Композиція фармацевтичного аерозолю, яка включає аналог вітаміну d і кортикостероїд

Реферат: Винахід належить до аерозольної композиції для місцевого нанесення для лікування шкірних захворювань і станів, яка включає біологічно активне похідне вітаміну D і кортикостероїд. Особливістю аерозолю є включення пропеленту, вибраного з групи, що складається з простого диметилового ефіру, простого діетилового ефіру і простого метилетилового ефіру або їх суміші, і додаткового фармацевтично прийнятного ліпідного носія, розчиненого або суспендованого у вказаному пропеленті. UA 109785 C2 (12) UA 109785 C2 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується композиції місцевого аерозолю, яка включає біологічно активне похідне або аналог вітаміну D і кортикостероїд, і її застосування для лікування шкірних захворювань і станів. Відомий рівень техніки Псоріаз являє собою хронічне запальне шкірне захворювання, яке виявляється як еритематозні, сухі бляшки, що відшаровуються, виникаючі в результаті гіперкератозу. Бляшки найчастіше знаходяться на ліктях, колінах і шкірі голови, хоч більш великі пошкодження можуть з'являтися на інших частинах тіла, особливо в попереково-крижовій області. Найбільш звичайне лікування слабкого або помірного псоріазу включає місцеве нанесення композиції, яка містить як активний інгредієнт кортикостероїд. Будучи ефективним, нанесення кортикостероїдів має недолік у вигляді ряду побічних ефектів, таких як атрофія шкіри, стрії, вугроподібний висип, періоральний дерматит, надмірний ріст шкірного грибка і бактерій, гіпопігментація піментованої шкіри і рожеві вугри. Протягом багатьох років, однак, розглядалася перевага нестероїдного лікування псоріазу при місцевій обробці сполукою - аналогом вітаміну D, кальципотріолом, в складі композиції мазі (що продається LEO Pharma як мазь Daivonex® або Dovonex®), в якій кальципотріол присутній в розчині, або композиції крему (що продається LEO Pharma як крем Daivonex® або Dovonex®). Розчинником в композиції мазі є пропіленгліколь, який має перевагу у вигляді підвищення проникнення активного інгредієнта в шкіру, що веде до поліпшеної ефективності, але, що також відомо, який діє як подразнюючий шкіру агент. Таким чином, повідомлялося, що включення пропіленгліколю в композиції для місцевої дії часто викликає у хворих розвиток контактного дерматиту (в одному дослідженні повідомлялося про ряд реакцій подразнення на 12,5 % пропіленгліколь, підтверджено Hannuksela M. et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp. 112-116), і кількість реакцій у вигляді подразнення підвищується при використанні пропіленгліколю у високих концентраціях (як підсумовано в огляді Catanzaro J. and Graham Smith J., J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp. 90-95). Завдяки поліпшеній проникності кальципотріолу в шкіру, виникаючій в результаті, серед іншого, присутності пропіленгліколю, мазь Daivonex®, як виявлено, є більш ефективною при лікуванні псоріатичних пошкоджень, ніж крем Daivonex®, але також викликає подразнення шкіри у значної частини хворих псоріазом. Пізніше Leo Pharma почала продавати комбінований продукт для лікування псоріазу під торговою маркою мазі Daivobet®. Продукт включає як активні інгредієнти кальципотріол і бетаметазону дипропіонат, складені в композицію мазі, в якій кальципотріол розчинений в простому поліоксипропілен-15-стеариловому ефірі, а бетаметазону дипропіонат присутній у вигляді суспензії. Незважаючи на те, що ефективність комбінованого препарату суттєво перевершує ефективність кожного активного інгредієнта по окремості, мазь може сприйматися як обтяжлива для нанесення, оскільки вона вимагає тривалого втирання в шкіру ураженої області, і багато які хворі, особливо ті, які мають великі псоріатичні пошкодження, повинні схвалювати більш легке нанесення, таке як пропоноване у вигляді композиції аерозолю. Мазь Daivobet® не містить якого-небудь підсилювача проникнення, такого як пропіленгліколь, який, як виявлено, згубний для хімічної стабільності кальципотріолу (підтверджено в прикладі 2 патенту WO 00/64450). Як бажане розглядається додаткове поліпшення біологічної ефективності поєднання двох активних інгредієнтів внаслідок надання носія складу, за допомогою якого поліпшується проникнення активних інгредієнтів в шкіру в порівнянні з продуктом, що продається. У патенті WO 00/64450 розкривається фармацевтична композиція, яка включає аналог вітаміну D і кортикостероїд, які входять до складу розчинника, що містить носій, в якому обидва активних інгредієнти хімічно стабільні. Переважним варіантом здійснення композиції є мазь, і не згадується про надання композиції у вигляді аерозолю з поліпшеними властивостями в порівнянні з маззю. У патенті США US 2005/0281749 розкривається композиція аерозолю, яка включає кортикостероїд і похідне вітаміну D, солюбілізовані в масляній фазі, що складається з одного або більше масел. Масло може бути вибране з рослинної олії, мінерального, тваринного, синтетичного або силіконового масла. У патенті не передбачається, що повинно бути бажаним надання оклюзуючих властивостей і, отже, не пропонується додавання до композиції напівтвердого оклюзуючого наповнювача. У ньому не існує указання на те, чи виявляє композиція поліпшені властивості відносно проникнення. У патенті США US 2005/0281754 розкривається композиція аерозолю, яка включає кортикостероїд і похідне вітаміну D, в складі з носієм, що включає спиртову фазу і масляну фазу. Спиртова фаза складається, наприклад, з етанолу, ізопропанолу або бутанолу. Масляна 1 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фаза може складатися з мінерального, синтетичного масла або рослинної олії. У патенті не передбачається включення в композицію напівтвердого і оклюзуючого наповнювача і не існує указання на те, чи виявляє композиція поліпшені властивості відносно проникнення. Короткий виклад суті винаходу Метою даного винаходу є надання композиції місцево діючого аерозолю, яка включає як активні інгредієнти похідне або аналог вітаміну D і кортикостероїд, що має властивості відносно проникнення в шкіру і біологічної активності, перевершуючі мазь Daivobet®, але містить розчинник для активних інгредієнтів, який на відміну від пропіленгліколю не небезпечний для хімічної стабільності або похідного або аналога вітаміну D, або кортикостероїду. Шкіра людини, зокрема зовнішній шар, роговий шар, створює ефективний бар'єр проти проникнення мікробних патогенів і токсичних хімічних сполук. Незважаючи на те, що ця властивість шкіри звичайно сприятлива, воно ускладнює шкірне введення фармацевтичних агентів тим, що велика кількість, якщо не більша частина, активного інгредієнта, що наноситься на шкіру хворого, страждаючого шкірним захворюванням, може не проникати в життєздатні шари шкіри, де він виявляє свою активність. Для забезпечення адекватного проникнення активного інгредієнта в дерму і епідерміс звичайно переважно включати активний інгредієнт в розчиненому стані, звичайно в присутності розчинника у формі спирту, наприклад етанолу, або діолу, наприклад пропіленгліколю. Пропіленгліколь являє собою добре відомий підсилювач проникнення, тобто речовину, яка здатна проникати в роговий шар і "тягнути" за собою низькомолекулярні компоненти, такі як терапевтично активні компоненти носія, в епідерміс. Пропіленгліколь може сам по собі викликати наростання суттєвого подразнення шкіри, і він також здатний, "протягувати" низькомолекулярні і потенційно подразнюючі компоненти носія в епідерміс, що приводить до сумарного подразнювального ефекту загальноприйнятих носіїв, включаючи пропіленгліколь. З цієї причини присутність пропіленгліколю як розчинника в композиціях, призначених для лікування запальних захворювань шкіри, може посилювати запальну відповідь. Іншою метою винаходу є надання композиції з поліпшеним проникненням і біологічною активністю активних інгредієнтів в порівнянні з маззю Daivobet® за відсутності традиційних підсилювачів проникності, таких як пропіленгліколь, які є шкідливими для стабільності сполук на основі вітаміну D, таких як кальципотріол. Додатковою метою винаходу є надання композиції, в якій як похідне або аналог вітаміну D, так і кортикостероїд, не повинні суттєво руйнуватися. Добре відомо, наприклад, з патенту WO 00/64450, що сполуки на основі вітаміну D є хімічно нестабільними в кислих умовах середовища або в присутності кислих реакційних компонентів або забруднень в складі носія. Подібним чином, також добре відомо, що кортикостероїди є хімічно нестабільними в лужних умовах середовища або в присутності лужних реакційних компонентів або забруднень в складі носія. У композиції, яка включає обидва інгредієнти, проблема хімічної стабільності не може бути з легкістю вирішена шляхом додавання агента, нейтралізуючого кислоту або луг, відповідно. Навпаки, вибір наповнювачів для включення в композицію повинен бути зроблений з обережністю так, щоб не було включено компонентів, які несприятливо впливають на хімічну стабільність будь-якого з активних інгредієнтів. На відміну від композицій аерозолів, розкритих в посиланнях, цитованих вище, метою даного винаходу є надання композиції аерозолю, яка містить суттєві кількості оклюзуючого і напівтвердого носія-наповнювача, оскільки відомі склади маслянистого аерозолю при нанесенні з більшою імовірністю розпилюються в неуражених областях, тоді як напівтвердий компонент робить композицію за даним винаходом менш "текучою", так що активні інгредієнти переважно наносяться на області ураженої шкіри. Таким чином, в одному аспекті винахід стосується здатної до розпилення, стабільної при зберіганні, по суті безводної композиції для місцевого застосування, яка включає терапевтично ефективну кількість похідного або аналога вітаміну D і терапевтично ефективну кількість кортикостероїду, причому похідне або аналог вітаміну D і