий емульгуючий віск, складний ефір сорбітану, простий ефір поліоксіетиленалкилу (наприклад, простий ефір макроголу, такий 7 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 як цетомакрогол 1000), поліоксіетиленове похідне рицинової олії і поліоксіетиленсорбітановий складний ефір жирної кислоти (наприклад, комерційно доступні Tweens®, включаючи Tween20® і Tween80® (виробництва компанії ICI Specialty Chemicals)). Інші приклади включають поліетиленгліколі (наприклад, Carbowaxes 3350® і 1450® і Carbopol 934® (виробництва компанії Union Carbide)), бромід додецилтриметиламонію, поліоксіетиленстеарат, колоїдний діоксид кремнію, фосфат, додецилсульфат натрію, карбоксиметилцелюлозу кальцію, гідроксипропілцелюлозу (наприклад, HPC, HPC-SL і HPC-L), метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, фталат гідроксипропілметилцелюлози, некристалічну целюлозу, силікат магнію алюмінію, триетаноламін, полівініловий спирт (PVA), етиленоксид-формальдегід 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенолові полімери (також відомі як тилоксапол, суперіон і тритон), полоксамери (наприклад, Pluronic F68® і F108®, які являють собою блок-співполімери етиленоксиду і пропіленоксиду); полоксамін (також відомий, наприклад, як Tetronic 908® і Poloxamine 908®, які являють собою тетрафункціональні блокспівполімери, одержані безперервним додаванням пропіленоксиду і етиленоксиду в етилендіамін (виробництва компанії BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, Н.J.); заряджені фосфоліпіди, такі як димиристоілфосфатидилгліцерин і діоктилсульфосукцинат (DOSS); Tetronic 1508® (Т-1508; виробництва компанії BASF Wyandotte Corporation), діалкіловий складний ефір сульфосукцинату натрію (наприклад, Aerosol ОТ®, який являє собою діоктиловий складний ефір сульфосукцинату натрію (виробництва компанії American Cyanamid)); Duponol Р® (лаурилсульфат натрію; виробництва компанії DuPont); Triton X-200® (алкіларилполіефірсульфонат; виробництва компанії Rohm and Haas); Crodestas F-110® (суміш стеарату сахарози і дистеарату сахарози; виробництва компанії Croda Inc.); пізононілфеноксиполі-(гліцидол) (також відомий як Olin-10G® або Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.)); Crodestas SL-40® (виробництва компанії Croda, Inc.); SA9OHCO (C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (виробництва компанії Eastman Kodak Co.); деканоіл-N-метилглюкамід; н-децил-β-D-глюкопіранозід; н-децил-β-D-мальтопіранозид; ндодецил-β-D-глюкопіранозид; н-додецил-β-D-мальтозид; гептаноіл-N-метилглюкамід; н-гептилβ-D-глюкопіранозид; н-гептил-β-D-тіоглюкозид; н-гексил-β-D-глюкопіранозид; наноіл-Nметилглюкамід; н-ноніл-β-D-глюкопіранозид; октаноіл-N-метилглюкамід; н-октил-β-Dглюкопіранозид; і октил-β-D-тіоглюкопіранозид. Більшість цих суспендуючих засобів являють собою відомі фармацевтичні ексципієнти і детально описані в Handbook of Pharmaceutical Excipients, спільно опублікованої American Pharmaceutical Association і Pharmaceutical Society of Great Britain (Pharmaceutical Press, 1986), яка конкретно включена в цей документ за допомогою посилання. Суспендуючі засоби комерційно доступні і їх можна одержувати способами, відомими в даній галузі. Вміст наповнювача (який також називається кріогенним/ліофілізуючим захисним засобом) в композиції сухого залишку переважно становить приблизно від 5 до 40% по масі, більш переважно приблизно від 10 до 30% по масі і ще більш переважно приблизно від 15 до 25% по масі. Наповнювач можна вибирати, наприклад, з маніту, сахарози, мальтози, ксиліту, глюкози, крохмалю і сорбіту або суміші з двох або більше з них. Однак, наповнювач не обмежений ними, і переважно можна використовувати маніт. Переважні приклади буферів включають фосфат натрію, вторинний кислий фосфат натрію, первинний кислий фосфат натрію, фосфат калію і TRIS буфер або суміш з двох або більше з них. Однак, буфер не обмежений ними і переважно використовують фосфат натрію, вторинний кислий фосфат натрію і первинний кислий фосфат натрію. Коли композицію сухого залишку перетворюють в суспензію за допомогою диспергування в дисперсійному середовищі в момент використання, регулятора pH використовують для того, щоб регулювати pH суспензії арипіпразолу приблизно до 6-7,5, переважно приблизно 7. Коли pH суспензії, що одержується за допомогою диспергування композиції сухого залишку в дисперсійному середовищі, вище бажаного значення, тобто приблизно 7, використовують кислий регулятор pH. Коли pH суспензії нижче бажаного значення, тобто приблизно 7, використовують основний регулятор pH. Як кислий регулятор pH використовують соляну кислоту або оцтову кислоту, переважно соляну кислоту. Приклади основних регуляторів включають гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат кальцію, оксид магнію і гідроксид магнію. Серед них переважно використовують гідроксид натрію. Суспензію, що містить арипіпразол до ліофілізації як активний інгредієнт, яка являє собою суспензію, що використовується для одержання композиції сухого залишку, можна одержувати за допомогою змішування дисперсійного середовища з композицією, що відповідно містить арипіпразол (тобто, активний інгредієнт), вказаний вище суспендуючий засіб, наповнювач, буфер, регулятор pH, ексципієнт, мастильний засіб, флюїдизуючий засіб, розпушувач, 8 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зв’язувальний засіб, поверхнево-активну речовину, консервант, ароматизатор, поліпшувач запаху, регулюючий тонічність засіб і т. п. таким чином, щоб їх вмісти знаходилися в бажаних діапазонах, описаних вище. Як дисперсійне середовища використовують воду або водний розчинник, що містить воду і органічний розчинник. Органічний розчинник являє собою розчинник, який змішується з водою. Їх приклади включають спирти, такі як метанол, етанол, пропанол та ізопропанол; кетон, такі як ацетон; простий ефір, такий як тетрагідрофуран; диметилформамід; і їх суміші. Серед них етанол є особливо переважним. Кількість води, що використовується для водного розчинника конкретно не обмежена і становить, наприклад, переважно щонайменше 10% по масі розчинника. Переважно використовують спосіб вологого подрібнення і диспергування частинки арипіпразолу піддають подрібненню в присутності середовища для подрібнення, щоб одержувати бажаний середній розмір частинки. Переважно використовують спосіб антисептичного вологого подрібнення, такий як вологе подрібнення в кульовому