Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду

1. Стабільна композиція наночастинок бензотіофену, яка містить: (a) частинки бензотіофену або його солі, що мають ефективний середній розмір частинок, менший ніж приблизно 2000 нм, при цьому бензотіофен є гідрохлоридом ралоксифену; і (b) принаймні один поверхневий стабілізатор, вибраний з групи, що складається з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, Plasmodone S630, Plasmodone К29/32, лаурилсульфату натрію, докузату натрію, Plasmodone С-15, дезоксихолевої кислоти, Plasmodone С-17 і бензалконію хлориду. 2. Композиція за п. 1 або 2, де бензотіофен вибирають із групи, що складається з кристалічної фази бензотіофену, аморфної фази бензотіофену і напівкристалічної фази бензотіофену. 3. Композиція за п. 1 або 2, де ефективний середній розмір наночастинок бензотіофену вибирають із групи, що складається з менше ніж приблизно 1900 нм, менше ніж приблизно 1800 нм, менше ніж приблизно 1700 нм, менше ніж приблизно 1600 нм, менш ніж приблизно 1500 нм, менше ніж приблизно 1400 нм, менше ніж приблизно 1300 нм, менше ніж приблизно 1200 нм, менше ніж приблизно 1100 нм, менше ніж приблизно 1000 нм, менше ніж приблизно 900 нм, менше ніж приблизно 800 нм, менше ніж приблизно 700 нм, менше ніж приблизно 2 (19) 1 3 89513 4 (a) AUC для бензотіофену, при аналізі в плазмі ссавця після введення, є більшим, ніж AUC для бензотіофенової композиції не у формі наночастинок, введеної в такій саме дозі; (b) Сmax для бензотіофену, при аналізі в плазмі ссавця після введення, є більшим, ніж Сmax для бензотіофенової композиції не у формі наночастинок, введеної в такій саме дозі; (c) Тmax для бензотіофену, при аналізі в плазмі ссавця після введення, є більшим, ніж Тmax для бензотіофенової композиції не у формі наночастинок, введеної в такій саме дозі; або (d) у вигляді будь-якої комбінації (а), (b) і (с). 8. Композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка додатково містить один чи більше небензотіофенових активних агентів. 9. Композиція за п. 8, яка додатково містить один чи більше активних агентів, що використовуються для лікування остеопорозу, раку молочної залози або їх комбінації. 10. Композиція за п. 9, яка додатково містить принаймні один активний агент, вибраний із групи, що складається з кальцієвих добавок, вітаміну D, біфосфонатів, агентів для формування кісток, естрогенів, гормонів навколощитоподібної залози та похідних модуляторів селективних рецепторів, протиракових агентів і хіміотерапевтичних препаратів. 11. Композиція за п. 10, яка додатково містить принаймні один активний агент, вибраний із групи, що складається з ризедронату натрію, ібандронату натрію, етидронату динатрію, терипаратиду, алендронату, кальцитоніну, паклітакселю, доксорубіцину, памідронату динатрію, анастрозолу, ексеместану, циклофосфаміду, епірубіцину, торимефену, летрозолу, трастузумабу, мегестролу, Нолвадексу, доцетакселю, капецитабіну, госерелинацетату та золендронової кислоти. 12. Застосування композиції за будь-яким з пп. 111 для виробництва медикаменту. 13. Застосування за п. 12, де медикамент є корисним для лікування або запобігання остеопорозу. 14. Застосування за п. 12, де медикамент є корисним для лікування раку молочної залози та інших пухлин молочної залози або лімфатичних вузликових тканин. 15. Спосіб одержання композицій наночастинок бензотіофену, який включає взаємодію частинок бензотіофену або його солі з принаймні одним поверхневим стабілізатором, вибраним з групи, що складається з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, Plasmodone S630, Plasmodone К29/32, лаурилсульфату натрію, докузату натрію, Plasmodone С-15, дезоксихолевої кислоти, Plasmodone С-17 і бензалконію хлориду, протягом часу та за умов, придатних для одержання композиції бензотіофену, що має ефективний середній розмір частинок, менший ніж приблизно 2 мікрони, при цьому бензотіофен є гідрохлоридом ралоксифену. 16. Спосіб за п. 15, де взаємодія включає помел, вологий помел, гомогенізацію або їх комбінацію. Цей винахід належить до областей фармацевтики та органічної хімії і пропонує сполуку бензотіофену, таку як сполука гідрохлориду ралоксифену, у формі наночастинок, що є корисною для різноманітних медичних показань, які включають остеопороз. Рівень техніки, що стосується композицій наночастинок Остеопороз описує групу захворювань, які мають різноманітну етіологію, але характеризуються втратою маси кістки на одиницю об'єму. Наслідком цієї втрати маси кістки і, в результаті, перелому кістки, є неможливість скелета забезпечувати адекватну структурну підтримку тіла. Одним з найпоширеніших типів остеопорозу є той, що пов'язаний з менопаузою. Більша частина жінок втрачають приблизно від 20% до 60% маси кісток у трабекулярному відділі кістки протягом 3-6 років після припинення менструацій. Цю швидку втрату звичайно зв'язують зі збільшенням резорбції кістки та її утворення. Однак, резорптивний цикл є більш домінуючим і результатом є втрата маси кістки. Остеопороз є широко розповсюдженим та серйозним захворюванням серед жінок після менопаузи. В одних тільки Сполучених Штатах Америки існує 25 мільйонів жінок, що страждають від цього захворювання. Результати остеопорозу є шкідливими для конкретних осіб, а також є причиною великих економічних втрат через його хронічний ха рактер та необхідність в інтенсивній і тривалій підтримці (госпіталізація та медичний догляд вдома) через наслідки захворювання. Це особливо вірно для найбільш літніх жінок. Додатково, хоча остеопороз загалом не розглядається як стан, що загрожує життю, від 20% до 30% смертності жінок похилого віку пов'язано з переломом кісток тазостегнового суглоба. Високий показник смертності може бути прямо асоційований з остеопорозом після менопаузи. Перед менопаузою більша частина жінок мають менший відсоток серцево-судинних захворювань, ніж чоловіки того ж віку. У процесі менопаузи, однак, кількість серцево-судинних захворювань у жінок повільно зростає до кількості, спостережуваної у чоловіків. Ця втрата захисту була пов'язана із втратою естрогену і, зокрема, із втратою здатності естрогену регулювати рівні сироваткових ліпідів. Природа здатності естрогену регулювати рівень сироваткових ліпідів не є добре зрозумілою, але на даний момент існують докази того, що естроген може регулювати рецептори ліпідів низької густини (LDL) у печінці для видалення надлишку холестерину. Додатково, естроген має певний вплив на біосинтез холестерину та інші сприятливі впливи на загальний стан серцево-судинної системи. Як було описано в літературі, у жінок після менопаузи, яким проводять естрогензамісну терапію, 5 відбувається повернення рівнів сироваткових ліпідів до концентрацій, що спостерігалися в стані перед менопаузою. Таким чином, естроген міг би виявитися прийнятним лікарським засобом для такого стану. Однак, побічні ефекти естрогензамісної терапії не є прийнятними для багатьох жінок, таким чином, обмежуючи використання цієї терапії. Ідеальну терапію для цього стану зміг би забезпечити агент, який регулював би рівень сироваткових ліпідів, як це робить естроген, але не давав би побічних ефектів та ризиків, що супроводжують терапію з естрогеном. Передклінічні дослідження структурно відмінного «анти-естрогену», ралоксифену гідрохлориду, продемонстрували наявність потенціалу для поліпшення селективности впливу естрогену в тканинах-мішенях. Подібно тамоксифену, ралоксифен гідрохлорид був розроблений спеціально для лікування раку молочної залози; однак, бензотіофенові ядра ралоксифену гідрохлориду мають значну структурну відмінність від трифенілетиленових ядер тамоксифену. Ралоксифен гідрохлорид зв'язується з високою афінністю з естрогеновими рецепторами та інгібує естроген-залежну проліферацію в MCF-7 клітинах (лінія клітин, похідна від ракових клітин людської молочної залози) у культурі клітин. Крім того, in vivo естрогенантагоністична активність ралоксифену гідрохлориду була продемонстрована на канцерогеніндукованих моделях пухлин молочної залози гризунів. У матковій тканині молодих пацюків ралоксифен гідрохлорид був значно більш ефективним, у порівнянні з тамоксифеном, як антагоніст утеротропної відповіді на естроген і, на противагу тамоксифену, ралоксифен гідрохлорид продемонстрував тільки мінімальну утеротропну відповідь, що була незалежною від дози у оваріектомованих пацюків з видаленими яєчниками (OVX). Таким чином, гідрохлорид ралоксифену є унікальним антагоністом маткового естрогенового рецептора, у якому він спричинює практично повну блокаду утеротропної відповіді на естроген завдяки мінімальному агоністичному ефекту ралоксифену гідрохлориду в цій тканині. Дійсно, здатність ралоксифену гідрохлориду антагонізувати ефект маткового стимулювання тамоксифену недавно була продемонстрована на OVX пацюках. Більш правильно ралоксифен гідрохлорид характеризують як селективний естрогеновий рецепторний модулятор (SERM), завдяки його унікальному профілю. Хімічною структурою гідрохлориду ралоксифену є: Формула 1 89513 6 Хімічна назва - метанон-[6-гідрокси-2-(4гідроксифеніл)бензо[b]тієн-3-іл]-[4-[2-(1піперидиніл)етокси]феніл] гідрохлорид. Ралоксифену гідрохлорид (HCl) має емпіричну формулу C28H27NO4S×HCl, яка відповідає молекулярній вазі 510,05. Ралоксифен гідрохлорид є твердою речовиною від не зовсім білого до блідо-жовтого кольору, яка є дуже слабко розчинною у воді. Ралоксифену гідрохлорид - комерційно доступний препарат у таблетках для перорального прийому (Eli Lilly, Indianapolis, IN.). Кожна таблетка є молярним еквівалентом 55,71мг вільної основи з неактивними інгредієнтами, які включають безводну лактозу, карнаубський віск, кросповідон, FD&C блакитний #2, алюмінієвий лак, гіпромелозу, моногідрат лактози та стеарат магнію, так само, як і інші комерційно доступні наповнювачі, добре відомі в літературі. Ралоксифену гідрохлорид та способи його одержання описані та запатентовані в США: патенти 5393763 та 5457117 Black et al.; 5478847 Draper; 5812120 та 5972383 Gibson et al.; і 6458811 та 6797719 Arbuthnat et аl., які включені в цю заявку