Композиція для орального введення, яка включає левосимендан

1 Композиція Д Л Я орального введення, яка включає практично чисту кристалічну поліморфну форму І левосимендану як активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм, причому кристалічна поліморфна форма І левосимендану характеризується дифрактограмою з такими положеннями ПІКІВ Кут 26 (°) 8,7 9,5 12,2 Даний винахід стосується фармацевтичних композицій для орального введення, які містять практично чисту поліморфну форму І левосимендану, (-)-енантюмера [[4-(1,4,5,6-тетрапдро-4метил-6-оксо-3-піридазиніл)феніл]пдразоно]пропандинітрилу як активного інгредієнта Левосимендан використовується в лікуванні застійної серцевої недостатності Рацемічна суміш [[4-(1,4,5,6-тетрапдро-4метил-6-оксо-Зпіридазиніл)феніл]пдразоно]пропандинітрилу (І) була описана раніше в Європейському патенті на ім'я заявника №383449 В1 Було показано, що сполука (І) є сильнодіючою при лікуванні застійної серцевої недостатності і їй притаманне значне кальційзалежне зв'язування тропоншу 15,4 15,9 17,7 18,4 19,2 20,3 21,4 21,8 23,1 24,6 25,7 27,4 2 Композиція за п 1 у формі таблеток, драже, капсул, порошків або гранул 3 Композиція за п 1 або 2, в якій КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнта в композиції складає від 0,1 до 20 мас % композиції 4 Композиція за П 3, В ЯКІЙ КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнта в композиції складає від 0,5 до 10 мас % композиції 5 Композиція за будь-яким з пп 1-4, в якій КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнта складає від 0,1 до 10 мг 6 Композиція за будь-яким з пп 1-5, в якій фармацевтично прийнятним носієм є лактоза О (О Оптично активні енантюмери сполуки (І) були раніше описані в Європейському патенті на ім'я заявника №565546 В1 Було показано, що кардіотонічна здатність пов'язана в основному з (-)-енантюмером сполуки (І), тобто з левосименданом Було доведено, що оральне введення левосимендану важко здійснити у зв'язку з тим, що левосимендан піддається метаболізму в нижньому 61121 ВІДДІЛІ шлунково-кишкового тракту Метаболіти, що утворюються в нижньому ВІДДІЛІ шлунковокишкового тракту, можуть стати причиною побічних ефектів, що спостерігаються при оральному введенні левосимендану, таких як цефалпя і прискорене серцебиття У зв'язку з цим було б бажаним мати методи і композиції для орального введення левосимендану, які могли б виключити або зменшити накопичування левосимендану в нижньому ВІДДІЛІ шлунково-кишкового тракту Нині виявлено, що левосимендан швидко розчиняється і абсорбується в плазмі з оральних композицій, що включають практично чисту кристалічну поліморфну форму І левосимендану як активним інгредієнт Швидка абсорбція зменшує накопичування левосимендану в нижньому ВІДДІЛІ шлунково-кишкового тракту і завдяки цьому знижує шлунково-кишковий метаболізм левосимендану Таким чином, в даному винаході пропонується оральна композиція, яка містить як активний інгредієнт практично чисту кристалічну поліморфну форму І левосимендану разом з фармацевтично прийнятним носієм На Фіг наведені параметри порошкової рентгенограми в області 3-33 20° поліморфної форми (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрапдро-4-метил-6-оксо-3піридазиніл)феніл]пдразоно]пропандинітрилу В даному описі термін "практично чиста кристалічна поліморфна форма І левосимендану означає (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрапдро-4-метил-6-оксо-3піридазиніл)феніл]пдразоно]пропандинітрил, в якій принаймні приблизно 90%, більш прийнятно принаймні 95% і ще більш прийнятно принаймні 99% мас перебуває в формі кристалічного поліморфу І Кристалічна поліморфна форма І левосимендану може одержуватись з сполуки (II) поділом рацемата за дві окремі стадії синтезу СН, N—NH Рацемічна сполука (II) може бути одержана у способи, описані в літературі (J Med Chem , 17, 273-281 (1974)) Початкова стадія поділу включає взаємодію рацемічної суміші (II) D- або L-винною кислотою в розчині етилацетату Оптимально, щоб розчин етилацетату містив від 0 до приблизно 6 мас %, більш прийнятне від 2 до 4 мас %, ще більш прийнятно приблизно 3 мас % води Більш прийнятно використовувати D- або L-винну кислоту і сполуку (II) приблизно в еквімолярних кількостях Діастереомерні солі (-)-6-(4-амшофеніл)-4,5-дипдро-5метил-3(2Н)піридазинону з D-винною кислотою або ВІДПОВІДНО (+)-6-(4-амшофеніл)-4,5-дипдро-5 метил-3 (2Н) піридазинону з L-винною кислотою кристалізуються з етилацетату з достатньо високим виходом Кристалічна діастереомерна сіль може бути відфільтрована, а вільна основа виділяється при підлужуванні солі, наприклад, розчином карбонату калію або амонію Після фільтрування маточну рідину ВІДДІЛЯЮТЬ І обробляють повторно для виділення енантюмера, який перед цим не був вилучений фільтруванням Обробка може включати, наприклад, охолоджування маточної рідини і виділення отриманої кристалічної діастереомерної солі Одержаний в описаний вище спосіб продукт містить, як правило, приблизно 90 мас % необхідного ізомеру (II) Чистота продукту може бути підвищена до приблизно 96 мас % шляхом перекристалізації Більш прийнятним розчинником для перекристалізації є ацетонітрил Наприклад, продукт, збагачений (-)енантюмером, перекристалізовують шляхом додавання продукту до розчину ацетонітрилу при КИП'ЯТІННІ суміші і подальшого фільтрування осаду Якщо необхідно, фільтрат концентрують і охолоджують для того, щоб викристалізувати (-)енантюмер (II) Частковий поділ сполуки (II) може бути реалізований з використанням інших, ніж етилацетат, систем розчинників Такі розчинники включають ізопропанол, ізобутанол, ізопропілацетат, бутилацетат, ацетон і ацетонітрил Використання інших, ніж D- або L-винна кислота, кислот, наприклад бензойної або сірчаної кислот, для поділу також може привести до часткового поділу сполуки (II) Однак, спосіб з використанням D-або L-винноі кислоти в етилацетаті або як розчинник водного етилацетату дає найвищу оптичну чистоту для сполуки (II) (-)Енантюмер [[4-(1, 4,5,6-тетрапдро-4-метил6-оксо-Зпіридазиніл)феніл]пдразоно]пропандинітрилу (І) одержаний з 6-(4-амшофеніл)-4,5-дипдро-5-метил3(2Н)піридазинону (II), збагаченого ()енантюмером шляхом взаємодії (II) з нітритом натрію і малонітрилом в кислотних умовах, як це описано в Європейському патенті 383449 В1 Потім виділяють збагачену (-)енантюмером сполуку (І) Мінорний компонент в частково збагаченій енантюмерній суміші сполуки (І) може бути відфільтрований від ацетону, з залишком головного компонента в його розчині Це дозволяє здійснити регенерацію практично чистого (-)енантюмера сполуки (І) з маточного розчину шляхом кристалізації Таким чином попередньо виділену сполуку (І), збагачену (-)енантаомером суспендують в ацетоні як розчиннику, який більш прийнятно містить до 2 мас % води Суміш кип'ятять із зворотним холодильником, осад відфільтровують Потім фільтрат, якщо це необхідно, концентрують і охолоджують до приблизно 0-(-5)°С Виділяють кристалічний (-) енантюмер, що випав Одержаний продукт містить, як правило, більш, ніж 90 мас % потрібного ()енантюмера сполуки (І) Кристалографічна чистота одержаної вище полімерної форми (І) сполуки (І) може бути, якщо це необхідно, підвищена шляхом нагрівання одержаного (-)енантюмера сполуки (І) при температурі принаймні приблизно 70°С протягом періоду часу, необхідного для утворення кристалографічно чистої поліморфної форми (І) Придатний для цього температурний інтервал знаходиться в області від 70-160°С, більш прийнятно 80-130°С Часовий інтервал звичайно знаходиться в області 1-48 год , 61121 більш прийнятно в області 4-24 год Ця обробка може бути частиною процесу висушування даного продукту І може проводитися у вакуумі