млині, гомогенізація високого тиску або гомогенізація з великим зсувним зусиллям. У доповнення до цих способів подрібнення також можна використовувати низькоенергетичний або високоенергетичний млин (наприклад, вальцьовий млин). Також можливе використання, наприклад, керованої кристалізації. Гомогенну суспензію арипіпразолу, що має бажаний середній розмір частинки, можна одержувати з використанням вказаних вище способів. Середній розмір первинних частинок арипіпразолу в суспензії переважно становить 0,1 мкм або більше, більш переважно 0,5 мкм або більше і ще більш переважно 1,5 мкм або більше в ін'єкційному препараті з уповільненим вивільненням, оскільки з цими діапазонами за бажанням можна досягти уповільненого вивільнення, що триває до одного місяця. З точки зору сповільнення осадження, підвищення легкості виробництва і запобігання засміченню голки під час ін'єкцій, середній розмір частинки арипіпразолу в суспензії переважно менший 200 мкм, більш переважно менший 10 мкм і ще більш переважно приблизно 4 мкм або менший. «Середній розмір частинки» можна вимірювати, використовуючи той же спосіб, який використовують для того, щоб вимірювати композицію сухого залишку. Термін «розмір первинних частинок» стосується розміру частинки для кожної окремої частинки, а не розміру частинки у агломерованих частинок. «Середній розмір частинки» стосується середньооб’ємного діаметра, як вимірюють способом розсіювання лазерного світла (LLS). Розподіл частинок вимірюють за допомогою LLS, і середній розмір частинки обчислюють, основуючись на розподілі частинок. Арипіпразол з бажаним середнім розміром первинних частинок можна одержувати за допомогою використання переважно, наприклад, способом кристалізації струменів, які зіштовхуються (див. публікацію нерозглянутого японського патенту № 2007-509153 (переклад WO2005/041970), подану від Bristol-Myers Squibb), або способом вологого подрібнення, в якому використовують гомогенізатор високого тиску (див. японську патентну заявку № 2007-200088, подану від Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Кристалічні форми арипіпразолу, який міститься в суспензії, можуть бути тими ж, що і у арипіпразолу, що міститься в композиції сухого залишку. Вміст твердих частинок арипіпразолу в суспензії переважно становить приблизно 5% по масі або більше, більш переважно приблизно 10% по масі або більше і ще більш переважно приблизно 20% по масі або більше, оскільки наявність вмісту таких твердих частинок зменшує розмір шприца за допомогою зменшення об'єму сухого залишку після ліофілізації, надає міцність сухому залишку для того, щоб перешкоджати утворенню дрібних частинок, і робить можливим введення з використанням меншої дози. Крім того, вміст твердих частинок арипіпразолу в суспензії переважно становить приблизно 45% по масі або менше, більш переважно приблизно 40% по масі або менше і ще більш переважно приблизно 35% по масі або менше, оскільки наявність таких твердих частинок дозволяє досягнути чудової виробничої ефективностів зв'язку з хорошою текучістю рідини під час одержання, і знижує навантаження на виробниче обладнання в зв'язку з низькою в'язкістю. Кількість арипіпразолу, того, що міститься в суспензії, переважно становить приблизно 0,1 г або більше, більш переважно приблизно 0,15 г або більше і ще більш переважно приблизно 0,2 г або більше, з точки зору дози, яка необхідна для того, щоб підтримувати ефективну концентрацію в крові, необхідну при лікуванні, після введення в організм. Крім того, кількість арипіпразолу, що міститься в суспензії, переважно становить приблизно 0,6 г або менше, більш переважно приблизно 0,55 г або менше і ще більш переважно приблизно 0,5 г або менше з точки зору безпеки відносно фізичного стимулу для організму, коли вводять за один раз. 9 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Композицію сухого залишку можна одержувати за допомогою ліофілізації суспензії. Умови ліофілізації можна вибирати відповідним чином. Наприклад, ліофілізацію можна здійснювати за допомогою заморожування суспензії при від -50 до -30 °C з подальшим сушінням протягом 12 годин при зниженому тиску переважно приблизно від 5 до 40 Па і більш переважно приблизно від 5 до 20 Па при температурі переважно приблизно від -15 до 10 °C і більш переважно приблизно від -10 до 5 °C. Композиція сухого залишку, що одержується за допомогою ліофілізації суспензії, не розламується, навіть якщо до неї прикладають зовнішні фізичні впливи, і здатна зберігати свою форму, як і масу. Міцність композиції сухого залишку переважно становить приблизно 5 Н або більше, більш переважно приблизно 10 Н або більше, і ще більш переважно приблизно 20 Н або більше, виходячи з наступної точки зору. А саме, композиція сухого залишку не розламується під час одержання, транспортування або тому подібного в зв'язку з зовнішніми вібраціями і т. д.; композицію сухого залишку можна легко видаляти з контейнера, що використовується для ліофілізації, який відділений від контейнера для зберігання; і т. д. Крім того, міцність композиції сухого залишку переважно становить приблизно 100 Н або менше, більш переважно приблизно 80 Н або менше і ще більш переважно приблизно 50 Н або менше, наприклад, з такої точки зору, що композицію сухого залишку можна швидко суспендувати за допомогою дисперсійного середовища при використанні. Міцність композиції сухого залишку можна вимірювати з використанням апарату для вимірювання напруження, такого як Autograph AG-I Universal Testing Instruments (Shimazu Corporation). Міцність композиції сухого залишку вимірюють, наприклад, за допомогою стискання і тиску на композицію сухого залишку у вертикальному напрямку (тобто, зверху і знизу) і вимірювання напруження, що прикладається доти, доки вона не зламається. Коли композицію сухого залишку зберігають в контейнері, внутрішню стінку якого обробляють силіконом, щоб зменшити контакт з силіконом, необхідно запобігати утворенню дрібних частинок, зумовлених впливами, що надаються під час транспортування, і т. д. Враховуючи це, кількість дрібних частинок, тих, що утворюються за допомогою розламування композиції сухого залишку переважно становить приблизно 100 мг або менше, більш переважно приблизно 30 мг або менше, і ще більш переважно приблизно 10 мг або менше. Також з точки зору зовнішнього вигляду переважно зменшувати утворення дрібних частинок. Маса дрібних частинок, що утворюються