шляхом посилання. Композиції наночастинок, уперше описані в US 5145684 (далі патент '684), є частинками, що складаються зі слабко розчинного терапевтичного або діагностичного агента, який має адсорбований усередині або асоційований на його поверхні незшитий поверхневий стабілізатор. Патент '684 не описує композиції наночастинок бензотіофену. Способи одержання композицій наночастинок, наприклад, описані в US 5518187 та 5862999, "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US 5718388, "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; та US 5510118 "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Композиції наночастинок також описані, наприклад, в US 5298262 "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5302401 "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5318767 "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5326552 "Novel Formulation For Nanoparticulate XRay Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5328404 "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5336507 "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5340564 "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5346702 "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5349957 "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5352459 "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5399363 та 5494683, "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5401492 "Water Insoluble NonMagnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5429824 "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5447710 "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight 7 Non-ionic Surfactants"; 5451393 "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5466440 "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic XRay Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5470583 "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5472683 "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5500204 "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5518738 "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5521218 "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5525328 "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5543133 "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5552160 "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5560931 "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5565188 "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5569448 "Sulfated Nonionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5571536 "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5573749 "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5573750 "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5573783 "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5580579 "Sitespecific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5585108 "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5587143 "Butylene OxideEthylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5591456 "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5593657 "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5622938 "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5628981 "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5643552 "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5718388 "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5718919 "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5747001 "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5834025 "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6045829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6068858 "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of 89513 8 Human Immunodeficiency Virus (HTV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6153225 "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6165506 "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6221400 "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6264922 "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6267989 "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6270806 "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6316029 "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6375986 "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6428814 "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; 6431478 "Small Scale Mill"; і 6432381 "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract", 6592903 "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate", 6582285 "Apparatus for sanitary wet milling"; 6656504 "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"; 6742734 "System and Method for Milling Materials"; 6745962 "Small Scale Mill and Method Thereof; 6811767 "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drags"; та 6908626 "Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics"; які включені в даний опис у повному обсязі шляхом посилання. Крім того, US 20020012675 А, опублікований 31.01.02 "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", та WO 02/098565 "System and Method for Milling Materials", що описує композиції наночастинок, які конкретно включені в даний опис шляхом посилання. Аморфні композиції із дрібними частинками описані, наприклад, в US 4783484 "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4826689 "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4997454 "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5741522 "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; та 5776496 "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Даний винахід стосується композицій наночастинок, які включають бензотіофен, краще, ралоксифену гідрохлорид. Композиції включають бензотіофен, краще, ралоксифену гідрохлорид, і, принаймні, один поверхневий стабілізатор, адсорбований на або асоційований з поверхнею частинок бензотіофену. Наночастинки бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, мають ефективний середній розмір частинки менш ніж приблизно 2000нм. Кращою лікарською формою за винаходом є тверда лікарська форма, хоча будь-яка фармацевтично прийнятна лікарська форма може бути використана. Іншою метою винаходу є фармацевтичні ком 9 позиції, які включають наночастинки бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду. Фармацевтичні композиції включають бензотіофен, краще, ралоксифену гідрохлорид, принаймні один поверхневий стабілізатор і фармацевтично прийнятний носій, а також необхідні наповнювачі. Іншою метою винаходу є композиція наночастинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, що має поліпшені фармакокінетичні профілі у порівнянні зі звичайними мікрокристалічними або розчинними бензотіофеновими композиціями. У ще одному втіленні, винахід включає композицію бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, де прийом композиції суб'єктом на голодний шлунок є еквівалентним прийому композиції суб'єктом на ситий шлунок. Іншим втіленням винаходу є композиції наночастинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, які додатково включають одну або більше сполук, застосовних для лікування остеопорозу, раку молочної залози або споріднених станів. Даний винахід також розкриває спосіб одержання композиції наночастинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, за винаходом. Такий спосіб включає зв'язування бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, з принаймні одним поверхневим стабілізатором протягом часу в умовах, придатних для одержання композиції наночастинок бензотіофену, і, краще, композиції ралоксифену гідрохлориду. Один чи більше поверхневий стабілізатор може бути введений в контакт із бензотіофеном, краще, ралоксифену гідрохлоридом, перед, під час або після зменшення розміру частинок бензотіофену. Даний винахід також стосується способів лікування, що використовують композиції наночастинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, за винаходом, для таких станів, як остеопороз, карциноми молочної залози та лімфатичних залоз і подібних. І попередній загальний опис, і наступний докладний опис є ілюстративними та пояснювальними і мають на меті надати подальше пояснення винаходу, як заявлено. Інші переваги та нові деталі стануть очевидними для фахівців у даній області з подальшого опису винаходу. Здійснення винаходу А. Введення Даний винахід стосується композицій наночастинок, що включають бензотіофен, краще, ралоксифену гідрохлорид. Композиції включають бензотіофен, краще, ралоксифену гідрохлорид, і, краще, принаймні один поверхневий стабілізатор, адсорбований на або асоційований з поверхнею лікарської речовини. Наночастинки бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, мають середній ефективний розмір частинки менш ніж приблизно 2000нм. Переваги препарату на основі наночастинок бензотіофену, краще, наночастинок ралоксифену гідрохлориду, за винаходом включають, без обмеження: (1) менший розмір таблетки або іншої твердої лікарської форми чи меншу частоту прийому 89513 10 препарату; (2) менші лікарські дози, необхідні для одержання такого ж фармакологічного ефекту, у порівнянні зі звичайними мікрокристалічними або розчинними формами бензотіофену; (3) збільшену біодоступність у порівнянні зі звичайними мікрокристалічними або розчинними формами бензотіофену; (4) поліпшені фармакокінетичні профілі, такі як Тmах, Сmах та AUC профілі, у порівнянні зі звичайними мікрокристалічними або розчинними формами бензотіофену; (5) в основному схожі фармакокінетичні профілі композицій наночастинок бензотіофену при прийомі на ситий шлунок у порівнянні із прийомом на голодний шлунок; (6) біоеквівалентні фармакокінетичні профілі композицій наночастинок бензотіофену при прийомі на ситий шлунок у порівнянні із прийомом на голодний шлунок; (7) збільшену швидкість розкладання композицій наночастинок бензотіофену у порівнянні із звичайними мікрокристалічними або розчинними формами того ж бензотіофену; (8) біоадгезивні композиції бензотіофену; і (9) використання композицій наночастинок бензотіофену в сполученні з іншими активними