Поліморфну форму І (-)[[4-(1,4,5,6-тетрапдро4-метил-б-оксо-Зпіридазиніл)феніл]пдразоно]пропандинітрилу охарактеризовано за допомогою методу рентгенівської кристалографи Порошкова рентгенограма поліморфної форми І в області 3-22 20 наведена на Фіг, а кристалографічні дані наведені в таблиці 1 Параметри дифрактограми кристалічної ґратки були одержані на порошковому рентгенівському кристалографічному обладнанні (XRPD), Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Germany) Мідна рентгенографічна трубка-мішень (довжина хвилі 0,154нм) перебувала в функціональному режимі 40 kVx40mA Для порошкового рентгенографічного аналізу зразки вільно кріпилися в КІЛЬКОСТІ 500МГ порошку до спеціального циліндричного столика для зразка циліндричної форми діаметром 20мм і заввишки приблизно 2мм Математичний розрахунок параметрів дифрактограми виконаний з використанням пакету програм математичного забезпечення Diffrac AT V3 1 Основні характеристики дифрактограми, такі як 29-значення і ВІДНОСНІ інтенсивності ПІКІВ були одержані як ВИХІДНІ дані Таблиця 1 Величини кутів при рентгенографічному аналізі (2©°) і величини відносних інтенсивностей (наведені тільки величини (%)>5%) поліморфної форми І Кут 2© 8,7 9,5 12,2 15,4 15,9 17,7 18,4 19,2 20,3 21,4 21,8 23, 1 24,6 25,7 27,4 Відносна інтенсивність 5 23 34 25 40 72 8 9 27 8 8 36 12 100 64 Величини відносних інтенсивностей можуть істотним чином змінюватися через різну орієнтацію кристалів Тому величини відносних інтенсивностей, наведені в таблиці 1, можуть розглядатися як ВІДНОСНІ, тільки для наприклад не-мікронної пудри Даний винахід стосується композиції для ора льного введення, що містить практично чисту кристалічну поліморфну форму І левосимендану як активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носіємКомпозиції даного винаходу включають тверді композиції в таких формах, як, наприклад, таблетки, драже, капсули, пудри і гранули Вміст активної речовини в композиції даного винаходу складав, як правило, від приблизно 0,01 до 100 мас %, більш прийнятно від 0,1 до 20 мас %, найбільш узвичаєно від 0,5 до 10 мас % Звичайно левосимендан вводиться пацієнту орально в дозах від приблизно 0,1 до 10мг, більш прийнятно від 0,5 до 5мг одноразово чи кілька разів на день, залежно від віку, маси тіла і стану пацієнта Композиції цього винаходу можуть бути одержані змішуванням практично чистої поліморфної форми І левосимендану разом з фармацевтично прийнятними носіями Фармацевтично прийнятні носи включають носи, що використовуються в стандартній фармацевтичній практиці та є сумісними з активним інгредієнтом Для орального введення в таблетованій формі придатні носи і наповнювачі включають лактозу, кукурудзяний крохмаль, стеарат магнію, фосфат кальцію і тальк Для орального введення в формі капсул використовувані носи і наповнювачі включають лактозу, кукурудзяний крохмаль, стеарат магнію і тальк Капсули одержують, змішуючи активний інгредієнт з носіями і наповнювачами та заповнюючи пудроподібною сумішшю, наприклад ЩІЛЬНІ желатинові капсули Таблетки одержують, змішуючи активний інгредієнт з носіями або наповнювачами і пресуючи пудроподібну суміш в таблетки Подані далі приклади наведені для додаткової ілюстрації даного винаходу, але без його обмеження Приклад 1 Фармацевтичний приклад ЩІЛЬНІ желатинові капсули, розмір З Левосимендан (поліморф І) 2, Омг Лактоза 198мг Приклад 2 Фармакокшетичне дослідження Фармакокшетичні параметри двох різних поліморфів, (І) і (II) левосимендану були досліджені на двох здорових добровольцях після одноразового прийому 2мг капсули левосимендану Рецептури щільних желатинових капсул 3-го розміру були такими Капсула А Левосимендан (поліморф І) 2,Омг Лактоза 198мг Капсула В Левосимендан (поліморф II) 2,Омг Лактоза 198мг Результати фармакокшетичного дослідження наведені в таблицях 2 і 3 Малі величини