переважно становить приблизно 25% або менше, більш переважно приблизно 10% або менше і ще більш переважно приблизно 3% або менше відносно загальної маси композиції сухого залишку. Розлом композиції сухого залишку оцінюють таким чином. Композицію сухого залишку вміщують на сито діаметром 80 мм і отворами по 2 мм і закривають кришкою, розташовуючи її в 22 мм над ситом, і сито, що містить композицію сухого залишку, закріплюють в Bioshaker V-BR36 виробництва компанії TAITEC Co., Ltd. Після струшування на 300 об./хв протягом 10 хвилин вимірюють масу порошку, який пройшов через сито. Композицію сухого залишку за даним винаходом можна ресуспендувати за допомогою додавання дисперсійного середовища, що використовується для того, щоб одержувати суспензію, яку використовували до ліофілізації. Приклади дисперсійних середовищ, що використовуються з цією метою, включають воду (переважно дистильовану воду), водний розчин полімеру і водний розчин поверхнево-активної речовини. Одержуваний ресуспендований розчин використовують як ін'єкційна рідина. Кількість дисперсійного середовища, що використовується для ресуспендування композиції сухого залишку, конкретно не обмежена доти, доки його можна вводити підшкірноабо внутрішньом'язово. Його кількість переважно становить від 0,5 до 3 мл і більш переважно від 1 до 2 мл. Послідовність процесів для одержання медичного пристрою, що містить композицію сухого залишку за даним винаходом, переважно проводять в стерильному приміщенні. Медичний пристрій, що містить композицію сухого залишку за даним винаходом, має простір між композицією сухого залишку і контейнером для зберігання, внутрішня стінка якого оброблена силіконом. Це запобігає безпосередньому контакту композиції сухого залишку з силіконом. Відповідно, можливо стримувати агломерацію арипіпразолу, зумовлену силіконом, що наноситься на внутрішню стінку контейнера для зберігання, коли ліофілізовану композицію сухого залишку ресуспендують після тривалого зберігання. Композиція сухого залишку за даним винаходом, яка містить арипіпразол як активний інгредієнт, має питому міцність, яка перешкоджає розламуванню композиції сухого залишку, коли прикладають зовнішні фізичні впливи, і робить можливим швидке ресуспендування 10 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиції сухого залишку при змішуванні з дисперсійним середовищем в момент використання. Отже, композицію сухого залишку за даним винаходом відповідно використовують як композицію сухого залишку, вміщеної в медичний пристрій. Корисні ефекти винаходу Медичний пристрій, що містить композицію сухого залишку за даним винаходом, має простір між композицією сухого залишку і обробленою силіконом внутрішньою стінкою контейнера для зберігання. Це зменшує частоту того, що композиція сухого залишку буде контактувати з силіконом, і знижує ризик того, що силікон буде забруднювати суспензію, коли ресуспендують композицію сухого залишку. Це дозволяє після ресуспендування без агломерації задовільно ресуспендувати арипіпразол, який являє собою активний інгредієнт, що міститься в суспензії. Крім того, оскільки композиція сухого залишку за даним винаходом, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, має певну питому міцність, вона не буде розламуватися навіть коли прикладають зовнішні фізичні впливи під час одержання і транспортування. Крім того, композицію сухого залишку можна швидко диспергувати без агломерації при ресуспендуванні в дисперсійному середовищі в момент використання. Короткий опис креслень На фіг. 1 представлений вигляд в розрізі, який ілюструє один з варіантів здійснення двокамерного шприца. На фіг. 2 представлений вигляд в розрізі, який показує двокамерний шприц в момент використання. На фіг. 3 представлений вигляд в розрізі, який показує двокамерний шприц в момент використання. На фіг. 4 представлений вигляд в розрізі, який показує двокамерний шприц в момент використання. На фіг. 5 представлене схематичне зображення, яке ілюструє композицію циліндричного сухого залишку, яка має скошену бічну поверхню. На фіг. 6 представлене схематичне зображення, яке ілюструє композицію циліндричного сухого залишку, яка має скошену бічну поверхню і підняту верхню поверхню. На фіг. 7 представлене схематичне зображення, яке ілюструє один з варіантів здійснення форми контейнера, який відділений від контейнера для зберігання, що використовується для одержання композиції циліндричного сухого залишку. На фіг. 8 представлене схематичне зображення, яке ілюструє один з варіантів здійснення форми контейнера, який відділений від контейнера для зберігання, що використовується для одержання композиції циліндричного сухого залишку. На фіг. 9 представлене схематичне зображення вигляду в розрізі, яке ілюструє один з варіантів здійснення форми контейнера, який відділений від контейнера для зберігання, що використовується для одержання композиції циліндричного сухого залишку. На фіг. 10 представлена фотографія бічної поверхні композиції сухого залишку, одержаної в прикладі 1. На фіг. 11 представлена фотографія бічної поверхні композиції сухого залишку, одержаного в прикладі 6. Опис варіантів здійснення Приклади Даний винахід описаний нижче детальніше з посиланням на приклади і порівняльні приклади. Однак, потрібно розуміти, що даний винахід не обмежений наступними варіантами здійснення. Приклад 1 Компоненти, представлені нижче, індивідуально розчиняли або суспендували у воді для того, щоб одержувати дисперсію, що містить компоненти в наступних кількостях на 1 мл кінцевої дисперсії: 12,48 мг карбоксиметилцелюлози, 62,4 мг маніту, 1,11 мг моногідрату первинного кислого фосфату натрію і 312,0 мг гідрату арипіпразолу. pH коректували приблизно до 7 з використанням гідроксиду натрію. Цю суспензію попередньо подрібнювали з використанням ротаційного гомогенізатора з великим зсувним зусиллям (Clearmix, виробництва компанії M Technique Co., Ltd.), і потім повторно здійснювали вологе подрібнення з використанням гомогенізатора високого тиску (виробництва компанії Niro) при 550 бар до середнього розміру частинки 3 мкм або менше, щоб тим самим одержати суспензію приблизно 30% арипіпразолу. Приблизно 1,7 мл суспензії, одержаної вище (що містить приблизно 510 мг арипіпразолу), вміщували в формований з поліетилену пластмасовий контейнер, який має скошену внутрішню бічну поверхню під кутом 2° і має нижню поверхню товщиною 1 мм або менше, контейнер 11 