агентами, використовуваними при лікуванні остеопорозу, карцином молочної залози та лімфатичних залоз і подібних станів. Даний винахід також включає композиції наночастинок бензотіофену, краще, композиції наночастинок ралоксифену гідрохлориду, разом з одним чи більше нетоксичними фізіологічно прийнятними носіями, ад'ювантами або частинками, загалом називаними носіями. Композиції можуть бути приготовлені для парентеральної ін'єкції (наприклад, внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірної), перорального введення у твердій, рідкій або аерозольній формі, вагінального, назального, ректального, очного, місцевого (порошки, мазі або краплі), трансбукального, інтрацистернального, внутрішньоочеревинного або місцевого введення та подібних. Краща лікарська форма за винаходом є твердою лікарською формою, хоча може бути використана будь-яка фармацевтично прийнятна лікарська форма. Типові тверді лікарські форми включають, без обмеження, таблетки, капсули, саше, коржи, порошки, пігулки або гранули, і тверда лікарська форма може бути, наприклад, дозованою формою, що швидко плавиться, дозованою формою з контрольованим виділенням, ліофілізованою дозованою формою, дозованою формою уповільненого виділення, дозованою формою пролонгованого виділення, дозованою формою з імпульсним виділенням, дозованою формою змішаного негайного виділення та контрольованого виділення або їхньою комбінацією. Твердий дозований таблетований склад є кращим. В. Визначення Даний винахід описаний тут з використанням ряду визначень. Термін «ефективний середній розмір частинки» означає, що, принаймні 50% наночастинок бензотіофену або, краще, частинок ралоксифену гідрохлориду, мають середньозважений розмір менш ніж приблизно 2000нм, вимірюваний, наприклад, седиментаційним фракціонуванням у потоці при наявності поля, фотон-кореляційною спектро 11 скопією, світлорозсіюванням, дисковим центрифугуванням та іншими методами, відомими фахівцям в даній області. Використання в роботі терміна «приблизно» буде зрозумілим фахівцям в даній області та буде варіюватися в деяких рамках у контексті, в якому використовується. Якщо використовується термін, не зрозумілий для фахівців у даній області в контексті, у якому використовується, то «приблизно» буде означати ±10% для конкретного терміна. Стабільна частинка бензотіофену або стабільна частинка ралоксифену гідрохлориду, як використовується в роботі, асоціюється, без обмеження, з одним чи більше з таких параметрів: (1) частинки бензотіофену або ралоксифену гідрохлориду не флокулюють або агломерують в значному ступені через сили притягання між частинками, або іншим образом не збільшують значно розмір частинок з часом; (2) що фізична структура частинок бензотіофену або ралоксифену гідрохлориду не видозмінюється з часом, наприклад, трансформацією з аморфної фази у кристалічну фазу; (3) що частинки бензотіофену або ралоксифену гідрохлориду є хімічно стабільними; та/або (4) бензотіофен або ралоксифену гідрохлорид не піддаються стадії нагрівання до або вище температури плавлення бензотіофену або ралоксифену гідрохлориду при одержанні наночастинок за даним винаходом. Термін «звичайний» або «активний агент не у формі наночастинок» буде позначати активний агент, який є солюбілізованим або який має ефективний середній розмір частинки більш ніж близько 2000нм. Активні агенти у формі наночастинок, як визначено тут, мають ефективний середній розмір частинки менш ніж приблизно 2000нм. Фразою «малорозчинні у воді лікарські засоби», як застосовується тут, називаються ті лікарські засоби, які мають розчинність у воді менш ніж приблизно 30мг/мл, краще, менш ніж приблизно 20мг/мл, краще, менш ніж приблизно 10мг/мл або, краще, менш ніж приблизно 1мг/мл. Як використовується в роботі, фраза «терапевтично ефективна кількість» буде позначати таку дозу лікарського засобу, що забезпечує конкретну фармакологічну відповідь, для якої лікарський засіб був призначений для значної кількості пацієнтів, що потребують такого лікування. Підкреслюється, що терапевтично ефективна кількість лікарського засобу, що призначається конкретному пацієнтові в конкретному випадку, не завжди буде ефективною для лікування станів/захворювань, описаних у роботі, навіть якщо така доза буде вважатися терапевтично ефективною кількістю для фахівців в даній області. С. Композиція наночастинок Бензотіофенові композиції наночастинок за даним винаходом мають ряд поліпшених фармакологічних характеристик. 1. Збільшена біодоступність Препарати бензотіофену за даним винаходом, краще, препарати ралоксифену гідрохлориду за винаходом, показують збільшену біодоступність при тій же дозі того ж бензотіофену, і потребують менших доз у порівнянні з раніше відомими звичайними препаратами бензотіофену, включаючи 89513 12 звичайні препарати ралоксифену гідрохлориду. Таким чином, таблетка ралоксифену гідрохлориду у формі наночастинок, при прийомі пацієнтом на голодний шлунок, не є біоеквівалентною прийняттю звичайної таблетки мікрокристалічного ралоксифену гідрохлориду на голодний шлунок. Біонееквівалентність є значною, оскільки це означає, що дозована форма ралоксифену гідрохлориду у формі наночастинок показує значно більше адсорбування лікарського засобу. І для того, щоб дозована форма ралоксифену гідрохлориду у формі наночастинок була біоеквівалентною звичайній лікарській формі мікрокристалічного ралоксифену гідрохлориду, дозована форма ралоксифену гідрохлориду у формі наночастинок повинна містити значно менше лікарського засобу. Таким чином, дозована форма ралоксифену гідрохлориду у формі наночастинок значно збільшує біодоступність лікарського засобу. Крім того, дозована форма ралоксифену гідрохлориду у формі наночастинок вимагає меншої кількості лікарського засобу для одержання такого ж фармакологічного ефекту, що спостерігається від звичайної лікарської форми мікрокристалічного ралоксифену гідрохлориду (наприклад, EVISTA®). Отже, дозована форма ралоксифену гідрохлориду у формі наночастинок має збільшену біодоступність у порівнянні зі звичайною лікарською формою мікрокристалічного ралоксифену гідрохлориду. 2. На фармакокінетичні профілі бензотіофенових композицій за винаходом не впливає, чи вводяться композиції суб'єкту на ситий або на голодний шлунок Композиції за даним винаходом включають бензотіофен, краще, ралоксифену гідрохлорид, де фармакокінетичні профілі бензотіофену істотно не залежать від того, чи вводиться композиція суб'єкту на ситий або на голодний шлунок. Це означає, що існує невелика або незначна різниця в кількості адсорбованого лікарського засобу або у швидкості адсорбції лікарського засобу при прийомі композиції бензотіофену у формі наночастинок, краще, ралоксифену гідрохлориду, на ситий шлунок у порівнянні із прийомом на голодний шлунок. Переваги лікарської форми, яка в істотному ступені виключає вплив їжі, включають збільшення зручності для суб'єктів, у такий спосіб збільшуючи їхнє схвалення, тому що їм не потрібно контролювати, що вони приймають дозу з їжею або без неї. Це важливо, тому що при низькому схваленні бензотіофену, такого як ралоксифену гідрохлорид, пацієнтами, у них може спостерігатися погіршення медичного стану, для якого прописується лікарський засіб, тобто, остеопорозу або серцевосудинних проблем. Винахід також краще забезпечує композиції бензотіофену, такі як композиції ралоксифену гідрохлориду, що мають необхідний фармакокінетичний профіль при призначенні пацієнту-ссавцю. Необхідний фармакокінетичний профіль композицій бензотіофену, краще, включає, без обмеження: (1) Сmах для бензотіофену, при аналізі в плазмі пацієнта-ссавця після введення, краще, більше ніж Сmах для бензотіофенового препарату не у формі 13 наночастинок (наприклад, EVISTA®), введеного в такій саме дозі; (2) AUC для бензотіофену, при аналізі в плазмі пацієнта-ссавця після введення, краще, більше ніж AUC для бензотіофенового препарату не у формі наночастинок (наприклад, EVISTA®), введеного в такій саме дозі; (3) Тmах для бензотіофену, при аналізі в плазмі пацієнтассавця після введення, краще, більше ніж Тmах для бензотіофенового препарату не у формі наночастинок (наприклад, EVISTA®), введеного в такій саме дозі. Необхідним фармакокінетичним профілем, як використовується в роботі, є фармакокінетичний профіль, вимірюваний після первісної дози бензотіофену. В одному втіленні винаходу, краща композиція бензотіофену за винаходом - це композиція наночастинок ралоксифену гідрохлориду, що показує при порівняльному фармакокінетичному тестуванні із препаратом бензотіофену не у формі наночастинок (наприклад, EVISTA®), введеного в тій же дозі, Тmах не більш ніж приблизно 90%, не більш ніж приблизно 80%, не більш ніж приблизно 70%, не більш ніж приблизно 60%, не більш ніж приблизно 50%, не більш ніж приблизно 30%, не більш ніж приблизно 25%, не більш ніж приблизно 20%, не більш ніж приблизно 15%, не більш ніж приблизно 10% або не більш ніж приблизно 5% від Тmах, показаного препаратом бензотіофену не у формі наночастинок. В іншому втіленні винаходу, композиція бензотіофену за винаходом - це композиція наночастинок ралоксифену гідрохлориду, що показує при порівняльному фармакокінетичному тестуванні із препаратом бензотіофену не у формі наночастинок (наприклад, EVISTA®), введеного в тій же дозі, Сmах, що є на принаймні приблизно 50%, принаймні приблизно 100%, принаймні приблизно 200%, принаймні приблизно 300%, принаймні приблизно 400%, принаймні приблизно 500%, принаймні приблизно 600%, принаймні приблизно 700%, принаймні приблизно 800%, принаймні приблизно 900%, принаймні приблизно 1000%, принаймні приблизно 1100%, принаймні приблизно 1200%, принаймні приблизно 1300%, принаймні приблизно 1400%, принаймні приблизно 1500%, принаймні приблизно 1600%, принаймні приблизно 1700%, принаймні приблизно 1800% або принаймні приблизно 1900%, більше, ніж Сmах, показана препаратом бензотіофену не у формі наночастинок. У ще одному втіленні винаходу, композиція бензотіофену за винаходом - це композиція наночастинок ралоксифену гідрохлориду, що показує при порівняльному фармакокінетичному тестуванні із препаратом бензотіофену не у формі наночастинок (наприклад, EVISTA®), введеного в тій же дозі, AUC, що є на принаймні приблизно 25%, принаймні приблизно 50%, принаймні приблизно 75%, принаймні приблизно 100%, принаймні приблизно 125%, принаймні приблизно 150%, принаймні приблизно 175%, принаймні приблизно 200%, принаймні приблизно 225%, принаймні приблизно 250%, принаймні приблизно 275%, принаймні приблизно 300%, принаймні приблизно 350%, принаймні приблизно 400%, принаймні приблизно 450%, принаймні приблизно 500%, принаймні при 89513 14 близно 550%, принаймні приблизно 600%, принаймні приблизно 750%, принаймні приблизно 800%, принаймні приблизно 850%, принаймні приблизно 900%, принаймні приблизно 950%, принаймні приблизно 1000%, принаймні приблизно 1050%, принаймні приблизно 1100%, принаймні приблизно 1150% або принаймні приблизно 1200% більше, ніж AUC, показана препаратом бензотіофену не у формі наночастинок (наприклад, EVISTA®). 