кортикостероїд розчинені в фармацевтично прийнятному пропеленті, вибраному з групи, що складається з простого диметилового ефіру, простого діетилового ефіру і простого метилетилового ефіру, або в суміші пропелентів, що включає перший пропелент, вибраний з групи, що складається з простого диметилового ефіру, простого діетилового ефіру і простого метилетилового ефіру, і другий пропелент, вибраний з групи, що складається з C3-5-алканів, гідрофторалканів, гідрохлоралканів, фторалканів і хлорфторалканів, причому композиція додатково включає фармацевтично прийнятний ліпідний носій, солюбілізований або суспендований у вказаному пропеленті або суміші пропелентів, причому ліпідний носій включає один або більше ліпідів, які 2 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при нанесенні на шкіру і випаровуванні пропеленту утворюють напівтвердий і оклюзуючий шар в місці нанесення. Як було несподівано виявлено, композиція за винаходом полегшує поліпшене проникнення активних інгредієнтів в порівнянні з маззю Daivobet®, що продається, навіть за відсутності загальноприйнятого підсилювача проникнення. На даний час вважається, що поліпшене проникнення може бути результатом утворення перенасиченого розчину активних інгредієнтів на шкірі після нанесення і випаровування пропеленту або сумішей пропелентів (підтверджено Reid et al. Pharm. Res. 25(11), 2008, pp. 2573-2580). Додатково вважається, що самі пропеленти можуть діяти як підсилювачі проникнення, направляючи активні інгредієнти в шкіру. Нарешті, склад напівтвердого і оклюзуючого шару в місці нанесення може додавати внесок в проникнення активних інгредієнтів. У іншому аспекті винахід стосується композиції, розкритої в цьому документі, для застосування при лікуванні шкірних захворювань або станів. Композиції за винаходом можуть розпилюватися з аерозольних контейнерів, звичайно такого типу, який включає корпус контейнера і клапанний блок. Корпус контейнера може, наприклад, включати металевий корпус, переважно покритий хімічно інертним покривним матеріалом для уникнення руйнування композиції через взаємодію між корпусом і композицією. Клапанний блок може включати клапанну чашку, що іноді позначається як монтажна чашка, клапанний корпус або футляр, забезпечений стрижнем клапана, пружину, трубку для занурення і виконавчий механізм. Внутрішня прокладка звичайно ізолює отвір в стрижні клапана, але, коли виконавчий механізм діє, стрижень клапана переміщається так, що отвір стає незакритим. У момент впливу тиск, створюваний пропелентом в корпусі контейнера, змушує композицію протікати через отвір в трубку для занурення і в клапанний блок і виходити через виконавчий механізм. Як повинно бути зрозуміло, коли виконавчий механізм звільняється, клапанна пружина повертає стрижень клапана в те положення, при якому отвір знову ізольований. Стрижень клапана і виконавчий механізм, кожний, містять один або більше отворів (сопел) і канали, кількість, розмір і форму яких визначають залежно від фізичних властивостей конкретного складу композиції так, щоб контролювати і швидкість потоку через клапан, і характеристики аерозолю, який виходить з виконавчого механізму. Форму розпилення і швидкість потоку можна контролювати за допомогою окремої вставки, вбудованої у вихідне сопло виконавчого механізму, і таким чином надається кінцеве сопло для комплекту виконавчого механізму. Канал через вставку, що веде до виходу, звичайно включає частину, більш вузьку в діаметрі, ніж канал в корпусі виконавчого механізму, так що рідину, яка виходить з каналу виконавчого механізму в канал вставки, примушують обертатися і розбиватися на краплі. Вставка може бути профільованою, наприклад вона може бути ступінчастою, так що композиція витісняється уперед і з кінцевого сопла при русі уперед, а не при більш звичайному обертальному русі. Це приводить до гомогенної або твердої форми розпилення і, отже, дає можливість користувачу краще фокусувати композицію в області ділянки шкіри, що піддається лікуванню. Оскільки вдихання композиції за винаходом небажане, переважно, щоб розміри каналів для рідини, сопла, вставки і т. д. вибиралися так, щоб уникнути продукції дрібного туману при виштовхуванні. Клапанний блок може включати дозуючий клапан для пропускання тільки дозованої кількості композиції, що звільняється при кожному запуску виконавчого механізму. Для зберігання, безпеки і/або в зв'язку з вимогами гігієни виконавчий механізм може пропонуватися із захисною знімною кришкою або зовнішнім ковпачком. Ковпачок може переводитися з першого положення, в якому кінцеве сопло закрите, у друге положення, в якому сопло відкрите; у другому положенні ковпачок може також функціонувати як направляюча форсунка, обмежуючи область розпилення. Сам виконавчий механізм може включати просту кнопку запуску або може, наприклад, включати запуск з натисненням або поворотний замок. У іншому пристрої ковпачок, що має вбудований виконавчий механізм для керування пальцем, може бути скріплений з контейнером і покривати розташовану нижче кнопку виконавчого механізму. Нижня частина ковпачка може включати, наприклад, множину виступів для контактування з кнопкою виконавчого механізму при русі, зумовленому тиском пальця оператора, і запуску відкривання клапана. Альтернативно або на доповнення до цього виконавчий механізм може пересуватися між першим положенням, при якому клапан захищається від навмисного або випадкового приведення в дію, і другим положенням приведення в дію. Наприклад, частина клапанного блока може обертатися навколо стрижня клапана так, що в одному поворотному положенні виконавчий механізм приводиться в дію для розпилення продукту, тоді як в іншому поворотному 3 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 положенні виконавчий механізм вирівнюється з виступами або упорами на контейнері для запобігання приведенню в дію. Такий механізм "поворот і розпилення" може включати тактильні або звукові індикатори відкритого і закритого положень. Бажане включення петельки захисту від розкриття, яка повинна бути зламана перед першим застосуванням аерозольного контейнера. Короткий опис фігур Фіг. 1a і 1b являють собою графіки, які демонструють розчинність кальципотріолу в 100 % простому диметиловому ефірі (DME) і в різних співвідношеннях DME і бутану в безперервній фазі (фіг. 1a) і в суміші безперервної і дисперсної фаз (фіг. 1b). Фіг. 2a і 2b являють собою графіки, які демонструють розчинність бетаметазону дипропіонату (BDP) в 100 % DME і в різних співвідношеннях DME і бутану в безперервній фазі (фіг. 2a) і в суміші безперервної і дисперсної фаз (фіг. 2b). Фіг. 3 являє собою діаграму, яка демонструє проникнення кальципотріолу (MC 903) в життєздатну шкіру з композиції Е за винаходом через 2, 6 і 21 годину після нанесення в порівнянні з проникненням кальципотріолу з мазі Daivobet®, нанесеної схожим чином. Фіг. 4 являє собою діаграму, яка демонструє проникнення BDP в життєздатну шкіру з композиції Е за винаходом через 2, 6 і 21 годину після нанесення в порівнянні з проникненням BDP з мазі Daivobet®, нанесеної схожим чином. Фіг. 5 являє собою схематичне зображення активації гена, що кодує кателіцидин, вітаміном D3 в кератиноцитах людини. Механізм активації гена кателіцидину використовується в біологічному тесті із застосуванням реконструйованого епідермісу людини (кератиноцитів людини, культивованих так, щоб утворювалися шари епідермісу, характерні для шкіри людини), на який наносяться композиції за винаходом, що містять кальципотріол, для активації кателіцидину, як детально описано в прикладі 5 нижче. Фіг. 6a являє собою поперечний зріз контейнера, призначеного для стисненого аерозолю композиції за винаходом, який включає корпус контейнера (1), в який вмонтований клапанний блок, що включає клапанну чашку (3), клапанний корпус (5), виконавчий механізм (4) і трубку для занурення (2). Як показано в цьому варіанті здійснення, представлена композиція може бути двофазною системою, що включає фазу композиції (6) і випаровувану фазу (8). Фіг. 6b являє собою поперечний зріз контейнера, призначеного для стисненого аерозолю композиції за винаходом, який включає корпус контейнера (1), в який вмонтований клапанний блок, що включає клапанну чашку (3), клапанний корпус (5), виконавчий механізм (4) і трубку для занурення (2). Як показано в цьому варіанті здійснення, представлена композиція може бути трифазною системою, що включає фазу композиції (6), фазу пропеленту (7) і випаровувану фазу (8). Фіг. 7 являє собою поперечний зріз клапанного блока, призначеного для закріплення на корпусі контейнера (1), який включає клапанну чашку (3), забезпечену заглушкою (31) між корпусом контейнера (1) і клапанною чашкою (3), прокладку (32), клапанний корпус (5), забезпечений стрижнем клапана (51) і пружиною (53), сполученими з виконавчим механізмом (4), забезпеченим вставкою (44) з кінцевим соплом (41), через яке композиція, присутня в корпусі контейнера (1), виштовхується, коли знімається навантаження з виконавчого механізму (4). Стрижень клапана (51) містить отвір (52), через який композиція, присутня в корпусі контейнера (1), може текти, коли знімається навантаження з виконавчого механізму. Клапанний корпус додатково забезпечується хвостовою частиною (55), з якою сполучена трубка для занурення (2). Хвостова частина (55) забезпечується отвором (54), що дозволяє композиції витікати з трубки для занурення (2). Докладний опис винаходу Визначення Термін "похідне вітаміну D" призначений для указання на біологічно активний метаболіт вітаміну D3, такий як кальцитріол, або на попередник такого метаболіту, такий як альфакальцидол. Термін "аналог вітаміну D" призначений для указання на синтетичну сполуку, що включає каркас вітаміну D з модифікаціями бічного ланцюга і/або з модифікаціями самого каркаса. Аналог виявляє біологічну активність через рецептор вітаміну D, порівнянну з активністю природних сполук вітаміну D. "Кальципотріол" являє собою аналог вітаміну D формули 4 UA 109785 C2 . