Фармацевтичний аерозоль, аерозольна фармацевтична композиція, балон для композиції, спосіб одержання фармацевтичного аерозолю

Винахід відноситься до галузі медицини, зокрема, стосується лікарської форми антиангінального препарату у виді фармацевтичного аерозолю, композиції для даного аерозолю і способу його одержання. У винаході також пропонується упакування-балон для аерозольної фармацевтичної композиції. Відомі фармацевтичні аерозолі, являють собою форму випуску лікарського засобу, коли одне чи кілька лікарських речовин у розчиненому, суспендованому, емульгірованому стані міститься в газі, що виштовхує, у спеціальному балоні, закритому клапанно-розпилюючим пристроєм, (см. “Технология лекарственных форм”, том 2, М. “Медицина” 1991, С.530-539). Застосування механічних розпилювачів насосного типу, мікронасосів дозволяє більш ощадливо використовувати внутрішній обсяг балона за рахунок виключення використання газівпропелентів в аерозольних формах. Дійсний винахід спрямований на удосконалення саме безпропелентних аерозольних форм. Застосування аерозольних лікарських форм особливо ефективно для антиангіальних засобів. Самими розповсюдженими з них вважаються нітрогліцерин, ізосорбід динітрат, ізосорбід мононітрат, тому що в тонко диспергірованому стані вони мають дуже велику сумарну питому поверхню і забезпечують швидку терапевтичну дію, що може бути прирівняна по швидкості наступу до внутрішньовенного введення. Відомий безпропелентний аерозоль нітрогліцерину (див. патент ЕР 0310910 А1), який приготовано заповненням герметичного флакону для рідини розчином, що містить нітрогліцерин, етанол і воду. Водяний розчин етанолу має концентрацію нітрогліцерину в розчині 0,05-2W/V% (переважно 0,3-1,2W/V% чи 0,5-1W/V%) від загального обсягу. Водяний розчин етанолу даного винаходу має вміст етанолу 10-85V/V% (переважно 3075V/V% чи 50-70V/V%) від загального обсягу. Приготовану згідно з зазначеним у патенті складом рідку суміш розливають у герметичні поліетиленові флакони (по 10мл) для рідини. Інформація про геометричну форму флаконів відсутня. Однак даний безпропелентний аерозоль не має необхідну стабільність, так при підвищенні концентрації активної субстанції понад 1,4ваг.% і при низьких температурах спостерігається випадання активної субстанції на дно флакона у виді крапель. Такі відхилення є неприпустимими по фармакопейним вимогам. Згідно винаходу німецького патенту DE 3922650 А1 нітрогліцеринвмістні аерозольні препарати складаються з активної субстанції і 51-90% одного чи більш аліфатичних спиртів з 2-4 С-атомами і 10-49% поліалкіленгліколей чи 1-3-Х-валентних (-Х-а томних) спиртів з 2-8 С-атомами. Приготовану згідно винаходу рідку суміш розливають у флакони, постачені придатним дозуючим пристроєм. Більш докладні дані про використані системи дозування й ємкості у патенті відсутні. Одним з недоліків пропонованого в даному винаході аерозолю є високий вміст у його складі аліфатичних спиртів, що сприяє їхньому випару зі звичайних дозуючих насосів. Тому з часом такий аерозоль утрачає свої те хнічні характеристики, постійність обсягу і складу. У випадку зберігання чи недостатнього його використання спостерігається, так названий, "ефект першої дози", коли для відновлення номінального обсягу дози, необхідно його кількаразове попереднє розпилювання. Високий вміст спиртів викликає також таке додаткове утруднення в хворих як висушення слизуватої оболонки порожнини рота. Відома фармацевтична рецептура, яка використана в механічному насосі-аерозолі, пропонована в європейській заявці ЕР 0120262. Вона містить ізосорбід динітрат у кількості близько 10% по вазі, близько 27% поліетиленгліколь 400 і 36% по вазі етанолу й приблизно 27% по вазі диізопропіл adipate, ізопропіл myristate чи ізосорбіддиметилефіра. Однак даний склад не має достатню стабільність при збереженні. Опис балона в патенті не приведено. У європейському патенті ЕР 0471161В1 описано гідрофільний водяний насос-аерозоль, що містить у собі 0,15-0,50% по вазі нітрогліцерину, 24,50-24,85% по вазі етанолу, 32,00% по вазі пропиленгліколя і 43,00% по вазі очищеної води. Пропонований даним винаходом аерозольний препарат одержують у результаті змішування відомим способом 0,15-0,50ваг.% гліцеролтринітрата, 24,50-24,85ваг.% етанолу, 32,00ваг.% 1,2-пропіленгліколя і 43,00ваг.