Т т а х вказують на швидку абсорбцію ЛІКІВ всередині плазми 8 61121 Таблиця 2 Фармакокінетичні параметри після одиничної оральної дози капсули і здоровим суб'єктам 1-9 Суб'єкт 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Середнє значення Стандартне відхилення Систолічний шум викиду Стах 67,9 І max 0,75 ti/2 (ГОД) 82,0 1,00 0,83 0,82 112 0,33 0,76 92,1 0,75 0,86 79, 9 1,25 0,81 172 0,50 0,81 125 0,50 0,88 104 0,73 0,82 36 0,32 0,04 13 0,12 0,01 AUC (нг год мл) 97 166 131 155 185 191 135 151 33 12 Таблиця З Фармакокінетичні параметри після одиничної оральної дози капсули В здоровим суб'єктам 1-9 Суб'єкт 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Середнє значення Стандартне відхилення Систолічний шум викиду Стах 91,1 І max 0,50 ti/2 (ГОД) 0,78 76,0 1,00 0, 6 5 112 1,00 0,72 111 0,33 0,84 88,4 1,50 0,67 150 0,50 0,77 89,7 0,75 0,86 45,0 2,50 0,76 95 1,01 0,76 31 0,71 0,07 11 0,25 0,03 Приклад 3 Одержання (-)-б- (4-амінофеніл) -4,5-дипдро-5метил-3(2Н)-тридазинон Рацемічний 6-(4-амінофеніл)-4,5-дипдро-5метил-3(2Н)-тридазинон (ЮОг) додавали в струмі азоту до 2997мл етилацетату, 94,4мл води, 77,8г D-винноі кислоти і 1,0г солі D-винноі кислоти (-)-б(4-амінофеніл)-4,5-дипдро-5-метил-3(2Н)піридазинону Суміш перемішували при 25°С протягом 1,5 години Потім суміш нагрівали 2 год при 65°С з перемішуванням Осад фільтрували гарячим і промивали 561 мл етилацетату Осад змішали з 400мл води і довели рН суміші до 9-10 дією ІЧНз Суміш охолоджували до 0°С і перемішували 2 год Осад відфільтрували, промили 3 рази по 322мл холодної води і сушили у вакуумі при 50°С Вихід становив 35г з співвідношенням (+/-) енантіомерів 93/7% Продукт (35г) далі додавали в струмі азоту до 777мл ацетонітрилу і 2,0г броунмілериту Осад відфільтровували гарячим і промивали ЗЗмл ацетонітрилу, який далі додавали до фільтрату Ацетонітрил (253мл) відганяли від фільтрату і суміш, що залишалася, охолоджували до -5°С Осад відфільтрували, промили 75мл ацетонітрилу і сушили у вакуумі при 50°С Вихід 24,5г Співвідношення (-/+) енантюмерів 96/4% Приклад 4 AUC (нг год мл) 109 123 151 134 174 178 176 121 146 28 10 Одержання (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрапдро-4-метил6-оксо-Зпіридазиніл)феніл]пдразоно]пропандинітрилу 6-(4-Амшофеніл)-4,5-дипдро-5-метил-3(2Н)піридазинон, одержаний в попередньому прикладі з (-/+) розщепленням 96/4 (%) обробляли нітритом натрію і малононітрилом так, як це описано в Європейському патенті №383449 В1 Виділений - [[4(1,4,5,6-тетрапдро-4-метил-6-оксо-3піридазиніл)феніл] пдразоно]-пропандинітрил (10г) з (-/+) розщепленням 96/4 (%) додавали до 150мл ацетону, 0,9мл води, 0,2г активованого вугілля і 0,4г броунмілериту Суміш кип'ятили 1 год із зворотним холодильником і фільтрували гарячою Осад промивали Юмл гарячого ацетонітрилу, який далі додавали до фільтрату Фільтрат кип'ятили із зворотним холодильником ЗО хвил Ацетон (61 мл) відганяли від фільтрату і суміш, що залишалася, охолоджували до 0-(-5)°С Суміш відфільтрували і промили Юмл холодного ацетону Кристалічний продукт сушили в вакуумі при 100°С протягом 5 год Одержали продукт з вмістом більше 99% цілого (-)енантюмера, і вихід становив 6,8мг Продукт є практично чистою поліморфною формою І Енантюмерна чистота продуктів визначалася ВЕРХ Енантюмери сполуки (II) поділялися з використанням хіральної колонки целюлозного типу 9 61121 (Chiralcel OJ 25x0,46см) Рухома фаза складалася з етанолу Швидкість потоку становила 0,5мл/хвил Енантюмери сполуки (І) поділялися з використайням колонки з р-циклодекстрином (Cyclobond І 10 Beta, 4,6х250мм) Рухома фаза складалася з розчину 36% метанолу в воді, до якого додано буфер, що є 1%-ним ацетатом триметиламонію, до рН 6,0 Швидкість потоку становила 0,8мл/хвил ФИГ. Комп'ютерна верстка А Крулевський Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119