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Кальципотріол, як виявлено, існує в двох кристалічних формах, негідратованій і моногідратованій. Моногідрат кальципотріолу і його одержання розкриті в патенті WO 94/15912. Термін "стабільність при зберіганні" призначений для указання на те, що композиція має характеристики хімічної і фізичної стабільності, які дозволяють зберігати композицію протягом достатнього періоду часу, такого як щонайменше 12 місяців, зокрема, щонайменше 18 місяців і переважно щонайменше 2 роки, в холодильнику або переважно при кімнатній температурі, щоб зробити композицію комерційно вигідною. Термін "хімічна стабільність" або "хімічно стабільний" призначений для позначення того, що не більше 10 %, переважно не більше 6 % активних інгредієнтів руйнується протягом періоду напівжиття продукту, звичайно протягом 2 років при кімнатній температурі. Приблизне значення хімічної стабільності при кімнатній температурі одержують за допомогою досліджень стабільності композиції при форсуванні, піддаючи її нагріванню при 40 °C, коли композицію поміщають в шафу для нагрівання при 40 °C і зразки забирають через 1, 2 і 3 місяці і тестують на присутність продуктів руйнування за допомогою ВЕРХ. Якщо менше приблизно 10 % речовини руйнується після 3 місяців при 40 °C, це звичайно приймається за відповідне періоду напівжиття 2 роки при кімнатній температурі. Коли активний інгредієнт, включений в композицію, являє собою кальципотріол, "хімічна стабільність" звичайно вказує на те, що кальципотріол суттєво не руйнується з перебігом часу до 24-епікальципотріолу або інших продуктів деградації кальципотріолу в кінцевому фармацевтичному продукті. Термін "фізична стабільність" або "фізично стабільний" призначений для позначення того, що активні інгредієнти не преципітують з фаз пропеленту або носія протягом періоду напівжиття композиції. Термін "по суті безводна" призначений для позначення того, що вміст вільної води в композиції мазі не перевищує приблизно 2 % від маси, переважно не перевищує приблизно 1 % від маси композиції. Термін "середньоланцюжкові тригліцериди" використовується для указання на складні ефіри тригліцеридів і жирних кислот з довжиною ланцюга 6-12 вуглецевих атомів. На даний час переважним прикладом таких середньоланцюжкових тригліцеридів є суміш каприлових (C 8) і капринових (C10) тригліцеридів, наприклад, доступних під торговою маркою Miglyol 812. Термін "здатність до солюбілізації" призначений для указання на здатність розчинника або суміші розчинників розчиняти дану речовину, що виражається як кількість, необхідна для досягнення повного розчинення речовини. Термін "напівтверді" використовується для позначення композиції або наповнювача, які виявляють в'язкопружні властивості і не є ньютоновими за характером, тобто не мають текучості при низькому напруженні зсуву, але виявляють пластичну, псевдопластичну або тиксотропну властивості режиму потоку при високому напруженні зсуву при кімнатній температурі. Типовими прикладами напівтвердих композицій є мазі і креми. Термін "оклюзуючий" призначений для указання на ліпідний шар на поверхні шкіри, який утворює бар'єр для гідратації, достатній для того, щоб знизити трансепідермальну втрату води, що приводить до гідратації шкіри. Термін "проникнення в шкіру" призначений для позначення дифузії активного інгредієнта в різні шари шкіри, тобто в роговий шар, епідерміс і дерму. Термін "проникнення через шкіру" призначений для позначення потоку активного інгредієнта через шкіру в системну циркуляцію або у випадку досліджень in vitro, таких, як описані в 5 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прикладі 4 нижче, в рідину приймача комірки апарата Франца, використовуваного в експерименті. Термін "біологічна активність" призначений для позначення активності похідного або аналога вітаміну D при нанесенні на шкіру в композиції за винаходом. Біологічна активність композицій визначається в тесті in vitro при вимірюванні активації гена-мішені, що кодує кателіцидин, в моделі реконструйованого епідермісу людини, що включає культивовані кератиноцити людини, як детально описано в прикладі 5 нижче. Варіанти здійснення винаходу Похідне або аналог вітаміну D, включені в представлену композицію, можуть бути вибрані з кальципотріолу, кальцитріолу, такальцитолу, максакальцитолу, парикальцитолу і альфакальцидолу. Переважний аналог вітаміну D, який, як було показано, є ефективним при лікуванні псоріазу, являє собою кальципотріол. Перед розчиненням в суміші розчинників кальципотріол може знаходитися в негідратованій або моногідратованій формі, переважно у формі моногідрату. Кортикостероїд, включений в представлену композицію, може бути вибраний з групи, що складається з амциноніду, бетаметазону, буденозиду, клобетазолу, клобетазону, кортизону, десоніду, дезоксикортизону, дезоксиметазону, дексаметазону, дифлукотолону, дифлоразону, флукортизону, флуметазону, флунізоліду, флуоциноніду, флуоцинолону, флуорометолону, флупреднізолону, флуандреноліду, флутиказону, гальциноніду, галобетазолу, гідрокортизону, мепреднізону, метилпреднізону, мометазону, параметазону, преднікарбату, преднізону, преднізолону і триамцинолону або їх фармацевтично прийнятних складних ефірів або ацетонідів. Кортикостероїд може бути переважно вибраний з бетаметазону, буденозиду, клобетазолу, клобетазону, дезоксиметазону, дифлукортолону, дифлоразону, флуоциноніду, флуоцинолону, галциноніду, галобетазолу, гідрокортизону, мометазону і триамцинолону або їх фармацевтично прийнятних складних ефірів. Складний ефір кортикостероїду може, наприклад, являти собою бетаметазону ацетат, бетаметазону дипропіонат, бетаметазону валерат, клобетазолу пропіонат, дексаметазону ацетат, флуметазону півалат, флутиказону пропіонат, гідрокортизону ацетат, гідрокортизону бутират або мометазону фуроат. Ацетонід може бути вибраний з флуцинолону ацетоніду або триамцинолону ацетоніду. Композиція за винаходом може додатково включати невипаровуваний маслянистий співрозчинник, вибраний щонайменше з одного з наступних класів розчинників (a) сполуки загальної формули I 1 H(OCH2C(CH3)H)xOR , 1 де R являє собою C1-20-алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, а х є цілим числом 260; (b) ізопропілового ефіру C10-18-алканової або алкенової кислоти з прямим або розгалуженим ланцюгом; (с) пропіленгліколевого діефіру C8-14-алканової або алкенової кислоти; (d) C8-24-алканолу або алкенолу з прямим або розгалуженим ланцюгом; (е) високоочищених рослинних олій, таких як середньоланцюжкові тригліцериди або довголанцюжкові тригліцериди; і (f) N-алкілпіролідону або N-алкілпіперидону. Маслянистий співрозчинник може служити для підтримання здатності композиції до солюбілізації при випаровуванні пропеленту або суміші пропелентів, так що активні інгредієнти швидко не кристалізуються на шкірі при випаровуванні пропеленту, але присутні на шкірі у вигляді насиченого розчину, з якого вони можуть проникати в шкіру (підтверджено Reid et al. Pharm. Res. 25 (11), 2008, pp. 2573-2580). У одному варіанті здійснення маслянистий співрозчинник, включений в представлену композицію, може являти собою сполуку загальної формули I, таку як простий поліоксипропілен-15-стеариловий ефір, простий поліоксипропілен-11-стеариловий ефір, простий поліоксипропілен-14-бутиловий ефір, простий поліоксипропілен-10-цетиловий ефір або простий поліоксипропілен-3-міристиловий ефір. У іншому варіанті здійснення маслянистий співрозчинник може являти собою складний ізопропіловий ефір C10-18-алканової або алкенової кислоти з прямим або розгалуженим ланцюгом, такий як ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізопропілізостеарат, ізопропіллінолат або ізопропілмоноолеат. У додатковому варіанті здійснення маслянистий співрозчинник може являти собою пропіленгліколевий діефір C8-14-алканової кислоти, такий як пропіленглікольдипеларгонат. У ще одному варіанті здійснення маслянистий співрозчинник може являти собою прямий C 8-алканол, такий як каприловий, лауриловий, цетиловий, стеариловий, олеїловий, ліноєліловий 24 6 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або міристиловий спирт, або C8-24-алканол з розгалуженим ланцюгом, переважно C18-24-алканол, такий як 2-октилдодеканол. У ще одному варіанті здійснення маслянистий співрозчинник являє собою N-алкілпіролідон, такий як N-метилпіролідон. У дослідженні, яке привело до даного винаходу, несподівано було виявлено, що використання чистого C3-5-алкану, такого як бутан, як пропеленту не приводило до достатнього розчинення активних інгредієнтів, так що аналог вітаміну D з часом преципітував з розчину, і спостерігався ріст кристалів кортикостероїду, тобто композиція не була фізично стабільною протягом періоду напівжиття композиції. Несподівано було виявлено, що ця проблема не виникала, коли як пропелент використовувався простий диметиловий ефір сам по собі або навіть коли частину простого диметилового ефіру додавали до C 3-5-алкану з утворенням пропелентної суміші. Таким чином, в переважному на даний час варіанті здійснення представлена композиція включає простий диметиловий ефір як єдиний пропелент або як перший пропелент суміші пропелентів. У представленій композиції другий пропелент суміші пропелентів являє собою переважно C3-5-алкан, переважно вибраний з групи, що складається з н-пропану, ізопропану, н-бутану або ізобутану. Особливо переважний C3-5-алкан являє собою н-бутан і/або ізобутан. У суміші пропелентів відношення н-бутану і/або ізобутану до простого диметилового ефіру може переважно знаходитися в діапазоні 6:1-0:1 об./об., такому як 5:1-1:2, 4:1-1:1, 4:2-1:1, 4:24:3 або 4:3-1:1. У конкретному варіанті здійснення композиція включає (a) приблизно 