3. Біоеквівалентність композицій бензотіофену за винаходом при прийомі на ситий і на голодний шлунок Винахід також включає композицію, яка включає бензотіофен у формі наночастинок, краще, ралоксифену гідрохлорид у формі наночастинок, у якій введення композиції суб'єкту на голодний шлунок є біоеквівалентним введенню композиції суб'єкту на ситий шлунок. Різниця в абсорбції композицій, що включають бензотіофен у формі наночастинок або, краще, ралоксифену гідрохлорид у формі наночастинок, при введенні на ситий шлунок у порівнянні із введенням на голодний шлунок, краще, становить менш ніж приблизно 35%, менш ніж приблизно 30%, менш ніж приблизно 25%, менш ніж приблизно 20%, менш ніж приблизно 15%, менш ніж приблизно 10%, менш ніж приблизно 5% чи менше ніж приблизно 3%. В одному втіленні винаходу, винахід включає бензотіофен у формі наночастинок або, краще, ралоксифену гідрохлорид у формі наночастинок, де введення композиції суб'єкту на голодний шлунок є біоеквівалентним введенню композиції суб'єкту на ситий шлунок, зокрема, як визначено директивами Сmах та AUC, даними US Food and Drug Administration та відповідного Europian regulatory agency (EMEA). Відповідно до директив US FDA, два продукти або методи є біоеквівалентними, якщо 90% довірчі інтервали (Cl) для AUC та Сmах складають від 0,80 до 1,25 (виміри Тmах не є релевантними для біоеквівалентности з метою її регуляції). Для демонстрації біоеквівалентності між двома сполуками або умовами введення відповідно до директив європейської ЕМЕА, 90% CI для AUC повинен становити від 0,80 до 1,25, і 90% CI для Сmах повинен становити від 0,70 до 1,43. 4. Профілі витрати (розчинення) композицій бензотіофену за винаходом Композиції бензотіофену за даним винаходом мають несподівано незвичайні профілі розчинення. Кращим є швидке розчинення введеного активного агента, тому що більш швидке розчинення звичайно приводить до більш швидкого початку дії та кращої біодоступності. Для поліпшення профілю розчинення та біодоступності бензотіофенів і, зокрема, ралоксифену гідрохлориду, корисним є збільшення розчинення лікарського засобу таким чином, щоб він досягав рівня, близького до 100%. Бензотіофенові композиції за даним винаходом, що включають композиції ралоксифену гідрохлориду, краще, мають профіль розчинення, у якому протягом близько 5 хвилин розчиняється принаймні приблизно 20% композиції. В інших втіленнях винаходу, принаймні приблизно 30% або 15 приблизно 40% композиції бензотіофену або ралоксифену гідрохлориду розчиняється протягом близько 5 хвилин. В інших втіленнях винаходу, протягом близько 10 хвилин розчиняється, краще, принаймні приблизно 40%, приблизно 50%, приблизно 60%, приблизно 70% або приблизно 80% композиції бензотіофену або, краще, ралоксифену гідрохлориду. Зрештою, в іншому втіленні винаходу краще, принаймні приблизно 70%, приблизно 80%, приблизно 90% або приблизно 100% композиції бензотіофену або, краще, композиції ралоксифену гідрохлориду розчиняється протягом близько 20 хвилин. Розчинення, краще, вимірюють у середовищі, що є вибірковим (дискримінуючим). Таке середовище розчинення буде давати дві дуже різні криві розчинення для двох продуктів, що мають дуже різні профілі розчинення в шлункових соках, тобто, середовище розчинення є моделюючим для розчинення композиції в організмі. Типовим середовищем розчинення є водне середовище, що містить поверхнево-активну речовину лаурилсульфат натрію в концентрації 0,025М. Визначення кількості речовини, що розчинилася, може проводитися спектрофотометрично. Метод з поворотними лопатями (Європейська фармакопея) може використовуватися для вимірювання розчинення. 5. Профілі розподілу (редисперстності) композицій бензотіофену за винаходом Додатковою особливістю композицій бензотіофену за даним винаходом є те, що композиції розподіляються так, що ефективний середній розмір частинки редисперсних бензотіофенових частинок становить менш ніж приблизно 2 мікрони. Це важливо, оскільки якщо при введенні композиції наночастинок бензотіофену за винаходом не розподіляються на наночастинки, дозована форма може потім втратити переваги, які досягаються при виготовленні бензотіофену у вигляді наночастинок. Розміром наночастинки, придатним для даного винаходу, є ефективний середній розмір частинки менш ніж приблизно 2000нм. Дійсно, композиції активного агента у формі наночастинок за даним винаходом є корисними за рахунок маленького розміру частинок активного агента; якщо активний агент не редиспергується до дрібного розміру частинок при введенні, утворюються злиплі або агломеровані частинки активного агента, які мають екстремально високу вільну енергію поверхні системи наночастинок і термодинамічну рушійну силу для досягнення загального зменшення вільної енергії. З утворенням таких агломерованих частинок, біодоступність лікарської форми може значно впасти, що спостерігалося з рідкою дисперсійною формою активного агента у формі наночастинок. В інших втіленнях винаходу, редисперговані частинки бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, за винаходом мають ефективний середній розмір частинки менш ніж приблизно 1900нм, менш ніж приблизно 1800нм, менш ніж приблизно 1700нм, менш ніж приблизно 1600нм, менш ніж приблизно 1500нм, менш ніж приблизно 1400нм, менш ніж приблизно 1300нм, менш ніж приблизно 1200нм, менш ніж приблизно 1100нм, 89513 16 менш ніж приблизно 1000нм, менш ніж приблизно 900нм, менш ніж приблизно 800нм, менш ніж приблизно 700нм, менш ніж приблизно 600нм, менш ніж приблизно 500нм, менш ніж приблизно 400нм, менш ніж приблизно 300нм, менш ніж приблизно 250нм, менш ніж приблизно 200нм, менш ніж приблизно 150нм, менш ніж приблизно 100нм, менш ніж приблизно 75нм чи менше ніж приблизно 50нм, як було визначено методами світлорозсіювання, мікроскопії або іншими придатними методами. Такі методи, придатні для вимірювання ефективного середнього розміру частинок, відомі фахівцям в даній області. 6. Інші фармацевтичні ексципієнти Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть також включати один чи більше зв'язуючих агентів, наповнювачів, змащувальних агентів, суспендувальних агентів, підсолоджувачів, ароматизаторів, консервантів, буферів, змочувальних речовин, дезінтеграторів, шипучих агентів та інших наповнювачів. Такі наповнювачі відомі в рівні техніки. Прикладами наповнювачів є моногідрат лактози, безводна лактоза та різноманітні крохмалі; прикладами зв'язуючих агентів є різноманітні целюлози та поперечно-зшитий полівінілпіролідон, мікрокристалічна целюлоза, така як Avicel® РН101 та Avicel® PH102, мікрокристалічна целюлоза та силікатована мікрокристалічна целюлоза (ProSolv SMCC™). Придатними лубрикантами (включаючи змащувальні речовини, що діють на плинність порошку при ущільненні (компресії)), є колоїдний діоксид кремнію, такий як Aerosil 200, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію та силікагель. Прикладами підсолоджувачів є будь-який натуральний або штучний підсолоджувач, такий як сахароза, ксиліт, натрієва сіль сахарину, цикламат, аспартам та ацесульфам. Прикладами ароматизаторів є Magnasweet® (торговельна марка MAFCO), ароматизатор жувальної гумки або фруктових ароматів і подібні. Прикладами консервантів є сорбат калію, метилпарабен, пропілпарабен, бензойна кислота та її солі, інші ефіри парагідроксибензойної кислоти, такі як бутилпарабен, спирти, такі як етиловий або бензиловий спирт, фенольні сполуки, такі як фенол, або четвертинні сполуки, такі як бензалконій хлорид. Придатні розріджувачі включають фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, двоосновний фосфат кальцію, сахариди та/або суміші будь-яких перелічених вище речовин. Приклади розріджувачів включають мікрокристалічну целюлозу, таку як Avicel® РН101 та Avicel® РН102; лактозу, таку як моногідрат лактози, безводну лактозу та Pharmatose® DCL21; двоосновний фосфат кальцію, такий як Emcompress®; маніт; крохмаль; сорбіт; сахарозу та глюкозу. Придатні дезинтегруючі агенти включають слабко поперечно-зшитий полівінілпіролідон, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль і модифіковані крохмалі, натрій 17 кроскармелозу, кросповідон, натрієву сіль гліколяту крохмалю та їх суміші. Прикладами шипучих агентів є шипучі пари, такі як органічна кислота та карбонат або бікарбонат. Придатні органічні кислоти включають, наприклад, лимонну, винну, яблучну, фумарову, адипінову, бурштинову та альгінову кислоти та ангідриди і солі кислот. Придатні карбонати та бікарбонати включають, наприклад, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат калію, карбонат магнію, гліцинкарбонат натрію, L-лізинкарбонат та аргінінкарбонат. Як альтернатива, може бути присутнім тільки натрійбікарбонатний компонент шипучої пари. 7. Комбінований фармакокінетичний профіль композицій В іншому втіленні винаходу, первісна композиція наночастинок бензотіофену, краще, композиція ралоксифену гідрохлориду, що забезпечує необхідний фармакокінетичний профіль, вводиться спільно, вводиться послідовно або комбінується з, принаймні, однією іншою бензотіофеновою композицією, краще, композицією ралоксифену гідрохлориду, що дає необхідний відмінний фармакокінетичний профіль. Більш ніж дві композиції бензотіофену, краще, композиції ралоксифену гідрохлориду, можуть бути введені спільно, введені послідовно або скомбіновані. Хоча первісна композиція бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, має форму наночастинок, одна або більше додаткових композицій бензотіофену можуть бути у формі наночастинок, можуть бути солюбілізованими або бути у формі мікрочастинок. Друга, третя, четверта і т.