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можна деформувати з тим, щоб зробити можливим виштовхування ліофілізованого продукту з нього, коли на нижню поверхню натискають зовні. Контейнер, що містить суспензію, переносили в ліофілізатор, і ліофілізували відповідно до описаного нижче циклу, щоб одержувати композицію сухого залишку. Теоретичний вміст арипіпразолу в композиції сухого залишку становив приблизно 77% по масі. Одержувана композиція сухого залишку мала уявний об'єм, який по суті дорівнював початково внесеному об'єму, тільки з невеликим збільшенням, що 3 спостерігається. Таким чином, уявний об'єм становив приблизно 1700 мм . На фіг. 10 представлена фотографія композиції сухого залишку. (a) Теплова обробка: продукт заморожували за допомогою підтримки приблизно -40 °C протягом щонайменше 3 годин. (b) Первинне сушіння: первинне сушіння продовжували протягом щонайменше 24 годин при підвищеній температурі зберігання приблизно -5 °C при тиску приблизно 20 Па або менше. Одержувану композицію сухого залишку видаляли з пластмасового контейнера. Композиція сухого залишку мала таку форму, що верхня поверхня була піднята на 2 мм від рівня внесеної рідини, а бічна поверхня була скошена під кутом 1° або більше. Також одночасно вимірювали іншу одержану композицію сухого залишку. Результати показували, що всі композиції сухого залишку були підняті на 0,5 мм або більше. Міцність одержуваної композиції сухого залишку вимірювали з використанням Autograph AGI Universal Testing Instruments (Shimadzu Corporation), затискаючи композицію сухого залишку з фіг. 6 і натискаючи на неї зверху і знизу. Композиція сухого залишку мала міцність 49 Н. Результати і обговорення Композиція сухого залишку, одержана в прикладі 1, мала відносно високу міцність 49 Н. Отже, ліофілізовану композицію сухого залишку було легко видаляти з контейнера без розламування, коли її виштовхували з контейнера. Композиція сухого залишку, одержана в прикладі 1, відрізнялася легким набуханням при ліофілізації. У прикладі 1 внутрішня бічна поверхня пластмасового контейнера була скошена. Отже, використовуючи контейнер, який можна деформувати, натискаючи на нижню поверхню, ліофілізовану композицію сухого залишку легко видаляли з контейнера без необхідності використовувати інші переміщувані частини для виштовхування композиції сухого залишку з контейнера або нанесення розділового засобу на внутрішню поверхню контейнера, при цьому підтримуючи її ліофілізовану форму зсередини контейнера. Приклади з 2-1 до 2-9 1. Одержання силіконізованого шприца Dow Corning®365, 35% Dimethicone NF Emulsion (виробництва компанії Dow Corning Corporation) розводили в різних концентраціях очищеною водою. Емульсію силіконового масла, одержану таким чином, наносили на скляний шприц (внутрішній діаметр Ø 14,0  довжина 2 3 106 мм; внутрішня площа 4660 мм , об'єм 16309 мм ), і воду випаровували досуха приблизно при 300 °C. Силіконове масло, нанесене на внутрішню поверхню скла, кількісно визначали за допомогою промивання внутрішньої поверхні скляної трубки метилізобутилкетоном і потім вимірювання розчину з використанням атомно-абсорбційного спектрометра з Si вимірювальною лампою при наступних умовах. Довжина хвилі вимірювання: 251,6 нм Сушіння: від 50 до 80 °C, 40 с Обзолення: 1000 °C, 20 с Атомізація: 2700 °C, 5 с Очищення: 2800 °C, 15 с Охолоджування: 17 с 2. Ресуспендування композиції сухого залишку Суспензію, що містить приблизно 30% арипіпразолу з середнім розміром частинки 2,1 мкм, одержували і ліофілізували аналогічним чином, як в прикладі 1, щоб одержувати композицію сухого залишку. Композицію сухого залишку переносили з пластмасового контейнера в силіконізований шприц, одержаний як описано вище в 1. Стопор розташовували всередині шприца. Щоб зберегти повітронепроникність під час зберігання, стопор відрізнявся злегка збільшеним розміром відносно внутрішнього діаметра шприца і здатністю ковзати через силіконове масло, нанесене на внутрішню бічну поверхню шприца. Композицію сухого залишку переносили в шприц і потім зберігали при кімнатній температурі приблизно протягом 1 місяці. Кількість силіконового масла в композиції сухого залишку визначали за допомогою екстрагування ресуспендованої композиції сухого залишку у воді метилізобутилкетоном і подальшого 12 UA 113727 C2 5 10 15 вимірювання розчину в метилізобутилкетоні з використанням атомно-абсорбційного спектрометра. Після зберігання протягом приблизно 1 місяця, композицію сухого залишку ресуспендували приблизно в 2 мл води і вимірювали розмір частинок в суспензії з використанням лазерного дифракційного аналізатора розміру частинок виробництва компанії Shimadzu Corporation (SALD3000J або SALD-3100). Вимірювання виконували при показнику заломлення від 2,00 до 0,20 i, використовуючи воду як середовище вимірювання в комірці з циркуляцією. Окремо суспензію обробляли звуком протягом 1 хвилини з використанням генератора ультразвукових хвиль, прикріпленого до аналізатора розміру частинок, і середній розмір частинки обробленої звуком суспензії вимірювали аналогічним чином, як описано вище. У таблиці 1 представлений середній розмір частинки арипіпразолу до ліофілізації, концентрація силіконового масла, нанесеного на шприц, кількість силіконового масла на шприці, кількість силіконового масла після 1 місяця зберігання шприца, що містить композицію сухого залишку при кімнатній температурі, і ресуспендування композиції сухого залишку і середній розмір частинки арипіпразолу після ресуспендування. Таблиця 1 Зберігання протягом одного місяця при кімнатній температурі Середній Концентрація Кількість розмір частинок Кількість силіконового Середній розмір частинки силіконового силіконового арипіпразолу в масла в композиції арипіпразолу (мкм) Приклад № масла в масла на суспензії до сухого залишку після емульсії (% по шприці (мкг/100 Без ліофілізації ресуспендування З ультразвуковою масі) мм2) ультразвукової (мкм) (пг/100 мг активного обробкою обробки інгредієнта) 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 2-9 Посилал ьний приклад 20 25 30 35 2,1 35 20 15 10 7 5 2 1 0,5 75 45 36 24 14 11 3 2 1 22 6 7 4 4 3 5 4 5 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 2,1 2,0 2,0 2,1 2,1 2,1 2,0 2,0 2,1 2,0 2,0 2,0 2,1 0 0 2 2,0 2,1 Результати і обговорення Як показано в таблиці 1, кількість силіконового масла в ресуспендованій композиції сухого залишку варіювала відповідно