0,00001-0,05 % мас./мас. похідного або аналога вітаміну D, (b) приблизно 0,0005-1 % мас./мас. кортикостероїду, (с) приблизно 5-55 % мас./мас. ліпідного носія, і (d) приблизно 45-95 % мас./мас. пропеленту або суміші пропелентів. Більш конкретно, представлена композиція може включати приблизно 10-50 % мас./мас., приблизно 15-45 % мас./мас. або приблизно 20-40 % мас./мас. ліпідного носія. Більш конкретно, представлена композиція може включати приблизно 50-90 % мас./мас. або приблизно 55-70 % мас./мас. пропеленту або суміші пропелентів. У конкретному варіанті здійснення представлена композиція може додатково включати приблизно 0,1-10 % мас./мас. маслянистого розчинника, як визначено вище, наприклад приблизно 0,5-3 % мас./мас., приблизно 1-2,5 % мас./мас. або приблизно 1,5-2 % мас./мас. маслянистого розчинника. Ліпідний носій може являти собою вуглеводень або суміш вуглеводнів з довжинами ланцюгів в діапазоні від C5 до C60. Часто використовуваним носієм мазі є вазелін або м'який безбарвний парафін, який складається з вуглеводнів з різними довжинами ланцюгів з максимумом приблизно C40-44, або суміш вазеліну і рідкого парафіну (що складається з вуглеводнів з різними довжинами ланцюгів з максимумом приблизно C28-40). Незважаючи на те, що м'який безбарвний парафін створює оклюзію на оброблюваній поверхні шкіри, знижуючи трансдермальну втрату води і посилюючи терапевтичний ефект активного інгредієнта в композиції, він приводить до відчуття сальності або липкості, яке повністю зберігається протягом деякої кількості часу після нанесення. Отже, переважним може бути застосування парафінів, що складаються з вуглеводнів з трохи більш низькою довжиною ланцюга, таких як парафіни, що складаються з вуглеводнів з довжинами ланцюгів з максимумом C14-16, C18-22, C20-22, C20-26, або їх сумішей. Було виявлено, що такі парафіни є косметично більш прийнятними в тому плані, що вони дають менше сальності або липкості при нанесенні. Включення таких парафінів в представлену композицію, отже, як очікується, приведе до посилення податливості хворих. Придатні парафіни цього типу, що позначаються як фармацевтичний вазелін, виробляються Sonneborn і продаються на ринку під торговою маркою Sonnecone, наприклад Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 і Sonnecone HV. Ці парафіни додатково розкриті і охарактеризовані в патенті WO 2008/141078, який включений в даний опис як посилання. На доповнення до своїх сприятливих косметичних властивостей несподівано було виявлено, що композиції, які містять ці парафіни як носії, більш прийнятні, ніж композиції, які містять традиційні парафіни (вуглеводневий склад парафінів визначений за допомогою газової хроматографії). Ліпідний носій може також являти собою ізопарафін, такий як ізогексадекан. Представлена композиція може відповідним чином включати ліпофільний інгредієнт, що збільшує в'язкість, здатний надавати ліпідному носію властивість утворення напівтвердого і оклюзуючого шару після нанесення на шкіру і випаровування пропеленту. Ліпофільний інгредієнт, що збільшує в'язкість, може відповідним чином являти собою віск, такий як мінеральний віск, що складається з суміші вуглеводнів високої молекулярної маси, наприклад 7 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 насичених C35-70-алканів, такий як мікрокристалічний віск. Альтернативно, віск може являти собою рослинний або тваринний віск, наприклад складні ефіри C 14-32-жирних кислот і C14-32жирних спиртів, такий як бджолиний віск, силіконовий віск або гідрогенізована касторова олія, або їх суміші. Кількість інгредієнта, що збільшує в'язкість, може звичайно знаходитися в діапазоні приблизно 0,01-5 % від маси композиції. Коли інгредієнт, що збільшує в'язкість, являє собою гідрогенізовану касторову олію, він звичайно присутній в кількості в діапазоні приблизно 0,05-1 % від маси, наприклад приблизно 0,1-0,5 % від маси композиції. Композиція може додатково включати зм'якшувальну речовину, яка може діяти для зм'якшення потовщеного епідермісу псоріатичних бляшок. Придатна зм'якшувальна речовина для включення в представлену композицію може являти собою летке силіконове масло, оскільки присутність силікону, як було додатково виявлено, сприяє проникненню кальципотріолу в шкіру. Композиції, що включають силіконове масло, також, як було виявлено, приводять до меншого подразнення шкіри. Придатні силіконові масла для включення в композицію за даним винаходом можуть бути вибрані з циклометикону і диметикону. Кількість силіконового масла, що включається в представлену композицію, звичайно знаходиться в діапазоні приблизно 0,3-3 % мас./мас., такому як приблизно 0,5-1,5 % мас./мас. Композиція за даним винаходом може також включати інші компоненти, звичайно використовувані в дерматологічних складах, наприклад антиоксиданти (наприклад, альфатокоферол), консерванти, фарбувальні речовини, зм'якшуючі шкіру агенти, загоюючі шкіру агенти і агенти для догляду за шкірою, такі як сечовина, гліцерин, алантоїн або бісаболол, nd підтверджено CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2 Ed., 1992. У переважному варіанті здійснення композиція може включати агент проти подразнення шкіри, такий як ментол, евкаліптол або нікотинамід. На даний час переважним агентом проти подразнення є ментол, оскільки він, як було виявлено, також збільшує проникнення кальципотріолу в шкіру, підтверджено на фіг. 1. Ментол може бути включений в композицію в кількості приблизно 0,0011 % мас./мас., зокрема приблизно 0,002-0,003 % мас./мас. від маси композиції. Композиція за винаходом може бути використана для лікування псоріазу, себопсоріазу, долонно-підошовного пустульозного висипання, дерматиту, іхтіозу, рожевих вугрів і акне, а також схожих шкірних захворювань за допомогою місцевого введення ефективної кількості композиції за винаходом хворому, потребуючому такого лікування. Вказаний спосіб переважно включає місцеве введення один або два рази на день терапевтично достатньої дози вказаної композиції. У цьому випадку композиція за винаходом переважно містить приблизно 0,001-0,5 мг/г, переважно приблизно 0,002-0,25 мг/г, зокрема 0,005-0,05 мг/г, похідного або аналога вітаміну D. Передбачається, що композиція за даним винаходом може бути переважно використана для підтримуючого лікування цих шкірних захворювань, тобто продовжуваного лікування після зникнення видимих симптомів захворювання для того, щоб відстрочити повернення симптомів. У додатковому аспекті винахід стосується аерозольного контейнера, адаптованого до розпилення місцевої композиції на ділянку ураженої шкіри, причому контейнер включає композицію за винаходом і клапанний блок, а також виконавчий механізм для вивільнення композиції у формі аерозолю. Як показано на фіг. 6a і 6b, приклад контейнера, придатного для аерозольного продукту, може складатися з корпусу контейнера (1), в якому зберігається представлена композиція, трубки для занурення (2) і клапанного блока, що включає клапанну чашку (3), клапанний корпус (5) і виконавчий механізм (4). Звичайно корпус контейнера (1) може бути виготовлений з таких матеріалів, як метал, скло, кераміка, поліестер, поліетилентерефталат (PET) або інший полімер, або тому подібне. Скляні контейнери можуть пропонуватися з безпечним покриттям, наприклад з поліпропілену, для вміщення осколків скла, які можуть утворитися при ударі об тверду поверхню. Металеві корпуси контейнерів на даний час переважні, оскільки вони краще здатні витримувати удар і не підлягають покриванню поверхні. Для корпусів контейнерів нержавіюча сталь, біла жерсть і алюміній (тобто алюміній або алюмінієвий сплав, включаючи анодований алюміній) являють собою особливо придатні матеріали для цієї мети, причому алюміній на даний час є переважним через його легкість і несильну крихкість. Металеві контейнери звичайно вистелені або покриті інертною речовиною для захисту композиції від взаємодій з металом, тим самим запобігаючи або суттєво усуваючи будь-яке руйнування активних інгредієнтів або інших компонентів композиції. Інертні речовини включають будь-який придатний полімер, лак, смолу, або обробку здійснюють іншим покриттям, яке створює бар'єр між контейнером і композицією для 8 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запобігання будь-якій хімічній взаємодії між композицією і контейнером. Переважно інертною речовиною є неметалеве покриття. Відомі покриття для металевих контейнерів включають акрилові, фенольні, поліефірні, епоксидні і вінілові смоли. Однак композиція, що містить похідне або аналог вітаміну D, є, очевидно, хімічно деградовною в кислих умовах або в присутності кислих реакційних сполук. Більше того, кортикостероїди, як відомо, є хімічно деградовними в лужних умовах або в присутності лужних реакційних сполук. Відповідно, покриття контейнера для використання з композицією за даним винаходом повинно переважно бути вибране так, щоб воно саме по собі не мало кислу або лужну реакційну здатність і щоб з нього не вимивалися кислі або лужні реакційноздатні забруднюючі сполуки в присутності композиції. У дослідженні, яке привело до даного винаходу, було виявлено, наприклад, що певне внутрішнє лакове покриття на основі епоксифенольної смоли було несумісне з одним з активних інгредієнтів, викликаючи неприйнятне хімічне руйнування кальципотріолу. Таке руйнування, ймовірно, може бути зумовлене присутністю в лаку каніфолі, яка включає кислотну групу. З іншого боку, хімічна стабільність кальципотріолу була задовільною, коли як внутрішнє покриття була використана поліімідна-поліамідна смола. На доповнення до полімідних-поліамідних покриттів інші матеріали, придатні для покриття внутрішньої частини металевих контейнерів, включають поліаміди, полііміди, поліпропілен, поліетилен, фторполімери, включаючи співполімер перфторетилену-пропілену (FEP), фторкаучук (FPM), каучук з мономера етиленпропілендієну (EPDM), політетрафторетилен (PTFE), співполімер етилену-тетрафторетилену (EFTE), перфторалкоксіалкани, перфторалкоксіалкілени або суміші фторполімерів з полімерами не на основі фторвуглеців. Фторполімери можуть, наприклад, використовуватися в поєднанні з поліімідними-поліамідними смолами. Покриваючий контейнер матеріал може бути нанесений у вигляді одного шару або множинних шарів, наприклад, дозволяючи кожному шару тужавіти перед нанесенням наступного шару. Крім захисту композиції від металевого контейнера, нанесення більше одного покриття може також допомогти в запобіганні адгезії активних інгредієнтів на стінках контейнера. По тих же причинах клапанні компоненти контейнера, які вступають в контакт з композицією, також переважно виготовляють або покривають речовинами, які не викликають руйнування композиції. Наприклад, металеві компоненти клапанів, такі як клапанна чашка, можуть бути покриті анодованим сріблом, епоксимеламіном або поліпропіленом. Крім того, для інгібування витікання з контейнера, особливо витікання пропеленту, матеріали, використовувані в контейнері для прокладок або заглушок, повинні бути також переважно хімічно інертними. Наприклад, корпус контейнера і клапанна чашка можуть бути обтиснені разом з використанням проміжної прокладки, яка щонайменше частково, знаходиться в контакті з композицією, таким чином, якщо прокладка не виготовлена з інертного матеріалу, вона може згодом привести до руйнування композиції. Всебічне тестування матеріалів, використовуваних для прокладок в клапанах для традиційних аерозольних контейнерів, показало, що полімерні матеріали, одержані вулканізацією з використанням каталізаторів, що містять сірку (наприклад, тіазолів), не придатні для матеріалів прокладок для контейнерів, призначених для включення представленої композиції, ймовірно, через взаємодію залишків, що містять сірку, або забрудненьз одним або обома активними інгредієнтами, що приводить до хімічного руйнування. Схоже, матеріали прокладок, проникні для пропелентів, включених в даний винахід, не придатні як матеріали прокладок з метою даного винаходу. Придатні матеріали для прокладок і заглушок для використання з композиціями за винаходом включають фтореластомери (наприклад, Viton V 600), фторований співполімер етилену-пропілену (FEP), фторкаучук (FPM, наприклад VI500) або каучук з мономера етиленпропілендієну (EPDM). Придатні матеріали для трубки для занурення, як було виявлено, являють собою, наприклад, поліетилен і поліпропілен. Придатні матеріали для клапанного стрижня, як було виявлено, являють собою, наприклад, поліамід і ацеталь (POM). У варіанті здійснення, представленому на фіг. 6b, композиція включає фазу носія (6), фазу пропеленту (7) і випаровувану фазу (8). У цьому варіанті здійснення аерозольний контейнер необхідно ретельно струсити перед використанням так, щоб фаза носія (6) була гомогенно суспендована в фазі пропеленту (7). Як показано на фіг. 7, клапанний блок може складатися з клапанної чашки (3), яка звичайно виготовлена з металу, такого як алюміній, приєднаної до корпусу контейнера (1) за допомогою 9 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 обтиснення, клапанного корпусу (5), який містить стрижень клапана (51) і пружину (53), сполучені з виконавчим механізмом (4), з якого знімається навантаження для активації виштовхування композиції з контейнера. Стрижень клапана (51) містить щонайменше один отвір (52) з діаметром 0,05-1 мм, через який композиція, присутня в корпусі контейнера (1), може текти, коли знімається навантаження з виконавчого механізму (4). Отвір в стрижні клапана (52) може переважно забезпечуватися кулькою, яка дозволяє контейнеру використовуватися в різних положеннях, таких як вгору дном або боком. Виконавчий механізм (4) забезпечується вставкою (44), що має кінцеве сопло (41) з діаметром 0,3-1,5 мм, через яке витісняється композиція. Виконавчий механізм (4) повинен бути створений так, щоб забезпечити аерозольне розпилення з сопла (41) з розміром крапель, досить малим, щоб гарантувати однорідне розпилення продукту, але ще достатньо великим, щоб пересвідчитися, що краплі композиції не утворюють дрібного туману при виштовхуванні з контейнера, такого, що краплі, які містять біологічно активні речовини, можна випадково вдихнути. Розміри вставного сопла (41) і отвору(ів) клапанного стрижня (52), а також тиск в контейнері звичайно визначають ширину конуса аерозолю, утвореного, коли композиція виштовхується з отвору (4), і потім розмір ділянки, що покривається розпилюваною композицією. У конкретному варіанті здійснення контейнер може бути забезпечений пристроями для відмірювання дози композиції. Винахід додатково ілюструється подальшими прикладами, які ніяким чином не призначені для обмеження обсягу винаходу, заявленого в формулі винаходу. Приклади Приклад 1 Тестування розчинності кальципотріолу і BDP в різних сумішах пропеленту Скляні 100-мл флакони 2×12, забезпечені клапаном і виконавчим механізмом, наповнювали композиціями, що містять 67 мг BDP, 13 мг кальципотріолу, 20 г носія (що включає рідкий парафін, білий м'який парафін і PPG-15-стеариловий простий ефір) і різні кількості DME і бутану, як показано в таблиці 1. Композиція утворювала безперервну фазу і дисперсну фазу, що передбачувано складається з довголанцюжкових алканів (що містять ≥50 атомів вуглецю в ланцюгу), присутніх в білому м'якому парафіні. Дисперсна фаза осідала в нижню частину композиції при стоянні. Таким чином, верхня частина композиції містила тільки безперервну фазу, а нижня частина композиції складалася з суміші безперервної і дисперсної фаз. Таблиця 1 Зразок C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 DME (мл) 6,7 13,3 20,0 23,3 1,3 4,0 30,0 40,0 46,7 6,7 13,3 20,0 23,3 1,3 4,0 30,0 40,0 46,7 Бутан (мл) 40,0 33,3 26,7 23,3 45,3 42,7 16,7 6,7 0,0 40,0 33,3 26,7 23,3 45,3 42,7 16,7 6,7 0,0 C1-9 являють собою зразки, відібрані з безперервної фази флакона. D1-9 являють собою зразки, відібрані з суміші безперервної і дисперсної фаз флакона. 10 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 35 Перед відбором проб флакони ретельно струшували до видимої однорідності вмісту, після чого флакони залишали на ніч в темряві, в результаті чого відбувалося осадження дисперсної фази в нижню частину флакона в суміші з безперервною фазою. Зразки відбирали з верхньої і нижньої частин композиції за допомогою занурюваної трубки, яка сполучена з клапаном і досягає безперервної фази або змішаної безперервної-дисперсної фази, що забезпечувало розпилення будь-якої фази на коричневе скло. Була виявлена обережність з тим, щоб не струшувати флакони під час операцій і дисперсна фаза залишалася в нижній частині композиції. Розпилені зразки поміщали у водяну баню при 40 °C на 5 годин до випаровування пропеленту. Після цього зразки охолоджували протягом 1 години при кімнатній температурі. Кількість кальципотріолу і BDP, що знаходиться в кожному зразку, визначали за допомогою ВЕРХ при наступних робочих умовах: колонка: Agilent Zorbas Eclipse Plus C18, 150×4,6 мм, 3,5 мкм, рухома фаза: ацетонітрил/метанол/0,01М (NH 4)2HPO4, pH 6,0, 25:45:30 (об./об./об.), швидкість потоку: 1,2 мл/хв., детекція: 25-320 нм; розрахунок при 264 нм для кальципотріолу і 240 нм для BDP, нагрівання колонки: 30 °C, автоматичний дозатор: 20 °C, час розділення: 30 хв., впорскування: 80 мкл. Результати показані на фіг. 1a і 1b для кальципотріолу і фіг. 2a і 2b для BDP. З фігур видно, що і кальципотріол, і BDP повністю розчиняються при співвідношенні бутану і DME 4:3 в обох фазах пропеленту і носія. Більше того, кальципотріол і BDP, мабуть, повністю розчиняються в 100 % DME як пропеленті. Фізичну стабільність кальципотріолу і BDP в композиції визначали за допомогою мікроскопії в поляризованому світлі. Результати показують, що ні кальципотріол, ні BDP не утворюють наново кристалів при стоянні композицій протягом 4 місяців. Приклад 2 Композиції носія Композиції A-E Для одержання композицій A-E білий м'який парафін плавили при 80 °C, потім охолоджували до 70 °C і залишали при цій температурі. Кальципотріолу моногідрат розчиняли в простому поліоксипропілен-15-стеариловому ефірі з утворенням розчину, який додавали до розплавленого парафіну при перемішуванні. BDP диспергували в рідкому парафіні, і цю дисперсію додавали до парафінової суміші, що містить кальципотріол, при перемішуванні, після чого суміш охолоджували до температури нижче 30 °C. Порції суміші по 30 г поміщали в алюмінієві контейнери для аерозолю, забезпечені внутрішнім поліамідним-поліімідним лаковим покриттям (HOBA 8460), після чого до корпусу контейнера прикріпляли чашку клапана шляхом обтиснення. Через трубку додавали необхідну кількість пропелентної суміші, після чого контейнер струшували протягом 5 хвилин для повного розчинення кальципотріолу і BDP. Композиція А Інгредієнти (% об./об.): кальципотріолу моногідрат 0,002, бетаметазону дипропіонат 0,026, рідкий парафін 1,22, α-токоферол 0,001, простий PPG-15-стеариловий ефір 2,0, білий м'який парафін 37,5, простий диметиловий ефір 31,7, бутан 27,5. Композиція В Інгредієнти (% об./об.): кальципотріолу моногідрат 0,002, бетаметазону дипропіонат 0,02, рідкий парафін 0,9, α-токоферол 0,001, простий PPG-15-стеариловий ефір 1,6, білий м'який парафін 28,9, простий диметиловий ефір 36,7, бутан 31,9. 