д. композиції бензотіофену можуть відрізнятися від першої та одна від одної, наприклад: (1) ефективним середнім розміром частинок бензотіофену або (2) дозою бензотіофену. Такі комбіновані композиції можуть зменшити необхідну частоту прийому дози. Якщо друга композиція бензотіофену має форму наночастинок, краще, щоб частинки бензотіофену другої композиції мали принаймні один поверхневий стабілізатор, асоційований з поверхнею лікарського засобу. Один чи більше поверхневих стабілізаторів можуть бути як такими ж самими, або відрізнятися від поверхневого стабілізатора (стабілізаторів), присутніх у первісній композиції бензотіофену. Якщо потрібно спільне введення препарату швидкої дії та препарату тривалої дії, кращим є комбінування двох препаратів з індивідуальним складом, наприклад, в композицію подвійного виділення. 8. Композиції бензотіофену, використовувані в сполученні з іншими активними агентами Композиції бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, за винаходом можуть додатково включати одну чи більше сполук, корисних для лікування остеопорозу, раку молочної залози або подібних станів. Композиції за винаходом можуть бути виготовлені в сполученні з такими активними агентами, або композиції за винаходом можуть бути спільно введені або послідовно введені в сполученні з такими активними агентами. Приклади активних агентів, корисних при ліку 89513 18 ванні остеопорозу або подібних станів, таких як хвороба Педжета, включають, без обмеження, кальцієві добавки, вітамін D, біфосфонати, агенти для формування кістки, естрогени, паратиреоїдні гормони та модулятори селективних рецепторів. Спеціальні приклади лікарських засобів включають, без обмеження, ризедронат натрію (Actonel®), ібандронат натрію (Boniva®), етидронат динатрію (Didronel®), паратиреоїдний гормон та його похідні, такі як терипаратид (Forteo®), алендронат (Fosamax®) і кальцитонін (Miacalcin®). Лікарські засоби проти раку молочної залози включають, без обмеження, лікарські засоби для хіміотерапії: паклітаксель (Abraxane® Тахоl®), доксорубіцин (Adriamycin®), динатрій памідронат (Aredia®), анастрозол (Arimidex®), ексеместан (Aromasin®), циклофосфамід (Cytoxan®), епірубіцин (Ellence®), тореміфен (Fareston®), летрозол (Femara®), трастузумаб (Herceptin®), мегестрол (Megace®), нолвадекс (Tamoxifen®), доцетаксель (Taxotere®), капеситабін (Xeloda®), госерелін ацетат (Zoladex®) і золендронову кислоту (Zometa®). Приклади хіміотерапевтичних комбінацій, використовуваних для лікування раку молочної залози, включають: (1) циклофосфамід (Cytoxan®), метотрексат (Amethopterin®, Mexate®, Folex®) і фторурацил (Fluorouracil®, 5-Fu®, Adrucil®) (ця терапія називається CMF); (2) циклофосфатид, доксорубіцин (Adriamycin®) і фторурацил (ця терапія називається CAF); (3) доксорубіцин (Adriamycin®) і циклофосфамід (ця терапія називається АС); (4) доксорубіцин (Adriamycin®) і циклофосфамід з паклітакселем (Тахоl®); (5) доксорубіцин (Adriamycin®), за яким йде CMF та (6) фосфонамід, епірубіцин (Ellence®) і фторурацил. D. Композиції Винахід забезпечує композиції, які включають наночастинки бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, і принаймні один поверхневий стабілізатор. Поверхневі стабілізатори краще, адсорбуються на або асоціюються з поверхнею частинок бензотіофену. Поверхневі стабілізатори, використовувані в роботі, не реагують хімічно із частинками бензотіофену або самі із собою. Краще, щоб індивідуальні молекули поверхневого стабілізатора були по суті вільними від міжмолекулярних поперечних зв'язків. Композиції можуть включати два чи більше поверхневі стабілізатори. Даний винахід також включає композиції бензотіофену разом з одним чи більше нетоксичними фізіологічно прийнятними носіями, ад'ювантами або везикулами, разом називаними носіями. Композиції можуть бути приготовлені для парентеральної ін'єкції (наприклад, внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірної), перорального введення у твердій, рідкій або аерозольній формі, вагінального, назального, ректального, очного, місцевого (порошки, мазі або краплі), трансбукального, інтрацистернального, внутрішньоочеревинного або місцевого введення та подібних. 1. Бензотіофен Бензотіофен або його сіль, краще, ралоксифену гідрохлорид, може бути в кристалічній формі, аморфній формі, напівкристалічній формі, напіваморфній формі або в їхній суміші. 19 Бензотіофен або його сіль, краще, ралоксифену гідрохлорид, за винаходом є слабко розчинним і дисперсним у принаймні одному рідкому середовищі. Кращим дисперсійним середовищем є вода. Дисперсійне середовище може бути, наприклад, водою, соняшниковою олією, етанолом, трет-бутанолом, гліцерином, поліетиленгліколем (PEG), гексаном або гліколем. Бензотіофен або його сіль, краще, ралоксифену гідрохлорид, активні сполуки, що використовуються в даному винаході, можуть також бути одержані відповідно до розроблених процедур, таких як детально описані в US 4133814; 4418068 та 4380635; і EP 95306050.6, поданому 30.08.1995, опублікованому 06.03.1996, які включені до даного опису в повному обсязі шляхом посилання. Загалом, спосіб починається з бензо[b]тіофену, що має 6-гідроксигрупу та 2-(4-гідроксифенільну) групу. Вихідна сполука захищається, ацилюється і захист знімається з утворенням сполук формули І. Приклади одержання таких сполук надаються в патентах США, які обговорювалися вище. 2. Поверхневі стабілізатори Краще, композиції наночастинок ралоксифену гідрохлориду за даним винаходом включають активні наночастинки ралоксифену гідрохлориду, які комбінують із поверхневим стабілізатором, і в даному винаході можуть бути використані комбінації більш ніж одного поверхневого стабілізатора. Поверхневі стабілізатори, які можуть бути застосовані у винаході, включають, без обмеження, відомі органічні та неорганічні фармацевтичні наповнювачі. Такі наповнювачі включають різноманітні полімери, олігомери з низькою молекулярною масою, натуральні продукти та поверхнево-активні речовини. Поверхневі стабілізатори включають неіонні, аніонні, катіонні, іонні та цвітеріонні поверхнево-активні речовини. Репрезентативні приклади поверхневих стабілізаторів включають гідроксипропілметилцелюлозу (відому зараз як гіпромелоза), гідроксипропілцелюлозу, полівінілпіролідон, лаурилсульфат натрію, діоктилсульфосукцинат, желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), декстран, аравійську камедь, холестерин, трагакант, стеаринову кислоту, бензалконій хлорид, стеарат кальцію, моностреарат гліцерину, цетостеариловий спирт, цетомакрогольний емульгувальний віск, сорбитанові складні ефіри, поліоксіетиленалкільні ефіри (наприклад, макрогольні ефіри, такі як цетомакрогол 1000), похідні поліоксіетиленкасторового масла, ефіри сорбіту та жирної кислоти (наприклад, комерційно доступні Tweens®, такі як, наприклад, Tween 20® та Tween 80® (ІСІ Specialty Chemicals)); поліетиленгліколі (наприклад, Carbowaxs 3550® та 934® (Union Carbide)), поліоксіетиленстеарати, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, фталат гіпромелози, некристалічну целюлозу, алюмосилікат магнію, триетаноламін, полівініловий спирт (PVA), полімер 4-(1,1,3,3-тераметилбутил)фенолу з етиленоксидом і формальдегідом (також відомий як тілоксапол, суперіон і тритон), полоксамери (наприклад, PIuronics F68® та F108®, які є блок 89513 20 співполімерами етиленоксиду та пропіленоксиду), полоксаміни (наприклад, Tetronic 908®, також відомий як Poloxamine 908®, що є тетрафункціональним блок-співполімером, одержуваним шляхом послідовного додавання пропіленоксиду та етиленоксиду до етилендіаміну (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X200®, що є алкілариловим поліефірсульфонатом (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, що є сумішшю стеарату сахарози та дистеарату сахарози (Croda Inc.); п-ізононілфеноксиполі(гліцидол), також відомий як Olin10G® Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); і SA9OHCO, що є C18H37CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH))2 (Eastman Kodak Co.); деканоїл-N-метилглюкамід; н-децил-b-Dглюкопіранозид, н-децил-b-D-мальтопіранозид, ндодецил-b-D-глюкопіранозид, н-додецил-b-Dмальтозид; гептаноїл-N-метилглюкамід; н-гептил-bD-глюкопіранозид, н-гептил-b-D-тіоглюкозид, нгексил-b-D-глюкопіранозид; нонаноїл-Nметилглюкамід; н-ноїл-b-D-глюкопіранозид; PEGфосфоліпід, PEG-холестерин, похідне PEGхолестерину, PEG-вітамін А, PEG-вітамін Е, лізоцим, випадкові співполімери вінілпіролідону та вінілацетату, такі як Plasdone® S630, і подібні. Приклади використовуваних катіонних поверхневих стабілізаторів включають, без обмеження, полімери, біополімери, полісахариди, целюлози, альгінати, фосфоліпіди та неполімерні сполуки, такі як цвітеріонні стабілізатори, полі-нметилпіридиній, антрилпіридиній хлорид, катіонні фосфоліпіди, хітозан, полілізин, полівінілімідазол, полібрен, поліметилметакрилаттриметиламоній бромід (PMMTMABr), гексилдецилтриметиламоній бромід (HDMAB) і полівінілпіролідон-2диметиламіноетилметакрилатдиметилсульфат. Інші використовувані катіонні стабілізатори включають, без обмеження, катіонні ліпіди, сульфонієві, фосфонієві і четвертинні амонієві сполуки, такі як стеарилтриметиламоній хлорид, бензилди(2-хлоретил)етиламоній бромід, кокосовий триметиламоній хлорид чи бромід, децилтриетиламоній хлорид, децилдиметилгідроксіетиламоній хлорид чи бромід, С12-15-диметилгідроксіетиламоній хлорид чи бромід, кокосовий диметилгідроксіетиламоній хлорид чи бромід, міристилтриметиламоній метилсульфат, лаурилдиметилбензиламоній хлорид чи бромід, лаурилдиметил(етенокси)4амоній