до концентрації силіконового масла в нанесеній емульсії. Крім того, навіть коли концентрація силіконового масла в нанесеній емульсії становила 0%, силіконове масло виявляли в композиції сухого залишку (посилальний приклад). Ймовірно, це зумовлено тим, що відбувалося перенесення силіконового масла, яке початково містилося в стопорі, в композицію сухого залишку. Однак, оскільки композиція сухого залишку мала опуклу, тобто підняту, верхню поверхню, як описано в прикладі 1, що мінімізувало контакт композиції сухого залишку зі стопором, кількість силіконового масла, змішаного з композицією сухого залишку, була надзвичайно мала. Зміну середнього розміру частинки арипіпразолу не спостерігали в якому-небудь зі шприців, одержаних з використанням різних концентрацій емульсії силіконового масла в прикладах з 2-1 до 2-9. Агломерацію частинок через силіконове масло можна підтвердити за допомогою зменшення розміру частинок у вимірюванні під опроміненням ультразвуком. Розмір частинок вимірювали до і після опромінення ультразвуком, і між ними не спостерігали вимірювань в розмірі частинок. Відповідно, визначали, що агломерація не виникала. Приклад 3 Суспензію, що містить приблизно 30% по масі арипіпразолу, одержували аналогічним чином, як в прикладі 1, і ліофілізували для того, щоб одержувати композицію сухого залишку. Двокамерний шприц з внутрішнім діаметром 14 мм, як показано на фіг. 1 (об'єм камери, в 3 якій вміщували композицію сухого залишку: приблизно 3000 мм ), використовували як шприц, і середній стопор 4, як показано на фіг. 1, встановлював з використанням способу огортання 13 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рукавом. Після внесення приблизно 1,7 мл води в шприц, кінцевий стопор 5 встановлювали з використанням способу огортання рукавом. Композицію сухого залишку, яка містить арипіпразол, одержану за допомогою ліофілізації в пластмасовому контейнері, видаляли з пластмасового контейнера за допомогою натиснення на нижню поверхню пластмасового контейнера і безпосередньо переносили в простір на середньому стопорі 4, як показано на фіг. 1, в шприц, в який вносили воду. Передній стопор 3, як показано на фіг. 1, встановлювали з використанням способу огортання рукавом. Передній вузол 12, як показано на фіг. 1, підганяли до шприца для того, щоб одержувати попередньо заповнений шприц, що містить композицію сухого залишку з арипіпразолом як активний інгредієнт. Уявний об'єм композиції сухого залишку становив приблизно 60% від об'єму контейнера для зберігання попередньо заповненого шприца (об'єм камери, в якій вміщували композицію сухого залишку). На кінцевий стопор натискали поршнем для того, щоб дозволити воді як редисперсійному середовищу протікати в камеру, в якій вміщували композицію сухого залишку. Після змішування шприц енергійно струшували для того, щоб досягти повного ресуспендування. На кінцевий стопор натискали до кінця для того, щоб виштовхувати лікарську текучу речовину зі шприца. Кількість лікарської текучої речовини, що залишається в шприці, вимірювали і виявляли такою, що дорівнює приблизно від 36 до 40 мг (приблизно 38 мг в середньому). Це являє собою кількість лікарської текучої речовини, що залишається в пропусках стопора і передньому вузлі, тобто, так званий мертвий простір випуску. Розцінили, що попередньо заповнений шприц, одержаний цим способом, повністю виконував функції, необхідні для введення. Аналогічним чином, використовуючи попередньо заповнений шприц, в якому вміщували композицію сухого залишку, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, на кінцевий стопор повільно натискали для того, щоб дозволити воді як редисперсійному середовищу протікати в передню камеру протягом приблизно 5 секунд. Взагалі не струшуючи шприц, на кінцевий стопор натискали до кінця для того, щоб виштовхувати суспензію зі шприца. Кількість лікарської текучої речовини, що залишилася в шприці, вимірювали і виявили такою, що дорівнює приблизно від 74 до 95 мг (приблизно 85 мг в середньому). Кількість лікарської текучої речовини, що залишилася в пропусках стопора і передньому вузлі, тобто, так званому мертвому просторі випуску, становила приблизно 38 мг в середньому. Оскільки шприц не струшували, приблизно 47 мг, які одержували відніманням 38 мг з 85 мг, залишалися в шприці. Однак, розцінили, що попередньо заповнений шприц, одержаний цим способом, виявився задовільним для того, щоб здійснювати функції, необхідні для введення. Приклад 4 Компоненти, представлені нижче, індивідуально розчиняли або суспендували у воді для того, щоб одержувати дисперсію, що містить компоненти в наступних кількостях на 1 мл кінцевої дисперсії: 8,32 мг карбоксиметилцелюлози, 4,16 мг маніту, 0,74 мг моногідрату первинного кислого фосфату натрію і 208,0 мг гідрату арипіпразолу. pH коректували приблизно до 7 з використанням гідроксиду натрію. Цю суспензію попередньо подрібнювали з використанням ротаційного гомогенізатора з великим зсувним зусиллям (Clearmix, виробництва компанії M Technique Co., Ltd.), і потім повторно здійснювали вологе подрібнення з використанням гомогенізатора високого тиску (виробництва компанії Niro) при 550 бар до середнього розміру частинки 3 мкм або менше, щоб тим самим одержати суспензію приблизно 20% по масі арипіпразолу. Приблизно 2 мл суспензії, одержаної вище (що містить приблизно 400 мг арипіпразолу), вносили в формований з поліетилену пластмасовий контейнер, що має скошену внутрішню бічну поверхню під кутом 2° і що має нижню поверхню товщиною 1 мм або менше, контейнер можна деформувати з тим, щоб дозволити виштовхувати з нього ліофілізований продукт, коли натискали на нижню поверхню зовні. Контейнер, що містить суспензію, переносили в ліофілізатор і ліофілізували відповідно до циклу, описаного нижче для того, щоб одержувати композицію сухого залишку. Теоретичний вміст арипіпразолу в композиції сухого залишку становив приблизно 77% по масі. Одержувана композиція сухого залишку мала уявний об'єм, який по суті дорівнював початково внесеному об'єму, тільки з невеликим збільшенням, що 3 спостерігається. Таким чином, уявний об'єм становив приблизно 2000 мм . (a) Теплова обробка: продукт заморожували за допомогою підтримування приблизно -40 °C протягом щонайменше 3 годин. (b) Первинне сушіння: первинне сушіння продовжували протягом щонайменше 24 годин при підвищеній температурі зберігання приблизно -5 °C при тиску приблизно 20 Па або менше. 