40 11 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 Композиція С Інгредієнти (% об./об.): кальципотріолу моногідрат 0,001, бетаметазону дипропіонат 0,006, рідкий парафін 0,3, простий PPG-15-стеариловий ефір 0,5, білий м'який парафін 8,9, простий диметиловий ефір 90,3. Композиція D Інгредієнти (% об./об.): кальципотріолу моногідрат 0,002, бетаметазону дипропіонат 0,030, рідкий парафін 1,42, α-токоферол 0,001, простий PPG-15-стеариловий ефір 2,4, білий м'який парафін 43,6, простий диметиловий ефір 52,6. Композиція Е Інгредієнти (% об./об.): кальципотріолу моногідрат 0,002, бетаметазону дипропіонат 0,026, рідкий парафін 1,22, α-токоферол 0,001, простий PPG-15-стеариловий ефір 2,0, білий м'який парафін 37,5, простий диметиловий ефір 27,5, бутан 31,7. Композиція F Для одержання композиції F гідрогенізовану касторову олію плавлять разом з рідким парафіном при 85-90 °C і охолоджують при гомогенізації до приблизно 60 °C. Суміш потім охолоджують до 25-30 °C при перемішуванні. BDP суспендують в рідкому парафіні і додають до гомогенізованої суміші. Кальципотріолу моногідрат розчиняють в простому поліоксипропілен-15стеариловому ефірі і додають до суміші інших інгредієнтів, і склад гомогенізують для забезпечення однорідного розподілу активних інгредієнтів. Порції суміші по 30 г поміщають в алюмінієві контейнери для аерозолю, забезпечені внутрішнім поліамідним-поліімідним лаковим покриттям (HOBA 8460), після чого до корпусу контейнера прикріпляють чашку клапана шляхом обтиснення. Через трубку додають необхідну кількість пропелентної суміші, після чого контейнер струшують протягом 5 хвилин для повного розчинення кальципотріолу і BDP. Композиція F Інгредієнти (% об./об.): кальципотріолу моногідрат 0,002, бетаметазону дипропіонат 0,03, простий PPG-15-стеариловий ефір 6,6, гідрогенізована касторова олія 0,8, рідкий парафін 33,6, простий диметиловий ефір 27,3, бутан 31,7. Композиції G і Н Для одержання композиції G розчин кальципотріолу моногідрату в N-метилпіролідоні змішують з середньоланцюжковими тригліцеридами і простим поліоксипропілен-15стеариловим ефіром. Sonnecone DM1 і мікрокристалічний віск плавлять при 80-85 °C і додають розчин α-токоферолу в рідкому парафіні при 80 °C при перемішуванні до плавлення. Після охолоджування до 70-75 °C додають при перемішуванні суміш розчинників, що містить кальципотріолу моногідрат. Після охолоджування до приблизно 40 °C додають ментол, і одержану суміш перемішують при охолоджуванні до температури нижче 30 °C. Порції суміші по 30 г поміщають в алюмінієві контейнери для аерозолю, забезпечені внутрішнім поліаміднимполіімідним лаковим покриттям (HOBA 8460), після чого до корпусу контейнера прикріпляють чашку клапана шляхом обтиснення. Через трубку додають необхідну кількість пропелентної суміші, після чого контейнер струшують протягом 5 хвилин для повного розчинення кальципотріолу і BDP. 12 UA 109785 C2 5 10 15 20 Композиція G Інгредієнти (% об./об.): кальципотріолу моногідрат 0,002, бетаметазону дипропіонат 0,03, середньоланцюжкові тригліцериди 2,5, N-метилпіролідон 1,0, простий PPG-15-стеариловий ефір 0,6, ментол 0,0025, рідкий парафін 2,1, α-токоферол 0,0025, білий фармацевтичний вазелін (Sonnecone DM1) 30,3, мікрокристалічний віск (Multiwax 180 MH) 4,1, простий диметиловий ефір 27,3, бутан 31,7. Для одержання композиції Н білий м'який парафін плавлять при 80-85 °C і охолоджують до 70-75 °C і додають суміш розчинників при перемішуванні. Порції суміші по 30 г поміщають в алюмінієві контейнери для аерозолю, забезпечені внутрішнім поліамідним-поліімідним лаковим покриттям (HOBA 8460), після чого до корпусу контейнера прикріпляють чашку клапана шляхом обтиснення. Через трубку додають необхідну кількість пропелентної суміші, після чого контейнер струшують протягом 5 хвилин для повного розчинення кальципотріолу і BDP. Композиція Н Інгредієнти (% об./об.): кальципотріолу моногідрат 0,002, бетаметазону дипропіонат 0,03, середньоланцюжкові тригліцериди 2,5, N-метилпіролідон 1,0, простий PPG-15-стеариловий ефір 0,6, білий м'який парафін 36,5, простий диметиловий ефір 27,3, бутан 31,7. Композиції I-P Композицію I одержують змішуванням середньоланцюжкових тригліцеридів, каприлових/капринових гліцеридів і гідрогенізованої поліоксилом 40 касторової олії і перемішуванням суміші протягом 15 хв. при 50 °C за допомогою магнітної мішалки. Кальципотріолу моногідрат розчиняють в суміші при 40 °C з використанням магнітної мішалки протягом 15 хв. Білий м'який парафін плавлять при 80 °C. Трикомпонентну суміш поверхневоактивна речовина-розчинник, що містить кальципотріолу моногідрат, додають до розплавленого парафіну і швидко перемішують до одержання однорідної суміші мазі. Гомогенізовану суміш охолоджують до 30 °C при перемішуванні. Композицію J одержують схожим чином за винятком того, що замість каприлових/капринових гліцеридів як допоміжний компонент поверхневоактивної речовини використовують моноолеат гліцерину 40. Порції суміші по 30 г поміщають в алюмінієві контейнери для аерозолю, забезпечені внутрішнім поліамідним-поліімідним лаковим покриттям (HOBA 8460), після чого до корпусу контейнера прикріпляють чашку клапана шляхом обтиснення. Через трубку додають необхідну кількість пропелентної суміші, після чого контейнер струшують протягом 5 хвилин для повного розчинення кальципотріолу і BDP. Інгредієнт (% об./об.) кальципотріолу моногідрат бетаметазону дипропіонат середньоланцюжкові тригліцериди (Miglyol 812) довголанцюжкові тригліцериди (кунжутна олія) каприлові/капринові гліцериди (Akoline MCM) гліцерину моноолеат 40 (Peceol) гідрогенізована поліоксилом 40 касторова олія (Cremophor RH 40) білий м'який парафін простий диметиловий ефір бутан 13 Комп. I 0,002 0,03 1,1 Комп. J 0,002 0,03 1,1 1,3 1,8 31,2 36,2 28,4 1,3 1,8 31,2 36,2 28,4 UA 109785 C2 Композиції K-P одержують схожим чином з одержанням композиції I, але з відповідною заміною поверхнево-активної речовини, допоміжного компонента поверхнево-активної речовини і розчинника, як зазначено в таблиці нижче. Інгредієнт (% об./об.) кальципотріолу моногідрат бетаметазону дипропіонат лауроїлмакрогол-6-гліцериди (Labrafil M2130 CS) полігліцерил-3-діізостеарат (Plurol Diisostearique) лінолеїлмакрогол-6-гліцерид (Labrafil M2125CS) простий діетиленгліколю моноетиловий ефір (Transcutol Р) пропіленгліколю монолаурат (Lauroglycol 90) пропіленгліколю монокаприлат (Capryol 90) пропіленгліколю монокаприлат (Capryol 90) гліцеролмонокаприлокапрат (IMWITOR 742) білий м'який парафін простий диметиловий ефір бутан Комп. K 0,002 0,03 Комп. L 0,002 0,03 Комп. M 0,002 0,03 Комп. N 0,002 0,03 3,4 5,1 5,7 4,5 Комп. О Комп. Р 0,002 0,002 0,03 0,03 4,5 4,5 3,4 1,7 1,1 2,3 2,3 2,3 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 30 34,3 28,5 30 34,3 28,5 30 34,3 28,5 30 34,3 28,5 30 34,3 28,5 30 34,3 28,5 5 10 Приклад 3 Хімічна стабільність кальципотріолу і BDP в різних композиціях Композицію Е, одержану, як описано в прикладі 2 вище, зберігали в контейнерах для аерозолю протягом 3 місяців при 40 °C. Зразки композиції відбирали через 1, 2 і 3 місяці, відповідно, і вміст кальципотріолу і BDP, а також можливих продуктів деградації (споріднених забруднень) визначали за допомогою ВЕРХ. Результати представлені нижче у вигляді процента від теоретичної вихідної величини. Час відбору зразка Вихідний аналіз 1 місяць 2 місяці 3 місяці 15 20 25 30 кальципотріол % від вихідного % забруднень (теоретичного) 99,3 0,7 95,1 2,0 92,6 1,0 93,6 1,9 бетаметазону дипропіонат % від вихідного % забруднень (теоретичного) 97,2 0,2 95,6 0,2 96,3 0,3 96,7 0,5 З результатів випливає, що є розходження між втратою кальципотріолу через 3 місяці при 40 °C і виміряною кількістю забруднень. Це дозволяє передбачати, що уявна втрата кальципотріолу не є результатом деградації кальципотріолу під час зберігання і може бути віднесена до інших причин, таких як, наприклад, адсорбція кальципотріолу на одному або більше компонентах контейнера, можливо трубці для занурення або лаку, що покриває внутрішню частину. Заявники, тому, зробили висновок, що обидва активних інгредієнти хімічно стабільні при вказаних умовах, що передбачає можливість зберігання композиції протягом приблизно 2 років при 25 °C. Приклад 4 Дослідження проникнення Для вивчення проникнення через шкіру і поширення кальципотріолу з композицій за винаходом був проведений експеримент з дифузією через шкіру. У дослідженні використовували шкіру повної товщини з вух свиней. Вуха зберігали в замороженому стані при 18 °C до використання. Напередодні експерименту вуха поміщали в холодильник (5±3 °C) для повільного розмороження. У день експерименту шерсть видаляли за допомогою ветеринарного тримера шерсті. Шкіру очищали від підшкірного жиру за допомогою скальпеля, з кожного вуха 14 UA 109785 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вирізали два шматочки шкіри і монтували їх на дифузійних комірках Франца в збалансованому порядку. 