хлорид чи бромід, N-алкіл-(С12-18)диметилбензиламоній хлорид, N-алкіл-(С14-18)диметилбензиламоній хлорид, Nтетрадецилдиметилбензиламоній хлорид моногідрат, диметилдидециламоній хлорид, N-алкіл та (С12-14)-диметил-1-нафтилметиламоній хлорид, триметиламоній галід, алкілтриметиламонієві солі та діалкілдиметиламонієві солі, лаурилтриметиламоній хлорид, етоксилована алкіламідоалкілдіалкіламонієва сіль та/або етоксилована триалкіламонієва сіль, діалкілбензолдіалкіламоній хлорид, N-дидецилдиметиламоній хлорид, Nтетрадецилдиметилбензиламоній хлорид моногідрат, N-алкіл-(С12-14)-диметил-1-нафтилметиламоній хлорид і додецилдиметилбензиламоній хлорид, 21 діалкілбензолалкіламоній хлорид, лаурилтриметиламоній хлорид, алкілбензилметиламоній хлорид, алкілбензилдиметиламоній бромід, C 1 2 , С15, С17триметиламоній броміди, додецилбензилтриетиламоній хлорид, полі-діалілдиметиламоній хлорид (DADMAC), диметиламоній хлориди, алкілдиметиламоній галогеніди, трицетилметиламоній хлорид, децилтриметиламоній бромід, додецилтриетиламоній бромід, тетрадецилтриметиламоній бромід, метилтриоктиламоній хлорид (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, тетрабутиламоній бромід, бензилтриметиламоній бромід, холінові ефіри (такі як холинові ефіри жирних кислот), бензалконій хлорид, сполуки стеаралконій хлориду (такі як стеарилтримоній хлорид і дистеарилдимоній хлорид), цетилпіридиній бромід і хлорид, солі галідів кватернізованих поліоксіетилалкіламінів, MIRAPOLTМ та ALKAQUATTМ (Salkaril Chemical company), солі алкілпіридинію; аміни, такі як алкіламіни, діалкіламіни, алканоламіни, поліетиленполіаміни, N,Nдіалкіламіноалкілакрилати та вінілпіридин, солі амінів, такі як лауриламінацетат, стеариламінацетат, сіль алкілпіридинію та сіль алкілімідазолію та оксиди амінів; солі імідазолінію; протоновані кватернізовані акриламіди; метиловані четвертинні полімери, такі як полі[діалілдиметиламоній хлорид] і полі-[N-метилвінілпіридиній хлорид]; і катіонний гуар. Такі типові катіонні поверхневі стабілізатори та інші використовувані катіонні поверхневі стабілізатори описані в J. Cross and Е. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); та J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990). Неполімерними поверхневими стабілізаторами є будь-які неполімерні сполуки, такі як бензалконій хлорид, карбонієві сполуки, фосфонієві сполуки, оксонієві сполуки, галонієві сполуки, катіонні металорганічні сполуки, четвертинні фосфорні сполуки, сполуки піридинію, сполуки анілінію, амонієві сполуки, гідроксіамонієві сполуки, первинні амонієві сполуки, вторинні амонієві сполуки, третинні амонієві сполуки та четвертинні амонієві сполуки формули NR1R2R3R4(+). Для сполук формули NR1R2R3R4(+): (i) жоден з R1-R4 не є СН3; (ii) один з R1-R4 є СН3; (iii) три з R1-R4 є СН3; (iv) усі з R1-R4 є CH3; (v) два з R1-R4 є СН3, один з R1-R4 є C6H5CH2 та один з R1-R4 є алкільним ланцюгом із семи атомів вуглецю чи менше; (vi) два з R1-R4 є CH3, один з R1-R4 є C6H5CH2 та один з R1-R4 є алкільним ланцюгом з дев'ятнадцяти атомів вуглецю або більше; (vii) два з R1-R4 є CH3, один з R1-R4 є групою C6H5(CH2),,, де n>1; (viii) два з R1-R4 є CH3, один з R1-R4 є C6H5CH2 та один з R1-R4 включає принаймні один гетероатом; (ix) два з R1-R4 є СН3, один з R1-R4 є C6H5CH2 та один з R1-R4 включає принаймні один галоген; (x) два з R1-R4 є CH3, один з R1-R4 є C6H5CH2 89513 22 та один з R1-R4 включає принаймні один циклічний фрагмент; (xi) два з R1-R4 є CH3, один з R1-R4 є фенільним кільцем; або (хіі) два з R1-R4 є СН3, і два з R1-R4 є чисто аліфатичними фрагментами. Такі сполуки включають, без обмеження, бегеналконій хлорид, хлорид бензетонію, хлорид цетилпіридинію, хлорид бегентримонію, хлорид лауралконію, хлорид цеталконію, бромід цетримонію, хлорид цетримонію, гідрофторид цетиламіну, хлорид хлоралілметенаміну (Quaternium-15), хлорид дистеарилдимонію (Quaternium-5), додецилдиметилетилбензиламоній хлорид (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 гекторит, диметиламіноетилхлориду гідрохлорид, цистеїну гідрохлорид, діетаноламоній POE(10) олеїлефірфосфат, діетаноламоній РОЕ(3) олеїлефірфосфат, алконійхлорид талового жиру, диметилдіоктадециламоній бентоніт, стеаралконій хлорид, доміфенбромід, денатоній бензоат, міристалконій хлорид, лауртримоній хлорид, етилендіамін дигідрохлорид, гуанідин гідрохлорид, піридоксин HCl, іофетамін гідрохлорид, меглумін гідрохлорид, метилбензетоній хлорид, міртримоній бромід, олеїлтримоній хлорид, полікватерній-1, прокаїн гідрохлорид, кокобетаїн, стеаралконій бентоніт, стеаралконій тектоніт, стеарилтригідроксіетил пропілендіамін дигідрофторид, тримоній хлорид талового жиру та гексадецилтриметиламоній бромід. Поверхневі стабілізатори є комерційно доступними та/або можуть бути одержані способами, відомими з літератури. Більшість цих поверхневих стабілізаторів є відомими фармацевтичними наповнювачами та детально описані в Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), спеціально включеним в опис шляхом посилання. 3. Розмір частинок бензотіофену у формі наночастинок Композиції за даним винаходом містять наночастинки бензотіофену, краще, наночастинки ралоксифену гідрохлориду, які мають ефективний середній розмір частинки менш ніж приблизно 2000нм (тобто, 2 мікрони), менш ніж приблизно 1900нм, менш ніж приблизно 1800нм, менш ніж приблизно 1700нм, менш ніж приблизно 1600нм, менш ніж приблизно 1500нм, менш ніж приблизно 1400нм, менш ніж приблизно 1300нм, менш ніж приблизно 1200нм, менш ніж приблизно 1100нм, менш ніж приблизно 1000нм, менш ніж приблизно 900нм, менш ніж приблизно 800нм, менш ніж приблизно 700нм, менш ніж приблизно 600нм, менш ніж приблизно 500нм, менш ніж приблизно 400нм, менш ніж приблизно 300нм, менш ніж приблизно 250нм, менш ніж приблизно 200нм, менш ніж приблизно 150нм, менш ніж приблизно 100нм, менш ніж приблизно 75нм чи менше ніж приблизно 50нм, як було визначено світлорозсіювальними методами, мікроскопією або іншими придатними методами. Під «ефективним середнім розміром частинок 23 менш ніж приблизно 2000нм» мається на увазі, що принаймні 50% частинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, має розмір частинок менш ніж ефективний середній по масі, тобто, менш ніж приблизно 2000нм, 1900нм, 1800нм і так далі (як було перелічено вище), вимірюваний вищезгаданими способами. Краще, щоб принаймні приблизно 70%, принаймні приблизно 90%, принаймні приблизно 95%, принаймні приблизно 99% частинок бензотіофену, краще, частинок ралоксифену гідрохлориду, по масі, мали розмір частинок менший, ніж ефективний середній, тобто, менш ніж приблизно 2000нм, 1900нм, 1800нм, 1700нм і так далі. У даному винаході значенням D50 для композиції наночастинок бензотіофену, краще, композиції наночастинок ралоксифену гідрохлориду, є розмір частинки, нижче якого находяться 50% частинок бензотіофену по вазі. Аналогічно, D90 - це розмір частинки, нижче якого находиться більше 90% частинок бензотіофену по вазі, і D99 - розмір частинок, нижче якого находиться по вазі більше 99% частинок ралоксифену гідрохлориду. 4. Концентрація бензотіофену та поверхневого стабілізатора Відносні кількості бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, і одного чи більше поверхневих стабілізаторів можуть варіюватися в широких межах. Оптимальна кількість індивідуальних компонентів може залежати, наприклад, від вибраного конкретного бензотіофену, гідрофильноліпофільного балансу (HBL), точок плавлення та поверхневого натягу водних розчинів стабілізатора і т.д. В одному втіленні винаходу, концентрація бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, може варіюватися від близько 99,5% до близько 0,001%, від близько 95% до близько 0,1%, або від близько 90% до близько 0,5% мас, від загальної ваги бензотіофену і принаймні одного поверхневого стабілізатора, що не включає інші наповнювачі. В іншому втіленні, концентрація принаймні одного поверхневого стабілізатора може варіюватися від близько 0,5% до близько 99,999%, від близько 5,0% до близько 99,9%, або від близько 10% до близько 99,5% мас, по відношенню до загальної сухої ваги бензотіофену та принаймні одного поверхневого стабілізатора, що не включає інші наповнювачі. Е. Способи одержання композицій бензотіофену Іншою метою винаходу є забезпечення способу одержання препаратів наночастинок бензотіофену, краще, наночастинок ралоксифену гідрохлориду, за винаходом. Спосіб включає один з таких способів: перетирання, осадження, випарювання або їхні комбінації. Типові методи одержання композицій наночастинок описані в US 5145684. Методи одержання композицій наночастинок також описані в US 5518187 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US 5718388 "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US 5862999 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US 5665331 "CoMicroprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical 89513 24 Agents with Crystal Growth Modifiers"; US 5662883 "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; US 5560932 "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; US 5543133 "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; US 5534270 "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; US 5510118 "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; і US 5470583 "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", які в повному обсязі включені в цей опис шляхом посилання. Після здрібнювання, гомогенізації, осадження і т.