14 UA 113727 C2 5 10 Одержувану композицію сухого залишку видаляли з пластмасового контейнера за допомогою натиснення на нижню поверхню пластмасового контейнера. Композицію сухого залишку легко видаляли з контейнера, при цьому підтримуючи його ліофілізовану форму зсередини контейнера, без необхідності використання інших переміщуваних частин для виштовхування композиції сухого залишку з контейнера або нанесення розділового засобу на внутрішню поверхню контейнера. Приклади з 5-1 до 5-3 Суспензію, що містить приблизно 30% по масі арипіпразолу, одержували аналогічним чином, як в прикладі 1. Цю суспензію розводили очищеною водою до суспензій, що містять приблизно 10% по масі, 20% по масі і 30% по масі арипіпразолу. Ці суспензії ліофілізували аналогічним чином, як в прикладі 1, щоб одержувати композиції сухого залишку. У таблиці 2 представлена легкість видалення композицій сухого залишку, що одержуються з контейнерів. Таблиця 2 Приклад № 30 35 40 45 6,90 20,8 42,29 5-3 25 10,5 5-2 20 Міцність (Н) 5-1 15 Концентрація арипіпразолу (% по масі) 32,5 48,98 Видалення з контейнера Плавно видаляли з контейнера. Плавно видаляли з контейнера. Плавно видаляли з контейнера. Результати і обговорення Кожну з композицій сухого залишку, що містить арипіпразол, одержаних ліофілізацією в пластмасовому контейнері, видаляли з пластмасового контейнера, натискаючи на нижню поверхню пластмасового контейнера. Всі композиції сухого залишку, одержані в прикладах з 5-1 до 5-3, легко видаляли з контейнерів. Міцність композиції сухого залишку, одержаної за допомогою ліофілізації, вимірювали з використанням Autograph AG-I Universal Testing Instruments (Shimadzu Corporation) аналогічним чином, як в прикладі 1. Композиція сухого залишку, одержана з використанням суспензії, що містить приблизно 10% по масі арипіпразолу, одержана в прикладі 5-1, мала міцність приблизно 7 Н. Навіть коли контейнер виконаний з можливістю легкого видалення, композиція сухого залишку повинна мати деяку міцність. Приклад 6 Контейнер, як описано в прикладі 1, одержували з використанням поліпропілену, і композицію сухого залишку одержували аналогічним чином, як в прикладі 1. Композицію сухого залишку, одержану за допомогою ліофілізації в пластмасовому контейнері, видаляли з пластмасового контейнера за допомогою натиснення на нижню поверхню пластмасового контейнера, і безпосередньо переносили в шприц. Композицію сухого залишку легко видаляли з контейнера, при цьому підтримуючи його ліофілізовану форму зсередини контейнера, без необхідності використовувати інші переміщувані частини для виштовхування композиції сухого залишку з контейнера або нанесення розділового засобу на внутрішню поверхню контейнера. На фіг. 11 представлена фотографія одержаної композиції сухого залишку. Підтверджено, що одержувана композиція сухого залишку мала підняту частину по периферії верхньої поверхні. Одержувана композиція сухого залишку була піднята на 0,5 мм або більше по периферії верхньої поверхні, хоча форма і відрізнялася від форми композиції сухого залишку, одержаної з використанням поліетиленового контейнера, описаного вище в прикладі 1. Композицію сухого залишку брали в шприц для того, щоб одержати попередньо заповнений 3 шприц (об'єм камери, в яку вміщували композицію сухого залишку: приблизне 3500 мм ). Уявний об'єм композиції сухого залишку становив приблизно 50% від об'єму контейнера для зберігання попередньо заповненого шприца (об'єм камери, в якій вміщували композицію сухого залишку). Використовуваний шприц належав до так званого однокамерного типу, який має тільки один простір для того, щоб вміщувати лікарський засіб. Ліофілізовану композицію сухого залишку легко ресуспендували за допомогою всмоктування води як редисперсійноного середовища в шприц під час ресуспендування. 15 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 30 Приклад 7 Суспензію, що містить приблизно 30% по масі арипіпразолу, одержували аналогічним чином, як в прикладі 1. Приблизно від 1,5 мл приблизно до 1,7 мл цієї суспензії вносили в формований з поліетилену пластмасовий контейнер і ліофілізували для того, щоб одержувати композицію сухого залишку. Зважували приблизно 600 мг одержуваної композиції сухого залишку. Цю композицію сухого залишку вміщували на сито з отворами по 2 мм і діаметром 80 мм, і закривали кришкою, яка знаходилася на 22 мм вище сита. Сито закріплювали в Bioshaker V-BR-36 виробництва компанії TAITEC Co., Ltd. і струшували на 300 об./хв протягом 10 хвилин. Кількість порошку, що пройшов через отвори сита, становила приблизно від 1 до 9 мг. Результати і обговорення Результати прикладу 7 показують, що незважаючи на одержання ліофілізацією, ця композиція сухого залишку не була крихкою і менш ймовірно розламувалася і утворювала дрібний порошок через впливи під час транспортування і т. д. Ліофілізовані композиції сухого залишку загалом крихкі і часто розламуються через сильні впливи в наведеному вище тесті. Якщо дрібний порошок утворюється з цього фармацевтичного препарату, він може вступити в контакт з силіконом на внутрішній поверхні на фіг. 1 і тим самим збільшити розмір частинок і т. д.; крім того, утворення дрібного порошку буде служити причиною небажаного зовнішнього вигляду. Наведені вище результати показують, що цей спосіб одержання дозволяє одержувати композицію сухого залишку, поверхня якої не є крихкою і з якої малоймовірно утворюється дрібний порошок. Приклади з 8-1 до 8-3 Суспензію, що містить приблизно 30% арипіпразолу, одержували аналогічним чином, як в прикладі 1, за винятком того, що сахарозу використовували замість маніту. Суспензію розводили очищеною водою аналогічним чином, як в прикладі 5, до суспензій, що містять приблизно 10% по масі, 20% по масі і 30% по масі арипіпразолу. Використовуючи пластмасові контейнери, суспензії ліофілізували. Як в прикладі 1, без необхідності використовувати інші переміщувані частини для виштовхування композиції сухого залишку з контейнера або нанесення розділового засобу на внутрішню поверхню контейнера, кожну композицію сухого залишку легко видаляли з контейнера, при цьому підтримуючи її ліофілізовану форму зсередини контейнера. У таблиці 3 показана легкість видалення одержуваної композицій сухого залишку з контейнерів. Таблиця 3 Приклад № 50 11,01 21,4 33,04 8-3 45 11,2 8-2 40 Міцність (Н) 8-1 35 Концентрація арипіпразолу (% по масі) 32,8 48,72 Видалення з контейнера Плавно