2 Статичні дифузійні комірки Франца з доступною площею дифузії 3,14 см і об'ємами приймача в діапазоні від 8,6 до 11,1 мл використовували по суті так само, як описано Franz T. J. "The finite dose technique as а valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man", in Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68. Конкретний об'єм кожної комірки вимірювали і фіксували. У відділення приймача кожної комірки поміщали магнітний стрижень. Після монтування шкіри кожну камеру-приймач заповнювали фізіологічним розчином (35 °C) для гідратації шкіри. Комірки поміщали у водяну баню з контрольованою температурою, яку поміщали на магнітну мішалку з встановленою швидкістю 400 об./хв. Температуру циркулюючої у водяній бані води підтримували на рівні 35±1 °C, що забезпечувало температуру на поверхні шкіри приблизно 32 °C. Через годину фізіологічний розчин замінювали середовищем приймача, 0,04М ізотонічним фосфатним буфером, pH 7,4 (35 °C), що містить 4 % бичачий сироватковий альбумін. Умови в приймачі, тобто концентрацію активних компонентів в середовищі приймача нижче 10 % від розчинності сполук в середовищі, підтримували протягом всього дослідження. Проникнення через шкіру in vitro кожної тестованої композиції перевіряли в 6 повторах (тобто n=6). Кожну тестовану композицію розпилювали на шкірну мембрану в 0 годин. Для рівномірного розподілу композиції по поверхні шкіри використовували скляний шпатель. Експеримент з проникненням через шкіру продовжувався протягом 21 години. Через 2, 6 і 21 годину відбирали зразки з наступних компартментів. Роговий шар збирали шляхом 10-кратного здирання за допомогою клейкої стрічки з використанням стрічки D-Squame® (діаметр 22 мм, CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA). Кожну смужку стрічки прикладали до тестованої поверхні з використанням стандартного тиску протягом 5 секунд і відділяли від тестованої поверхні одним легким безперервним рухом. Для кожної наступної смужки напрям відриву міняли. Після цього схожим чином з шкіри відбирали зразки життєздатних епідермісу і дерми. Збирали і аналізували зразки (1 мл) рідини приймача, що залишається в дифузійній комірці. Концентрацію кальципотріолу в зразках визначали за допомогою РХ-мас-спектрометрії. Результати представлені на фіг. 3 і 4 нижче, на яких показана кількість кальципотріолу і BDP, відповідно, виявлена в життєздатній шкірі (дермі і епідермісі) і рідині приймача у % від нанесеної дози через 2, 6 і 21 годину після нанесення. Результати показують, що нанесення композиції Е веде до значного підвищення проникнення через шкіру кальципотріолу і BDP в порівнянні з маззю Daivobet®. Приклад 5 Біологічна активність композицій Як показано на фіг. 5 нижче, кателіцидин являє собою протимікробний пептид, експресований в кератиноцитах людини. Експресія кателіцидину сильно індукується при інфекції шкіри або пошкодженні шкірного бар'єра. При псоріазі рівень кателіцидину підвищується в пошкодженій шкірі хворих псоріазом. Було виявлено, що експресія гена, що кодує кателіцидин, може бути індукована вітаміном D3 або аналогами вітаміну D, такими як кальципотріол (підтверджено Wang T. T. et al. J. Immunol. 173(5), 2004, pp. 2909-2912; Schauber J. et al. Immunology 118(4), 2006, pp. 509-519; Schauber and Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp. 261-266; Peric M. et al. PloS One 4(7), July 22, 2009, e6340), за допомогою зв'язування з рецептором вітаміну D. Це спостереження було використане для розробки тесту, в якому захоплення і біологічну активність кальципотріолу в кератиноцитах людини з тестованих композицій визначали шляхом вимірювання рівня індукції гена, що кодує кателіцидин. У тесті композицію Е, одержану, як описано в прикладі 2 вище, розпилювали місцево в трьох повторах на реконструйований епідерміс людини, що складається з нормальних кератиноцитів 2 людини, культивованих протягом 12 днів на 0,5 см полікарбонатних фільтрах (доступних від SkinEthic® Laboratories, Nice, Франція). Тканину обробляли протягом двох днів з подальшим відділенням епідермісу від полікарбонатного фільтра і миттєвим заморожуванням в рідкому азоті. З клітин екстрагували РНК і синтезували кДНК традиційними методами. Потім проводили кількісну ПЛР в реальному часі (qPCR) з використанням наступних тестів від Applied Biosystems: CAMP Hs0018038_m1 і GAPDH Hs99999905_m1. Рівні експресії кателіцидину нормалізували по GAPDH і проводили відносну кількісну оцінку відносно мазі Daivobet®. Результати показують 2,3-кратне збільшення біологічної активації кателіцидину в порівнянні з активацією, одержаною з маззю Daivobet®. Приклад 6 Хімічна стабільність кальципотріолу/BDP в присутності різних внутрішніх лакових покриттів 15 UA 109785 C2 5 Партії композиції А, одержані, як описано в прикладі 2, і поміщені в алюмінієві контейнери для аерозолю, що містять два різних типи внутрішнього лакового покриття, лаку на основі епоксифенолу (HOBA 7940/7407) і лаку на основі полііміду-поліаміду (HOBA 8460), відповідно, тестували на хімічну стабільність активних інгредієнтів після зберігання протягом 1 місяця при 40 °C шляхом розпилення зразків кожної партії на скло і використання для ВЕРХ за допомогою методу, описаного в прикладі 3. Результати показані в таблиці нижче. Партія # Лак Кальципотріол вихідний (мкг/г) Кальципотріол 1 міс./40 °C (мкг/г) BDP вихідний (мкг/г) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 EP PI-PA EP PI-PA EP PI-PA EP PI-PA EP PI-PA EP PI-PA 48,7 50,8 46,7 49,6 48,4 50,2 47,0 49,8 47,8 49,3 44,7 48,9 24,5 48,6 32,4 48,8 23,5 48,7 32,5 48,3 27,6 48,1 35,6 48,4 0,626 0,632 0,609 0,623 0,610 0,627 0,603 0,626 0,611 0,619 0,600 0,617 BDP 1 міс./40 °C (мкг/г) 0,606 0,623 0,605 0,624 0,603 0,625 0,602 0,618 0,602 0,617 0,601 0,616 EP: лак на основі епоксифенолу. PI-PA: лак на основі полііміду-поліаміду. 10 15 20 25 30 35 40 З таблиці видно, що кальципотріол неприйнятно деградує при використанні лаку на основі епоксифенолу як внутрішнього лакового покриття контейнера для аерозолю, тоді як хімічна стабільність є прийнятною в присутності внутрішнього лакового покриття на основі поліімідуполіаміду. Хімічна стабільність бетаметазону дипропіонату, мабуть, значно меншою мірою залежить від складу цих внутрішніх лакових покриттів. Передбачається, що деградація кальципотріолу, показана в таблиці, викликається одним або більше реакційними кислотними компонентами лаку HOBA 7940/7407 на основі епоксифенолу, які можуть вимиватися з лаку під дією розчинника пропелентної суміші. На даний час вважають, що таким компонентом є каніфоль, оскільки вона включає кислотну групу. Приклад 7 Тестування розчинності аналогів вітаміну D і кортикостероїдів в різних пропелентних сумішах 100-мл скляні флакони, забезпечені клапаном і виконавчим механізмом, наповнювали композиціями, що містять API (10 мг кальцитріолу, такальцитолу, максакальцитолу, 30 мг клобетазолу пропіонату, 60 мг бетаметазону 17-валерату, гідрокортизону 17-бутирату, 120 мг гідрокортизону валерату або 800 мг гідрокортизону) і різні кількості DME і бутану (46,7 мл бутану, 6,7 мл DME і 40,0 мл бутану або 23,3 мл DME і 23,3 мл бутану). Перед відбором проб флакони енергійно струшували до досягнення видимої однорідності вмісту, після чого флакони залишали на ніч в темряві, що приводило до осадження нерозчинених API. Після цього відбирали зразки з верхньої частини композиції за допомогою занурюваної трубки, сполученої з клапаном, шляхом розбризкування зразка в сцинтиляційний скляний флакон. Була виявлена обережність з тим, щоб не струшувати флакони під час операцій і нерозчинені API залишалися осадженими в нижній частині композиції. API в скляному флаконі розчиняли в розчиннику для екстракції і за необхідності розбавляли перед впорскуванням в ВЕРХ. Кількість кальцитріолу, такальцитолу, максакальцитолу, бетаметазону 17-валерату і клобетазолу пропіонату, що знаходиться в кожному зразку, визначали за допомогою ВЕРХ при наступних робочих умовах: колонка: 4,6×150 мм Waters Sunfire C18, колонка 3,5 мкм, рухома фаза: ацетонітрил-метанол-вода (20:50:30), швидкість потоку: 1,2 мл/хв., виявлення: PDA 210-350 нм. Розрахунок для бетаметазону 17-валерату і клобетазолу пропіонату проводять при 240 нм. 16 UA 109785 C2 5 10 Розрахунок для аналогів вітаміну D проводять при 260 нм. Нагрівання колонки: 35 °C. Автоматичний пробовідбірник: 20 °C. Час розділення: 40 хв. Впорскування: варіює залежно від стандартної кривої для кожного API. Час утримання: 6,2 хвилин (клобетазолу пропіонату), 6,7 хвилин (бетаметазону 17-валерат), 10,5 хвилин (максакальцитол), 28,6 хвилин (кальцитріол), 32,6 хвилин (такальцитол). Кількість гідрокортизону, гідрокортизону валерату і гідрокортизону 17-бутирату, що знаходиться в кожному зразку, визначали за допомогою ВЕРХ при наступних робочих умовах. Попередня колонка Phenomenex C18 4,02,0 мм або еквівалентна + Waters Sunfire C18 3,5 мкм, 1004,6 мм або еквівалентна Елюент A: тетрагідрофуран Рухома фаза Елюент B: вода Елюент A Елюент B Час (хв.) Крива (надана) (%) (%) 0,0 23 77 Градієнт 6,0 23 77 11 15,5 50 50 6 23,0 23 77 1 Швидкість потоку 1,0 мл/хв. Об'єм попередньої колонки Відповідає розміру петлі УФ-254 нм Виявлення PDA-детектор 220-320 нм Впорскування Варіює залежно від стандартної кривої для кожного API Нагрівання колонки 40С Автоматичний Температура навколишнього середовища пробовідбірник Час розділення Як мінімум в 4 рази більше часу утримування гідрокортизону 6,0 хвилин (гідрокортизон) Час утримування 12,7 хвилин (гідрокортизону 17-бутират) 14,5 хвилин (гідрокортизону валерат) Колонка 15 Результати показані в таблиці a і таблиці b для аналогів вітаміну D і кортикостероїдів, відповідно. З таблиць видно, що розчинність аналогів вітаміну D і кортикостероїдів зростає зі збільшенням кількості DME. Таблиця a Розчинність аналогів вітаміну D при температурі навколишнього середовища. Величини являють собою середнє з двох визначень з одного і того ж флакона. Розчинність (мкг/г пропеленту) DME в процентах від загальної кількості пропеленту (мас. %) 0 16 53 кальцитріол такальцитол максакальцитол 14 >250 >250 24 >250 >250 32 >300 >300 20 17 UA 109785 C2 Таблиця b Розчинність кортикостероїдів при температурі навколишнього середовища. Величини являють собою середнє з двох визначень з одного і того ж флакона. DME в % (по масі) від загальної кількості пропеленту 0 16 53 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Бетаметазону 17валерат 3 73 >1900 Розчинність (мкг/г пропеленту) ГідроГідроКлобетазолу кортизону 17кортизону пропіонат бутират валерат 5 3 9 133 68 154 >800 >1600 >3200 Гідрокортизон 5 8 241 Приклад 8 Хімічна стабільність кальципотріолу/BDP в присутності різних прокладних матеріалів Для тестування сумісності композиції з різними прокладними матеріалами зразки одержували з композицією Е, див. приклад 2, наповнювали ними алюмінієві контейнери для аерозолю з поліамідним-поліімідним внутрішнім лаковим покриттям і закривали клапанною чашкою, що прикріпляється до корпусу контейнера шляхом обтиснення. У кожний контейнер для аерозолю додавали 10 шматочків або еквівалентну кількість тестованого прокладного матеріалу і залишали їх зануреними в композицію. Контейнери зберігали при 25 °C або 40 °C і перевіряли через 1 і 3 місяці при 40 °C і через 3 місяці при 25 °C. Після