% очищеної води. Отриманий розчин розливають у флакони з коричневого скла з нагвинченим на нього дозуючим насосом з голівкою, що розпилює або в аерозольний скляний балончик. Інші дані про аерозольне упакування не зазначені. Найбільшим недоліком цього аерозолю, а також й усіх антиангінальних аерозолів, які були приведені в якості аналогів, є незручність їхнього застосування через недостатню компактність балона, відсутність можливості розміщення і закріплення у вертикальному положенні, наприклад, на предметах одягу. У переверненому положенні аерозолю може відбутися мимовільна видача препарату або його підтікання. Крім того, при перекиданні аерозолю, збереженні, носінні його в горизонтальному положенні можливе порушення постійності складу, ефективності розпилення аерозольного струменя (ефект першої дози). Однак при зменшенні обсягу балона й одночасному підвищенні концентрації активної субстанції ці аерозолі не забезпечують необхідну стабільність лікарського препарату. Спостерігається випадання на дно флакона активної субстанції у виді крапель. Таким чином, недоліки, які властиві аналогам-аерозолям викликають у хворого додаткові утруднення при користуванні лікарським препаратом. Для антиангінальних препаратів особливо необхідні зручність і легкість їхнього введення. Тому що у хворого на стенокардію несвоєчасність і недостатність прийнятої терапевтичної дози може призвести до переходу серцевого приступу в критичну фазу. Застосування в медичній практиці тієї чи іншої лікарської форми визначається насамперед її терапевтичною ефективністю, зручністю використання й економічністю. Крім того аерозольне упакування, виконане на сучасному технічному і естетичному рівні викликає почуття надійності і впевненості, що є важливим чинником створення відчуття в хворого позитивного емоційного настрою. Відомі конфігурації балонів мають форму веретена з плоским дном і отвором угорі для клапана, циліндричні чи овальні. Співвідношення між висотою (Н), зовнішнім діаметром (Д) і товщиною стінок (Б) балона відповідають наступним значенням Н/Д£2,5; б/Д³0,065 (див. "Те хнология лекарственных аэрозольных форм" Башура Г.С., Миренков В.А. Бийск., 1997). В основу винаходу поставлена задача створення фармацевтичного аерозолю, зокрема, антиангінального аерозолю, способу його одержання, аерозольної фармацевтичної композиції, упакування для неї, які шляхом підбора оптимальної геометричної форми аерозольного упакування, фіксуючих пристосувань, компонентів її вмісту і їхніх співвідношень, забезпечують легкість введення препарату і можливість його використання без додаткових утруднень, відповідність фармакопейним вимогам лікарської форми, що заявляється. Згідно винаходу фармацевтичний аерозоль включає герметично закритий балон циліндричної форми, співвідношення висоти до зовнішнього діаметру якого складає (6,5¸15,00):1,00, чи еліптично-циліндричної форми, співвідношення зовнішнього діаметру до вн утрішнього діаметру якого складає (1,00¸3,5):1,00, що містить аерозольну фармацевтичну композицію. Аерозольна фармацевтична композиція, яким заповнюється балон включає активну речовину й одне чи кілька допоміжних речовин. В якості активної речовини використовується антиангінальний засіб. Антиангінальний засіб являє собою, зокрема, нітрогліцерин чи ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат. Зазначена композиція також може містити в якості активної речовини бронхолітичний, противокашльовий, а також інший засіб, який застосовують при захворюваннях органів подиху. Фармацевтична композиція також може включати комбінацію активних речовин й одне чи кілька допоміжних речовин. Комбінація включає в цьому випадку антиангінальні засоби, такі, як нітрогліцерин, нітросорбід чи ізосорбід мононітрат. Фармацевтична композиція містить нітрогліцерин при співвідношенні компонентів ваг.%: 1. Нітрогліцерин 1,40-2,00 2. Спирт етиловий 19,8-32,00 3.Пропіленгліколь 44,00-67,04 4. Дистильована вода інше Пропонована фармацевтична композиція містить ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат при співвідношенні компонентів ваг.%: 1. Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат 4,00-6,00 2. ПЕГ-400 25,00-49,05 3. Спирт етиловий (при 96%) 40,00-69,06 У композиції в якості ПЕГ-400 переважніше використовується полієтиленгліколь чи поліетиленоксид. Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат може входити в композицію також при співвідношенні компонентів, ваг.%: 1. Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат 4,00-6,00 2. Твін 80 25,00-49,05 3. Спирт етиловий (для 96%) 40,00-69,06 У випадку комбінації активних речовин лікарський препарат містить нітрогліцерин, нітросорбід чи ізосорбід мононітрат і фармацевтично придатні ексципієнти в наступному співвідношенні компонентів, ваг.%: 1. Нітрогліцерин 0,4-0,8 2. Нітросорбід чи ізосорбід мононітрат 1,2-2,5 3. Алі фатичний спирт з 2-4-Сатомами (переважно етанол) 66,0-69,0 4. Поліалкіленгліколь із середньою молекулярною масою 200-4000 (переважно ПЕГ-400)10,0-20,0 5. Дистильована вода 2,0-11,5 У даний склад можна включити додатково пропіленгліколь, у кількості 5-15ваг.%, переважно 10%, а також коригенти смаку і/чи запаху, одне чи кілька допоміжних речовин, наприклад, у виді підсолоджувачів і/чи ароматизаторів, у кількості 0,1-1ваг.%. Підсолоджувачи вибрані з групи, що включає наприклад: сорбіт, сахарин, лактозу; а ароматизатори-з групи, що включає, наприклад: ментол, лавандове масло, жасминове масло, м'ятне масло, анісове масло, лимонне масло. У винаході балон для аерозольної фармацевтичної композиції, включає контейнер циліндричної форми, співвідношення висоти до зовнішнього діаметру якого складає (6,5¸15,00):1,00, чи еліптично-циліндричної форми, співвідношення зовнішнього діаметру до внутрішнього діаметру якого складає (1,00¸3,5):1,00. При цьому балон додатково постачений фіксуючим пристосуванням для закріплення аерозолю у вертикальному положенні. Як фіксуюче пристосування використовується затиск, що є плаваючим чи стаціонарно закріпленим. Затиск може бути закріплений як на запобіжній кришці чи на запобіжному ковпачку так і, наприклад, на самому корпусі балона. Аерозоль постачений придатним дозуючим пристосуванням, переважніше механічним мікронасосом. У винаході пропонується також спосіб одержання фармацевтичного аерозолю, який охарактеризовано вище. Даний фармацевтичний аерозоль, може бути отриманий шляхом приготування будь-якої запропонованої вище фармацевтичної композиції і розфасовкою її в балон циліндричної форми, співвідношення висоти до зовнішнього діаметру якого складає (6,5¸15,00):1,00, чи еліптично-циліндричної форми, співвідношення зовнішнього діаметра до внутрішнього діаметра якого складає (1,00¸3,5):1,00. Приготування фармацевтичної композиції можна здійснити, наприклад, шляхом змішання будь-яким відомим способом попередньо підготовлених вихідних компонентів, активної речовини чи їх комбінації й одного чи декількох допоміжних речовин. Наприклад, шляхом змішання 1,4-2,0ваг.% нітрогліцерину, 19,8-32,00ваг.% етилового спирту, 44,00-67,04 пропіленгліколя і дистильованої води, шляхом змішання 4,0-6,0ваг.% ізосорбіда динітрата чи ізосорбіда мононітрата, 25,0049,05ваг.% ПЕГ-400, 40,00-69,06ваг.% етилового спирту, або шляхом змішання 0,4-0,8ваг.% нітрогліцерину, 1,22,5ваг.% ізосорбіду динитрату чи ізосорбіду мононітрат, 66-69ваг.% аліфатичного спирту з 2-4-С-атомами (переважно етанол), 10-20ваг.% поліалкіленгліколю із середньою молекулярною масою 200-4000 (переважно ПЕГ-400) 2-11,5ваг.% дистильованої води. Причому в якості ПЕГ-400 переважно використовується поліетиленгліколь і/чи поліетиленоксид. Приготування фармацевтичної композиції для аерозолю можна також здійснити шляхом змішання 4,0-6,0ваг.% ізосорбіда динітрата чи ізосорбіда мононітрата, 25,00-49,05ваг.% твін80, 40,00-69,06ваг.% етилового спирту. Приготовленою сумішшю заповнюють балони, які описано вище, постачають їх придатним дозуючим пристосуванням, переважно, механічним мікронасосом і закривають запобіжною кришкою чи запобіжним ковпачком. Кришка чи ковпачок додатково постачені фіксуючим пристосуванням для закріплення аерозолю у вертикальному положенні. Можливо також закріплення зазначеного фіксуючого пристосування на самому корпусі балона, контейнері. При цьому як фіксуюче пристосування переважно використовується затиск, що є плаваючим чи стаціонарно закріпленим. У пропонованому способі можна використовувати балони з уже вмонтованим затиском. Наявність фіксуючого пристосування і портативність форми балона забезпечують закріплення аерозолю у вертикальному положенні і дозволяє носити його, наприклад, у нагрудній кишені, що запобігає його від перекидання, утворення порожнеч у балоні, сприяє зменшенню випару легколетучи х компонентів препарату й у підсумку забезпечує постійність обсягу і складу препарату, якість розпилення, дозволяє позбутися