видаляли з контейнера. Плавно видаляли з контейнера. Плавно видаляли з контейнера. Результати і обговорення Навіть коли маніт використовували замість сахарози, композиція сухого залишку, одержана з використанням суспензії, що містить приблизно 10% по масі арипіпразолу, мала міцність приблизно 11 Н. Порівняльні приклади з 1-1 до 1-9 Суспензію, що містить приблизно 30% по масі арипіпразолу з середнім розміром частинки 2,2 мкм одержували аналогічним чином, як в прикладі 1. В шприци, одержані за допомогою нанесення емульсій силіконового масла з різними концентраціями, одержаних в прикладі 2, і сушіння, середній стопор із зовнішнім діаметром злегка більший внутрішнього діаметра шприца встановлювали з використанням способу огортання рукавом. Приблизно 1,5 мл суспензії вносили в простір на середньому стопорі і ліофілізували як є всередині шприца. Після ліофілізації передній стопор встановлювали з використанням способу огортання рукавом. Після ліофілізації шприци зберігали при кімнатній температурі протягом приблизно 1 місяці і кількість силіконового масла в композиції сухого залишку вимірювали аналогічним чином, як в прикладі 2. В кожному зі шприців, що містять композицію сухого залишку, композиція сухого залишку прилипала до циліндра шприца, і простір між внутрішньою стінкою шприца і композицією сухого залишку був відсутній. 16 UA 113727 C2 5 У таблиці 4 представлений середній розмір частинки арипіпразолу до ліофілізації, концентрація силіконового масла, нанесеного на шприц, кількість силіконового масла на шприці, кількість силіконового масла після 1 місяця зберігання шприца, що містить композицію сухого залишку, при кімнатній температурі і ресуспендування композиції сухого залишку і середній розмір частинки арипіпразолу після ресуспендування. Таблиця 4 Зберігання протягом одного місяця при кімнатній температурі Середній Концентрація Кількість розмір частинки Кількість силіконового Середній розмір частинки силіконового силіконового Порівняльний арипіпразолу в масла в композиції арипіпразолу (мкм) масла в масла на приклад № суспензії до сухого залишку після емульсії шприці (мкг/100 З ультразліофілізації ресуспендування Без ультраз(% по масі) мм2) вуковою (мкм) (мкг/100 мг активного вукової обробки обробкою інгредієнта) 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9 Посилальний приклад 10 15 20 25 30 35 40 2,2 35 20 15 10 7 5 2 1 0,5 75 45 36 24 14 11 3 2 1 49 41 49 38 27 24 26 16 19 3,5 3,1 3,1 3,1 2,9 2,8 2,7 2,6 2,5 2,5 2,3 2,4 2,4 2,4 2,3 2,2 2,3 2,3 0 0 14 2,3 2,2 Результати і обговорення Результати, представлені в таблиці 4, вказують на те, що чим вища концентрація емульсії силіконового масла, що наноситься на шприц, тим вищий вміст силіконового масла в композиції сухого залишку; і чим вища концентрація силіконового масла, нанесеного на шприц, тим сильніша зміна середнього розміру частинки. У порівнянні з одержанням попередньо заповненого шприца з використанням композиції сухого залишку, ліофілізацією, що одержується в контейнері для зберігання, відмінному від описаного в прикладі 2, відмінні результати одержували навіть при такій же концентрації нанесеної емульсії силіконового масла. Навіть коли концентрація силіконового масла в нанесеній емульсії становила 0%, силіконове масло виявляли в композиції сухого залишку. Ймовірно, це зумовлено тим, що відбувалося перенесення силіконового масла, що початково містилося в стопорі, в композицію сухого залишку. Коли агломеровані частинки вимірюють під опроміненням ультразвуком, відбувається зміна розміру вільних частинок. Коли розмір частинок вимірювали при опроміненні ультразвуком в цьому порівняльному прикладі, спостерігали зменшення розміру частинок. Цей результат показує, що згідно зі способом, що включає ліофілізацію в шприці, силіконове масло викликає агломерацію. Порівняльні приклади з 2-1 до 2-12 Суспензії, що містять приблизно 20% по масі арипіпразолу з середнім розміром частинки 2,0 мкм і 2,4 мкм, окремо одержували аналогічним чином, як в прикладі 4. В шприци, одержані за допомогою нанесення емульсій силіконового масла з різними концентраціями, одержаних в прикладі 2, середній стопор із зовнішнім діаметром злегка більший внутрішнього діаметра шприц встановлювали з використанням способу огортання рукавом. Приблизно 2 мл суспензії вносили в простір на середньому стопорі і ліофілізували як є всередині шприца. У кожному з шприців, що містять композицію сухого залишку, композиція сухого залишку прилипала до циліндра шприца, і простір між внутрішньою стінкою шприца і композицією сухого залишку був відсутній. Після ліофілізації шприци зберігали при кімнатній температурі протягом 1 місяця, 2 місяців і 3 місяців. Після зберігання композицію сухого залишку всередині шприців ресуспендували приблизно в 2 мл води і вимірювали середній розмір частинки аналогічним чином, як в прикладі 2. В таблиці 5 представлені концентрація силіконового масла, нанесеного на шприц, середній розмір частинки арипіпразолу до ліофілізації і середній розмір частинки арипіпразолу після зберігання при кімнатній температурі протягом 1 місяці, 2 місяців і 3 місяців і ресуспендування. 17 UA 113727 C2 Таблиця 5 Порівняльний приклад № 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 2-9 2-10 2-11 2-12 5 10 15 20 25 30 35 40 Концентрація силіконового масла в емульсії (% по масі) 35 30 25 20 15 10 7 5 2 1 0,5 0,2 Середній розмір частинки арипіпразолу в суспензії до ліофілізації (мкм) 2,0 2,4 Середній розмір частинки (вимірювання без ультразвукової обробки) (мкм) Зберігання протягом одного Зберігання протягом Зберігання протягом місяця при двох місяців при трьох місяців при кімнатній кімнатній температурі кімнатній температурі температурі 3,7 3,3 2,6 3,3 2,6 3,3 3,1 2,9 2,6 2,5 2,5 2,5 3,6 3,8 2,9 3,4 3,0 3,6 3,1 2,9 2,7 2,7 2,6 2,6 5,3 3,6 3,1 4,5 2,6 3,5 3,1 2,9 2,7 2,6 2,5 2,6 Результати і обговорення Як показано в таблиці 5, результати вказують на те, що чим вища концентрація емульсії силіконового масла, нанесеної на шприц, тим сильніша зміна в розмірі частинок. Як в порівняльному прикладі 1, навіть при використанні суспензії, що містить приблизно 20 % по масі арипіпразолу, якщо композицію сухого залишку, одержану за допомогою ліофілізації всередині шприца, ресуспендували як є, спостерігали зміни в середньому розмірі частинки арипіпразолу. Порівняльний приклад 3 Суспензію, що містить приблизно 30 % по масі арипіпразолу, одержували