зберігання композицію розпилювали в скляній посудині і пропелентам давали випаруватися протягом 2 днів. Нелетку частину композиції аналізували на вміст кальципотріолу, бетаметазону дипропіонату і зв'язаних з ними органічних забруднень. Кількість кальципотріолу визначали за допомогою ВЕРХ після рідинної екстракції з подальшою контрольованою ізомеризацією при 50 °C. Як внутрішній стандарт використовували метилтестостерон. При аналізі ВЕРХ використовували наступні умови: колонка: LiChrospher RP-18, 125×4 мм, 5 мкм, рухома фаза: ацетонітрил/метанол/0,01М (NH4)2PO4 (20:50:30), швидкість потоку: 2,0 мл/хв., виявлення: УФ-264 нм, впорскування: 50 мкл, час розділення: приблизно 9 хвилин. Органічні забруднення, пов'язані з кальципотріолом, визначали за допомогою ВЕРХ після рідинної екстракції при використанні наступних умов: колонка: YMC ODS-AM, 150×4,6 мм, 3 мкм, рухома фаза: ацетонітрил/метанол/0,01М (NH4)2PO4 (20:50:30), швидкість потоку: 1,0 мл/хв., виявлення: УФ-264 нм, впорскування: 500 мкл, час розділення: 2 × час утримування кальципотріолу. Кількість бетаметазону дипропіонату визначали за допомогою ВЕРХ після рідинної екстракції при використанні беклометазону дипропіонату як внутрішнього стандарту і наступних умов ВЕРХ: колонка: Superspher RP-18, 75×4 мм, 4 мкм, рухома фаза: ацетонітрил/вода (50:55), швидкість потоку: 1,5 мл/хв., виявлення: УФ-240 нм, впорскування: 20 мкл, час розділення: приблизно 9 хвилин. Органічні забруднення, пов'язані з бетаметазону дипропіонатом, екстрагували рідинною екстракцією і аналізували за допомогою ВЕРХ при наступних умовах: колонка: LiChrospher RP-18, 125×4 мм, 5 мкм, рухома фаза: ацетонітрил/0,05М (NH4)2PO4, pH 7 (50:55), швидкість потоку: 2,0 мл/хв., виявлення: УФ-240 нм, впорскування: 20 мкл, час розділення: приблизно 20 хвилин. 18 UA 109785 C2 Результати представлені в таблиці нижче. Тип прокладки Buna Viton NPR EPDM Темп./ місяці Кальципотріол (мкг/г) BDP (мг/г) 40C/1 м 40C/3 м 25C/3 м 40C/1 м 40C/3 м 25C/3 м 40C/1 м 40C/3 м 25C/3 м 40C/1 м 40C/3 м 25C/3 м 40,2 27,3 42,5 48,9 48,7 49,8 44,1 38,4 46,6 49,2 47,6 49,5 0,557 0,555 0,559 0,610 0,607 0,607 0,554 0,549 0,535 0,641 0,611 0,616 5,6-Транскальципотріол (площа - %) 4,3 6,3 2,6 0,4 0,6 0,2 0,3 0,3 0,1 0,5 1,0 0,4 24-Епікальципотріол (площа - %) 0,9 1,3 0,8 0,6 0,6 0,5 4,7 9,6 2,9 0,7 0,9 0,8 Buna і NPR являють собою нітрильні гуми, Viton являє собою фтореластомер, а EPDM являє собою смолу з мономера етиленпропілендієну. 5 Результати показують, що два типи прокладки, Buna і NPR, викликали розкладання і кальципотріолу, і бетаметазону дипропіонату. На основі цього тесту сумісності був зроблений висновок, що ці два матеріали не придатні для використання в контакті з тестованою композицією. Прокладки Viton і EPDM не надавали негативної дії на стабільність кальципотріолу і бетаметазону дипропіонату, і, отже, їх можна вважати придатними як прокладні матеріали для тестованої композиції. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 1. Розпилювана, стабільна при зберіганні, по суті безводна композиція для місцевого застосування, яка включає терапевтично ефективну кількість похідного або аналога вітаміну D і терапевтично ефективну кількість кортикостероїду, причому похідне або аналог вітаміну D і кортикостероїд розчинені в фармацевтично прийнятному пропеленті, вибраному з групи, що складається з простого диметилового ефіру, простого діетилового ефіру і простого метилетилового ефіру, або пропелентній суміші, яка включає перший пропелент, вибраний з групи, що складається з простого диметилового ефіру, простого діетилового ефіру і простого метилетилового ефіру, і другий пропелент, вибраний з групи, що складається з С 3-5-алканів, гідрофторалканів, гідрохлоралканів, фторалканів і хлорфторалканів, причому композиція додатково включає фармацевтично прийнятний ліпідний носій, розчинений або суспендований у вказаному пропеленті або суміші пропелентів, причому ліпідний носій включає один або більше ліпідів, які при нанесенні на шкіру і випаровуванні пропеленту утворюють напівтвердий і оклюзуючий шар в місці нанесення. 2. Композиція за п. 1, де похідне або аналог вітаміну D вибрано з групи, що складається з кальципотріолу, кальцитріолу, такальцитолу, максакальцитолу, парикальцитолу і альфакальцидолу. 3. Композиція за п. 2, де аналог вітаміну D являє собою кальципотріол або кальципотріолу моногідрат. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, де кортикостероїд вибраний з групи, що складається з бетаметазону, буденозиду, клобетазолу, клобетазону, дезоксиметазону, дифлукортолону, дифлоразону, флуоциноніду, флуоцинолону, гальциноніду, галобетазолу, гідрокортизону, мометазону і триамцинолону або їх фармацевтично прийнятних складних ефірів. 5. Композиція за п. 4, де складний ефір кортикостероїду являє собою бетаметазону дипропіонат, бетаметазону валерат, клобетазолу пропіонат або гідрокортизону ацетат або гідрокортизону бутират. 6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка додатково включає невипаровуваний маслянистий співрозчинник, вибраний щонайменше з одного з наступних класів розчинників 1 (a) сполуки загальної формули H(ОСН2С(СН3)Н)xOR , 19 UA 109785 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де R являє собою С1-20-алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, а х є цілим числом 2-60; (b) ізопропілового ефіру С10-18-алканової або алкенової кислоти з прямим або розгалуженим ланцюгом; (c) пропіленгліколевого діефіру С8-14-алканової або алкенової кислоти; (d) С8-24-алканолу або алкенолу з прямим або розгалуженим ланцюгом; (e) високоочищених рослинних олій, таких як середньоланцюжкові тригліцериди або довголанцюжкові тригліцериди; і (f) N-алкілпіролідону або N-алкілпіперидону. 7. Композиція за п. 6, де сполука загальної формули І являє собою простий поліоксипропілен15-стеариловий ефір, простий поліоксипропілен-11-стеариловий ефір, простий поліоксипропілен-14-бутиловий ефір, простий поліоксипропілен-10-цетиловий ефір або простий поліоксипропілен-3-міристиловий ефір. 8. Композиція за п. 6, де ізопропіловий ефір С10-18-алканової або алкенової кислоти з прямим або розгалуженим ланцюгом являє собою ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізопропілізостеарат, ізопропіллінолат або ізопропілмоноолеат. 9. Композиція за п. 6, де пропіленгліколевий діефір С8-14-алканової кислоти являє собою пропіленглікольдипеларгонат. 10. Композиція за п. 6, де прямий С8-24-алканол являє собою каприловий, лауриловий, цетиловий, стеариловий, олеїловий, ліноєліловий або міристиловий спирт, або де С 8-24-алканол з розгалуженим ланцюгом являє собою С18-24-алканол, такий як 2-октилдодеканол. 11. Композиція за п. 6, де N-алкілпіролідон являє собою N-метилпіролідон. 12. Композиція за будь-яким з пп. 1-11, де пропелент являє собою простий диметиловий ефір. 13. Композиція за будь-яким з пп. 1-11, де перший пропелент пропелентної суміші являє собою простий диметиловий ефір. 14. Композиція за будь-яким з пп. 1-13, де другий пропелент пропелентної суміші являє собою С3-5-алкан, переважно вибраний з групи, що складається з н-пропану, ізопропану, н-бутану або ізобутану. 15. Композиція за п. 14, де С3-5-алкан являє собою н-бутан і/або ізобутан. 16. Композиція за п. 15, де відношення н-бутану і/або ізобутану до простого диметилового ефіру знаходиться в діапазоні 6:1-0:1 об./об., такому як 5:1-1:2, 4:1-1:1, 4:2-1:1, 4:2-4:3 або 4:2-1:1. 17. Композиція за п. 1, яка включає (a) приблизно 0,00001-0,05 % мас./мас. похідного або аналога вітаміну D, (b) приблизно 0,0005-1 % мас./мас. кортикостероїду, (c) приблизно 5-55 % мас./мас. ліпідного носія, і (d) приблизно 45-95 % мас./мас. пропеленту або пропелентної суміші. 18. Композиція за п. 17, яка включає приблизно 10-50 % мас./мас. приблизно 15-45 % мас./мас. або приблизно 20-40 % мас./мас. ліпідного носія. 19. Композиція за пп. 17, 18, яка включає приблизно 50-90 % мас./мас. або приблизно 55-70 % мас./мас. пропеленту або суміші пропелентів. 20. Композиція за будь-яким з пп. 17-19, яка додатково включає приблизно 0,1-10 % мас./мас. маслянистого розчинника за п. 6, наприклад приблизно 0,5-3 % мас./мас. приблизно 1-2,5 % мас./мас. або приблизно 1,5-2 % мас./мас. маслянистого розчинника. 21. Композиція за будь-яким з пп. 1-20, де ліпідний носій включає щонайменше один парафін, вибраний з парафінів, що складаються з вуглеводнів з довжинами ланцюгів в діапазоні від С 5 до С60, причому довжини ланцюгів мають максимуми С14-16, С18-22, С20-22, С20-26, С28-40 і С40-44 (по даних газової хроматографії), або ліпофільний агент, що підвищує в'язкість, здатний надавати ліпідному носію здатність утворювати напівтвердий і оклюзуючий шар на шкірі після нанесення і випаровування пропеленту, причому вказаний агент, що збільшує в'язкість, вибраний з групи, що складається з мікрокристалічного воску, силіконового воску і гідрогенізованої касторової олії або їх сумішей або ізопарафіну, такого як ізогексадекан. 22. Контейнер під тиском, пристосований для нанесення місцевої композиції на пошкоджену поверхню шкіри, причому контейнер включає корпус контейнера, що містить композицію за будь-яким з пп. 1-21, і клапанний блок, що включає виконавчий механізм для вивільнення композиції у вигляді аерозолю. 23. Контейнер за п. 22, де клапанний блок містить щонайменше один отвір з діаметром 0,05-1 мм. 24. Контейнер за п. 22, де виконавчий механізм забезпечений соплом діаметром 0,3-1,5 мм. 25. Композиція за будь-яким з пп. 1-21 для застосування при лікуванні шкірних захворювань або станів. 20 UA 109785 C2 26. Композиція за п. 25, де шкірне захворювання або стан вибрано з групи, що складається з псоріазу, долонно-підошовного пустульозного висипання, іхтіозу, дерматиту, рожевих вугрів і акне. 21 UA 109785 C2 22 UA 109785 C2 23 UA 109785 C2 Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 24