від згаданого вище "е фекту першої дози". Саме несподівані, пропоновані для антиангінальних аерозолів співвідношення геометричних розмірів форми балона, дозволяють додати йому зручну "міні" форму. Ретельно підібраний якісний і кількісний склад активних і допоміжних речовин дозволив розробити оптимальну рецептуру антингінального "міні" аерозолю, а також створити стійку дисперсну систему лікарської форми, що заявляється, фармацевтичної композиції. Використані у фармацевтичній композиції активні речовини відносяться до гідрофобної природи, тому використання у винаході таких солюбілізаторів, розчинників як пропіленгліколь для нітрогліцерину, та ПЕГ-400, (переважно поліетиленгліколь і/чи поліетиленоксид) чи твін-80 для ізосорбіда динітрата і для ізосорбіда мононітрата в співвідношеннях, що заявляються, дозволяють поліпшити їхню розчинність і зменшити концентрацію спирту. Пропонований вміст етилового спирту забезпечує стійкість фармацевтичної композиції й одночасно дозволяє знизити такі побічні явища, як висушення слизуватої порожнини рота в хворого, уникнути таких ускладнень як емболія, некрози, абсцеси. Застосування винаходу дозволяє одержати фармацевтичний аерозоль лікарського препарату, зокрема, антиангінального, що володіє наступними властивостями-перевагами: зручний у застосуванні завдяки компактної, портативної форми балона, викликає позитивні емоції в хворого, що сприяє підвищенню терапевтичного ефекту; можливо вертикальне закріплення на одязі, наприклад у нагрудній кишені, що рятує хворого від додаткових утруднень, зв'язаних із застосуванням аерозольної форми; можливо додати аерозолю естетичний зовнішній вигляд "кулькової ручки"; відповідає фармакопейним вимогам, має стійку дисперсну систему, постійність обсягу і складу; володіє надійною фармакологічною дією завдяки стабільності складу, зручності в застосуванні, постійності терапевтичної дози; відповідає сучасним вимогам, пропонованим до лікарської форми-аерозолю. Винахід, що заявляється, ілюструється наступними прикладами. Приклад 1 У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Нітрогліцерин 1,4г Пропіленгліколь 48,80г Дистильована вода 30,0г Етиловий спирт 19,8г Водяний розчин нітрогліцерину змішують із залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють в етиловому спирті і змішують із пропіленгліколем. Готовий розчин фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони (флакони) циліндричної форми, співвідношення висоти до зовнішнього діаметру якого складає (6,5¸15,00):1,00, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони (флакони) постачають мікронасосом і закривають запобіжною кришкою з затиском, що є плаваючим на неї. Приклад 2 У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Нітрогліцерин 2,00г Пропіленгліколь 67,04г Дистильована вода 1,7г Етиловий спирт 29,26г Водяний розчин нітрогліцерину змішують із залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють в етиловому спирті і змішують із пропіленгліколем. Готовий розчин фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони (флакони) циліндричної форми, співвідношення висоти до зовнішнього діаметру якого складає (6,5¸15,00):1,00, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони (флакони) постачають мікронасосом і закривають запобіжною кришкою з затиском, що є стаціонарно закріпленим на неї. Приклад 3 У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Нітрогліцерин 2,0г Пропіленгліколь 51,00г Дистильована вода 15,00г Етиловий спирт 32,00г Водяний розчин нітрогліцерину змішують із залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють в етиловому спирті і змішують із пропіленгліколем. Готовий розчин фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони (флакони) еліптично-циліндричної форми, співвідношення зовнішнього діаметру до внутрішнього діаметру якого складає (1,00¸3,5):1,00, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони (флакони) постачають мікронасосом і закривають запобіжною кришкою з затиском, що є стаціонарно закріпленим на неї. Приклад 4 У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Нітрогліцерин 1,4г Пропіленгліколь 44,00г Дистильована вода 31,15г Етиловий спирт 23,45г Водяний розчин нітрогліцерину змішують із залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють в етиловому спирті і змішують із пропіленгліколем. Готовий розчин фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони (флакони) еліптично-циліндричної форми, співвідношення зовнішнього діаметру до внутрішнього діаметру якого складає (1,00¸3,5):1,00, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони (флакони) постачають мікронасосом і закривають запобіжною кришкою з затиском, що є плаваючим на неї. Приклад 5 У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат 4,00г Поліетиленгліколь 27,00г Етиловий спирт 69,00г Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат змішують з етиловим спиртом і з поліетиленгліколем. Готовий розчин фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони чи флакони циліндричної форми, співвідношення висоти до зовнішнього діаметру якого складає (6,5¸15,00):1,00, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони (флакони) постачають мікронасосом і закривають запобіжною кришкою з затиском, що є плаваючим на неї. Приклад 6 У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат 6,00г Поліетиленоксид 49,00г Етиловий спирт 45,00г Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат змішують з етиловим спиртом і з поліетиленоксидом. Готовий розчин фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони чи флакони циліндричної форми, співвідношення висоти до зовнішнього діаметру якого складає (6,5¸15,00):1,00, чи еліптично-циліндричної форми, співвідношення зовнішнього діаметру до внутрішнього діаметру якого складає (1,00¸3,5):1,00, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони чи флакони постачають мікронасосом і закривають запобіжною кришкою з затиском, що є плаваючим чи стаціонарно закріпленим на неї. Приклад 7 У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат 6,00г Твін-80 25,00г Етиловий спирт 69,00г Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат змішують з етиловим спиртом і з твін-80. Готовий розчин фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони чи флакони циліндричної форми, співвідношення висоти до зовнішнього діаметру якого складає (6,5¸15,00):1,00, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони чи флакони постачають мікронасосом і закривають запобіжною кришкою з затиском, що є плаваючим чи стаціонарно закріпленим на неї. Приклад 8 У відповідності з наступною рецептурою приготовано розчин: Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат 5,00г Полієтиленоксид 49,00г Етиловий спирт 46,00г Ізосорбід динітрат чи ізосорбід мононітрат змішують з етиловим спиртом і полізтиленоксидом. Готовий розчин фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони чи флакони циліндричної форми, співвідношення висоти до зовнішнього діаметру якого складає (6,5¸15,00):1,00, виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони чи флакони постачають мікронасосом і закривають запобіжною кришкою з затиском, що є плаваючим на неї. Приводимо приклади фармацевтичних композицій для заповнення балонів (флаконів), які включають комбінацію антиангінальних засобів: Приклади 9-12. У відповідності до наступних рецептур приготовано 4 приклада розчинів: Інгредієнти Нітрогліцерин Нітросорбід (ізосорбід динітрат) Поліетиленгліколь 400 Дистильована вода Етанол Пропіленгліколь 1 рецептура 0,8 2,5 20 10 66,7 2 рецептура 0,4 1,25 15 15 68,35 3 рецептура 0,4 1,25 10,00 68,35 10,00 4 рецептура 0,8 2,5 10,00 10,00 66,7 10,00 Водяний розчин нітрогліцерину і ізосорбіду динітрату за рецептурами 1,2 змішують з залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють у етанолі і змішують з поліетиленгліколем 400. Водяний розчин нітрогліцерину і ізосорбіду динітрату за рецептурою 3 змішують з залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють у етанолі і змішують з пропіленгліколем. Водяний розчин нітрогліцерину і ізосорбіду динітрату за рецептурою 4 змішують з залишковою кількістю дистильованої води, розчиняють у етанолі і змішують з поліетиленгліколем 400 та пропіленгліколем. Приготовані таким чином розчини фільтрують через фільтрувальний папір, розливають в аерозольні балони (флакони) циліндричної форми, співвідношення висоти до зовнішнього діаметру якого складає (6,5¸15,00):1,00, чи еліптично-циліндричної форми, співвідношення зовнішнього діаметру до внутрішнього діаметру якого складає (1,00¸3,5):1,00., виконані з скла чи іншого придатного матеріалу. Аерозольні балони (флакони) постачають мікронасосом і закривають запобіжною кришкою з затиском, що є плаваючим чи стаціонарно закріпленим на неї.