аналогічним чином, як в прикладі 1. В шприц, одержаний за допомогою нанесення 5 % по масі емульсії силіконового масла аналогічним чином, як в прикладі 2, середній стопор із зовнішнім діаметром злегка більший внутрішнього діаметра шприца встановлювали з використанням способу огортання рукавом. Приблизно 1,5 мл суспензії вносили в простір на середньому стопорі і шприц переносили в ліофілізатор. Суспензію ліофілізували відповідно до циклу, описаного нижче для того, щоб одержувати шприц, в якому вміщували композицію сухого залишку. У шприці, що містить композицію сухого залишку, композиція сухого залишку прилипала до циліндра шприца, і простір між внутрішньою стінкою шприца і композицією сухого залишку був відсутній. (a) Теплова обробка: продукт заморожували за допомогою підтримування приблизно -40 °C протягом приблизно 3 годин. (b) Первинне сушіння: первинне сушіння продовжували протягом щонайменше 24 годин при підвищеній температурі зберігання приблизно -5 °C при тиску приблизно 20 Па або менше. Передній стопор встановлювали над композицією сухого залишку всередині одержаного шприца (на стороні голки, в положенні переднього стопора 3, показаного на фіг. 1) з використанням способу огортання рукавом. Приблизно 1,7 мл води як редисперсійне середовище вносили в камеру В, яка визначає середній стопор і кінцевий стопор попередньо заповненого шприца. Кінцевий стопор встановлювали з використанням способу огортання рукавом. Передній вузол вбудовували у викидаючу частину кінчика шприца. На кінцевий стопор повільно натискали для того, щоб дозволити воді як редисперсійному середовищу протікати всередину передньої камери протягом приблизно 5 секунд. Взагалі не струшуючи шприц, на кінцевий стопор натискали до кінця для того, щоб виштовхувати лікарську текучу речовину зі шприца. Кількість лікарської текучої речовини, що залишається в шприці, вимірювали і виявили такою, що дорівнює приблизно 159 мг. Результати і обговорення Препарат двокамерного попередньо заповненого шприца загалом одержують за допомогою ліофілізації всередині шприца, як описано в порівняльному прикладі 3. Подібно викладеному вище, після надання воді можливості протікання в передню камеру протягом періоду приблизно 5 секунд, лікарську текучу речовину виштовхували взагалі без струшування шприца. Кількість лікарської текучої речовини, що залишається, вимірювали і виявили такою, що дорівнює 18 UA 113727 C2 5 10 15 20 25 приблизно 159 мг, тобто, дуже велика кількість. Таким чином, результати показують, що в порівнянні зі способом з прикладу 3, в якому залишалося приблизно 85 мг лікарської текучої речовини, загальний спосіб, описаний в порівняльному прикладі 3, виявляв погану здатність до повторного диспергування. Список посилальних позицій А: Камера В: Камера 1: Двокамерний шприц 2: Циліндр шприца 3: Передній стопор 4: Середній стопор 5: Кінцевий стопор 6: Кінчик 7: Отвір 8: Композиція сухого залишку 9: Ін'єкційна рідина 10: Силікон 11: Обхідний шлях 12: Передній вузол 13: Гіподермальна голка 14: Поршень 15: Суспензія a: Кут a': Кут L: Довжина від піднятої верхньої точки до верхньої поверхні 16: Контейнер 17: Отвір 18: Нижня поверхня 19: Зовнішня рамка 30 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 45 50 55 60 1. Медичний пристрій, який містить окремо одержану ліофілізовану композицію сухого залишку, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, в контейнері для зберігання, внутрішня стінка якого оброблена силіконом, де має місце простір між внутрішньою стінкою контейнера для зберігання і композицією сухого залишку, причому композиція сухого залишку має циліндричну форму і бокова поверхня композиції циліндричного сухого залишку скошена. 2. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, за п. 1, де композиція сухого залишку являє собою композицію сухого залишку, яку ліофілізували в контейнері, окремому від контейнера для зберігання. 3. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, за п. 1 або 2, де уявний об'єм композиції сухого залишку становить від 30 до 99 % об'єму контейнера для зберігання. 4. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, за п. 3, де верхня поверхня композиції циліндричного сухого залишку піднята. 5. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, за будь-яким з пп. 1-4, де контейнер для зберігання, оброблений силіконом, являє собою посудину або шприц. 6. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, за п. 5, де шприц має множину камер і композиція сухого залишку міститься щонайменше в одній камері. 7. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку за п. 5, де шприц має камеру (А), що вміщує композицію сухого залишку, і камеру (В), що вміщує ін'єкційну рідину; камера (А) розташована на стороні, де розміщена голка, а камера (В) розташована на стороні, де розміщений поршень; і композиція сухого залишку міститься в камері (А), а ін'єкційна рідина міститься в камері (В). 8. Медичний пристрій, який містить композицію сухого залишку, за будь-яким з пп. 1-7, де композиція сухого залишку має міцність від 5 до 100 Н. 9. Спосіб одержання медичного пристрою, що містить композицію сухого залишку, що містить арипіпразол як активний інгредієнт, що включає стадію вміщення окремо одержаної ліофілізованої композиції сухого залишку, яка містить арипіпразол як активний інгредієнт, в контейнер для зберігання, внутрішня стінка якого оброблена силіконом, 19 UA 113727 C2 5 10 причому має місце простір між внутрішньою стінкою контейнера для зберігання і композицією сухого залишку, причому композиція сухого залишку має циліндричну форму і бокова поверхня композиції циліндричного сухого залишку скошена. 10. Спосіб одержання медичного пристрою за п. 9, де контейнер для зберігання, оброблений силіконом, являє собою посудину або шприц. 11. Спосіб одержання медичного пристрою за п. 10, де шприц має множину камер, а композиція сухого залишку міститься щонайменше в одній камері. 12. Спосіб одержання медичного пристрою за п. 11, де шприц має камеру (А), що вміщує композицію сухого залишку, і камеру (В), що вміщує ін'єкційну рідину; камера (А) розташована на стороні, де розміщена голка, а камера (В) розташована на стороні, де розміщений поршень; і композиція сухого залишку міститься в камері (А), а ін'єкційна рідина міститься в камері (В). 20 UA 113727 C2 21 UA 113727 C2 22 UA 113727 C2 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 23