д., кінцева композиція наночастинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, може бути використана в придатній лікарській дозованій формі для введення. Краще, щоб дисперсне середовище, використовуване на стадії процесу зменшення розміру, було водним. Однак, будь-яке середовище, у якому бензотіофен, краще, ралоксифену гідрохлорид, слабо розчиняється та диспергується, може бути використане як дисперсне середовище. Неводні приклади дисперсного середовища включають, без обмеження, водні розчини солей, соняшникову олію та такі розчинники, як етанол, трет-бутанол, гексан і гліколь. Ефективними методами забезпечення механічної сили для зменшення розміру частинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, включають помел в кульовому млині, помел в середовищі та гомогенізацію, наприклад з Microfluidizer® (Miscrofluidics Corp.). Помел в кульовому млині є низькоенергетичним процесом помелу, що використовує середовище помелу, лікарський засіб, стабілізатор і рідину. Матеріали завантажуються в посудину для помелу, що обертається з оптимальною швидкістю, такою, щоб середовище падало та зменшувало розмір частинок лікарського засобу за рахунок зіткнення. Використовуване середовище повинне мати високу густину, тому що енергія для зменшення частинок забезпечуються силою ваги та масою середовища, що перетирає. Помел в середовищі є високоенергетичним процесом помелу. Лікарський засіб, стабілізатор і рідину поміщають у резервуар та рециркулюють у камері, яка містить середовище та обертовий вал/імпелер. Обертовий вал збовтує середовище, що піддає лікарський засіб зіткненню та дії зсувних сил, тим самим зменшуючи розмір частинок лікарського засобу. Гомогенізація - спосіб, що не використовує молольного середовища. Лікарський засіб, стабілізатор і рідина (або лікарський засіб і рідина зі стабілізатором, доданим після зменшення розміру частинок) утворюють технологічний потік, поміщений в технологічну зону, що в Microfluidizer® називається камерою взаємодії. Продукт, який піддається обробці, вводять у помпу та витісняють. Засувка заливання помпи Microfluidizer® видаляє повітря з помпи. Після заповнення помпи продуктом, засувку заливання насоса закривають і про 25 дукт вводять у камеру взаємодії. Геометрія камери взаємодії створює сили зсуву, зіткнення та кавітації, які відповідають за зменшення розміру частинок. Конкретніше, у камері взаємодії, продукт під надлишковим тиском розділяють на два потоки та розганяють до дуже високих швидкостей. Струмені, що утворюються, потім направляють назустріч один одному та зіштовхують у зоні взаємодії. Кінцевий продукт має дуже дрібний та однорідний розмір частинок або краплин. Microfluidizer® також забезпечує теплообмін, що дозволяє охолоджувати продукт. US 5510118, що спеціально наведений як посилання, описує процес використання Microfluidizer® для одержання наночастинок. Бензотіофен, краще, ралоксифену гідрохлорид, може бути доданий до рідкого середовища, у якому він повністю нерозчинний, для одержання заздалегідь приготовленої суміші. Поверхневий стабілізатор може бути присутнім у заздалегідь приготовленій суміші, він може бути доданий у процесі зменшення розміру частинок, або він може бути доданий до дисперсії лікарського засобу після зменшення розміру частинок. Заздалегідь приготовлена суміш може бути використана безпосередньо як об'єкт для обробки механічним засобом зменшення середнього розміру частинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, у дисперсії до необхідного розміру, краще, менш ніж приблизно 5 мікронів. Краще, щоб заздалегідь приготовлена суміш використовувалася безпосередньо, при використанні кульового млина для тонкого помелу. Як альтернатива, бензотіофен, краще, ралоксифену гідрохлорид, і поверхневий стабілізатор можуть бути дисперговані в рідкому середовищі, з використанням придатного змішувального пристрою, наприклад, змішувального пристрою типу Cowles, до одержання гомогенної дисперсії, у якій немає великих агломератів, видимих неозброєним оком. Краще, щоб заздалегідь приготовлена суміш була об'єктом для такої стадії диспергування перед помелом, коли для тонкого помелу використовується млин з рециркулюючим середовищем. Механічний засіб, застосовуваний для зменшення розміру частинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, може мати форму дисперсійного млина. Придатні дисперсійні млини включають кульовий млин, млин тонкого помелу, вібраційний млин та млини із середовищем, такі як піщаний млин і кульовий млин. Млин із середовищем є кращим через відносно менший час помелу, необхідний для забезпечення потрібного зменшення розміру частинок. Для помелу із середовищем уявна в'язкість заздалегідь приготовленої суміші, краще, повинна становити від близько 100 до близько 1000 сантипуаз, і для помелу у кульовому млині уявна в'язкість заздалегідь приготовленої суміші краще, повинна становити від близько 1 до близько 100 сантипуаз. Такі показники забезпечують оптимальний баланс між ефективним зменшенням розміру частинок та ерозією середовища, але ні в якому випадку не є обмежувальними. Час помелу може варіюватися в широких межах і головним чином залежить від конкретного 89513 26 механічного засобу та вибраних технологічних умов. Для кульових млинів може знадобитися технологічний час до п'яти днів і більше. Як альтернатива, при використанні високозсувного млина із середовищем можливі технологічні часи менш ніж 1 день (час перебування від однієї хвилини до декількох годин). Частинки бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, повинні зменшуватися в розмірі при температурі, яка значно не погіршить бензотіофен, краще, ралоксифену гідрохлорид. Звичайно кращими є температури процесу від менш ніж приблизно 30°C до менш ніж приблизно 40°С, якщо потрібно, технологічне устаткування може охолоджуватися стандартним охолодним устаткуванням. Передбачається контроль температури, наприклад, охолодна сорочка або занурення камери перемішування в охолодну рідину. Загалом, спосіб за винаходом зручно проводиться при температурі навколишнього середовища та при технологічному тиску, що є безпечним та ефективним для процесу помелу. Використання тиску навколишнього середовища як технологічного є звичайним для кульових млинів, млинів тонкого помелу та вібраційних млинів. Середовище помелу Середовище помелу може включати частинки, які краще здебільшого мають сферичну форму, наприклад, кульки, що складаються здебільшого з полімерної смоли або скла або силікату цирконію (Zirconium Silicate) або інших придатних композицій. Як альтернатива, середовище помелу може включати ядро, що має покриття з полімерної смоли, приклеєної до ядра. В основному, придатні полімерні смоли є хімічно та фізично інертними, по суті не містять металів, розчинників та мономерів, і мають придатну твердість та ламкість, що дозволяє їм не піддаватися розщепленню або дробленню в процесі помелу. Придатні полімерні смоли включають поперечно-зшиті полістироли, такі як полістирол, поперечно-зшитий з дивінілбензолом; співполімери стиролу; полікарбонати; поліацеталі, такі як Delrin® (E.I. du Pont de Nemours and Co.); полімери та співполімери вінілхлориду; поліуретани; поліаміди; полі(тетрафторетилени), наприклад Teflon® (Е.І. du Pont de Nemours and Co.) та інші фторполімери; поліетилени високої густини; поліпропілени; прості ефіри целюлози та складні ефіри, такі як ацетат целюлози; полігідроксиметакрилат; полігідроксіетилакрилат і силікон-вмісні полімери, такі як полісилоксани та подібні. Полімери можуть бути біорозкладаними. Типові біорозкладані полімери включають полі(лактиди), полі(гліколід), співполімери лактидів і гліколіду, поліангідриди, полі(гідроксіетилметакрилат), полі(імінокарбонати), полі(N-ацилгідроксипролінові) складні ефіри, полі(N-пальмітоїлгідроксипролінові) складні ефіри, співполімери етилену та вінілацетату, полі(ортоефіри), полі(капролактони) і полі(фосфазени). При використанні біорозкладаних полімерів, забруднення самим середовищем, краще, може метаболізуватися in vivo на біологічно прийнятні продукти, які можуть бути виведені з організму. Полімерна смола може мати густину 27 близько 0,8-3,0г/см3. Середовище помелу, краще, варіюється за розміром від близько 0,01 до близько 3мм. Для тонкого помелу, середовище помелу має розмір близько 0,02-2мм, краще, близько 0,03-1мм. В одному втіленні винаходу, частинки бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, виробляють безперервно. Такий метод включає безперервне введення бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, в камеру помелу, контактування бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, із середовищем помелу в процесі зменшення розміру частинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, у камері та безперервне видалення наночастинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, з камери помелу. Середовище помелу може бути відділене від змелених наночастинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, з використанням звичайних способів відділення у вторинному процесі, такому як проста фільтрація, просівання через сітчастий фільтр чи екран і подібні. Інші способи відділення, такі як центрифугування, також можуть бути застосовані. Як альтернатива, екран може використовуватися в процесі помелу для видалення середовища помелу після закінчення зменшення розміру частинок. F. Метод лікування Даний винахід також спрямований на способи лікування або профілактики з використанням композицій наночастинок бензотіофену або його солі, краще, ралоксифену гідрохлориду, за винаходом для станів, таких як остеопороз і споріднені стани, такі як хвороба Педжета, карциноми молочної та лімфатичної залоз і подібних. Наприклад, композиції наночастинок можуть бути використані для лікування раку молочної залози та інших пухлин тканин молочних залоз і лімфатичних вузлів. Композиції також можуть бути використані для лікування та запобігання остеопорозу та споріднених станів. Композиція може також включати принаймні один поверхневий стабілізатор, адсорбований на або асоційований з поверхнею наночастинок бензотіофену. В одному втіленні, наночастинки бензотіофену є наночастинками ралоксифену гідрохлориду. Таке лікування включає введення пацієнту препарату наночастинок бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, за винаходом. Як використовується в роботі, термін «суб'єкт» позначає тварину, краще, ссавця, включаючи людину або не людину. Термін «пацієнт» та «суб'єкт» можуть бути взаємозамінними. Композиції, придатні для парентеральної ін'єкції, можуть включати фізіологічно прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії та стерильні порошки для перетворення на стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії. Приклади придатних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або наповнювачів включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і подібні), їхні придатні суміші, рослинні масла (такі як маслинова олія) та органічні складні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат. Необхідний рідкий стан може під 89513 28 тримуватися, наприклад, використанням покриття, такого як лецитин, підтримуванням необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і використанням поверхнево-активних речовин. Композиції наночастинок також можуть містити допоміжні речовини, такі як консерванти, зволожувачі, емульгатори та диспергуючі агенти. Запобігання росту мікроорганізмів досягається різноманітними антибактеріальними та антигрибковими агентами, такими як парабени, хлорбутанол, фенол, сорбінова кислота та подібні. Також може знадобитися включення ізотонічних агентів, таких як цукри, хлорид натрію та подібні. Пролонгована абсорбція ін'єкційної фармацевтичної форми може забезпечуватися використанням агентів, що затримують абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин. Фахівцю в даній області зрозуміло, що ефективні кількості бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, можуть визначатися емпірично і можуть застосовуватися в чистій формі або, де такі форми існують, у формі фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або у формі проліків. Реальні рівні дози бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, у композиціях наночастинок за винаходом можуть варіюватися для одержання кількості бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, ефективної для одержання необхідної терапевтичної відповіді для конкретної композиції та способу введення. Отже, вибраний рівень дози залежить від необхідного терапевтичного ефекту, шляху введення, ефективності введеного бензотіофену, краще, ралоксифену гідрохлориду, необхідної тривалості лікування та інших факторів. Одиничні дози композицій можуть містити такі кількості таких часткових одиниць композицій, які можуть використовуватися для комплектування добового або іншого дозованого періоду (наприклад, такого як через день, щотижневий, один раз на два тижні, щомісячний і так далі). Має бути зрозуміло, однак, що конкретний рівень дози для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від різних факторів: активності конкретного агента або застосовуваної композиції; конкретного агента або застосовуваної композиції; віку, ваги тіла, загального стану, статі, харчування пацієнта, часу прийому, шляхів введення, швидкості виділення агента, тривалості лікування, використання лікарського засобу в комбінації або одночасно з конкретним агентом і подібних факторів, відомих з медичної літератури. Наступні приклади приводяться для ілюстрації даного винаходу. Потрібно зрозуміти, однак, що суть та область винаходу не обмежуються конкретними умовами та деталями, описаними в цих прикладах, але будуть обмежуватися обсягом домагань, визначеним у наведеній далі формулі винаходу. Всі посилання, наведені в роботі, включаючи патенти US, включені в даний опис у повному обсязі шляхом посилання. Приклад 1 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену 29 гідрохлориду (виробник: Aarti Drugs Ltd; постачальник: Camida Ltd.; Batch number: RAL/503009), об'єднану з 2% (мас/мас.) Pharmacoat® 603 (гідроксипропілметилцелюлоза), перемелюють в 10мл камері NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) с 500мікронним середовищем для тонкого помелу PoIyMiIl® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш перемелюють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка з використанням Lecia DM5000B і джерела світла Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції або росту кристалів. Великі "нерозмелені" частинки лікарського засобу не спостерігали. Зразок був визнаний прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду становив 211нм, з D50 204нм, D90 271нм і D95 296нм. Розмір частинок також був виміряний у середовищі, що імітує біологічні умови (тобто, біорелевантному середовищі). Біорелевантним водним середовищем може бути будь-яке водне середовище, що має необхідну іонну силу та рН, які утворюють основу біорелевантності середовища. Необхідні рН та іонна сила є такими, що представляють фізіологічні умови людського тіла. Таке біорелевантне водне середовище може бути, наприклад, розчинами водних електролітів або водними розчинами будь-якої солі, кислоти чи основи, або їх комбінації, що мають необхідні рН та іонну силу. Біорелевантний рН є добре відомим у рівні техніки. Наприклад, у шлунку рН варіюється в межах від трохи нижче 2 (але звичайно більше 1) до 4 або 5. У тонкому кишечнику рН може варіюватися від 4 до 6, і в товстій кишці рН варіюється від 6 89513 30 до 8. Біорелевантна іонна сила також добре відома в рівні техніки. Шлунковий сік у голодному стані має іонну силу близько 0,1М, у той час як кишковий сік у голодному стані має іонну силу близько 0,14. Див., наприклад, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women", Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Вважається, що рН та іонна сила тестового розчину є більш критичними, ніж специфічний хімічний склад. Відповідно, придатні величини рН та іонної сили можуть бути одержані за допомогою численних комбінацій сильних кислот, сильних основ, солей, простих або складних кон'югованих пар основа-кислота (тобто, слабкі кислоти та відповідні солі цієї кислоти), монопротонних і поліпротонних електролітів і так далі. Репрезентативними розчинами електролітів можуть бути, без обмеження, розчини HCl з концентрацією, що варіюється від близько 0,001 до близько 0,1M i розчини NaCl з концентрацією, що варіюється від близько 0,001 до близько 0,1М, та їх суміші. Наприклад, розчини електроліту можуть бути, без обмеження, близько 0,1M HCl чи менше, близько 0,01М HCl чи менше, близько 0,001M HCl чи менше, близько 0,1M NaCl чи менше, близько 0,01M NaCl чи менше, близько 0,001M NaCl чи менше, та їх сумішами. Із цих розчинів електролітів 0,01M HCl та/або 0,1M NaCl є найбільш репрезентативними для фізіологічних умов на голодний шлунок, тому що мають умови рН та іонної сили проксимального шлунково-кишкового тракту. Концентрації електролітів 0,001M HCl, 0,01M HCl та 0,1M HCl відповідають рН 3, рН 2 і рН 1, відповідно. Таким чином, 0,01M розчин HCl імітує типові кислотні умови шлунка. Розчин 0,1M NaCl забезпечує прийнятне наближення іонної сили до умов в усьому тілі, включаючи соки шлунковокишкового тракту, хоча концентрації вище 0,1M можуть використовуватися для імітації умов людського шлунково-кишкового тракту в ситому стані. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 1 нижче. Таблиця 1 Біорелевантне сере- Середній розмір (нм) D50 розмір частинок D90 розмір частинок D95 розмір частинок довище (нм) (нм) (нм) 0,1M NaCl 178 172 238 258 0,1M NaCl 179 173 238 258 0,01M NaCl 198 192 256 283 0,01M NaCl 203 197 260 287 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду була виміряна протягом 7-денного періоду в різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 2. 31 89513 32 Таблиця 2 Час зберігання Умови зберігання Середній / При кімнатній темпе207 ратурі При кімнатній темпе284 ратурі 5°C 216 5°C 224 25°С 218 25°С 220 40°С 230 40°С 235 Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Приклад 2 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 2% (мас/мас.) HPC-SL (гідроксипропілцелюлоза супернизкої в'язкості), перемелюють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш перемелюють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла НМ D50 / НМ D90 / НМ D95 / НМ 200 264 292 290 430 473 209 216 210 211 221 225 280 291 283 288 296 307 308 325 314 320 331 338 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції або росту кристалів. Великі неперемелені частинки лікарського засобу не спостерігалися. Зразок був визнаний прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 198нм, з D50 193нм, D90 252нм та D95 277нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 3, нижче. Таблиця 3 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 184 184 192 195 D50 розміру части- D90 розміру части- D95 розміру частинок нок (нм) нок (нм) (нм) 179 243 264 179 243 262 187 250 273 189 251 275Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 4. Таблиця 4 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°C 5°С 25°С 25°C 40°C 40°C Середній / D50 / нм D90 / нм D95 / нм 204 198 258 286 226 224 301 328 201 195 206 202 216 218 295 289 200 296 210 212 257 252 263 260 280 282 284 278 290 287 306 308 Приклад 3 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену НМ гідрохлориду (Camida Ltd.), об'єднану з 2% (мас/мас.) Plasdone S630 (коповідон К25-34), перемелюють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тон 33 89513 кого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш перемелюють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції або росту кристалів. Великих неперемелених фрагме 34 нтів лікарського засобу не спостерігали. Зразок був визнаний прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду становив 225нм, з D50 212нм, D90 298нм та D95 344нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 5, нижче. Таблиця 5 Бюрелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 174 176 186 188 D50 розміру частинок (нм) 167 170 179 182 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 240 242 247 247 D95 розміру частинок (нм) 267 268 274 270 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 6. Таблиця 6 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°С 5°С 25°С 25°С 40°C 40°С Середній / D50 / нм D90 / нм D95 / нм 202 194 257 288 309 314 472 516 207 236 212 227 203 216 200 222 204 217 192 202 270 318 277 297 285 308 297 364 306 335 326 354 Приклад 4 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 2% (мас/мас.) Plasdone ДО29/32 (коповідон К29-32), перемелюють в 10мл камері NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш перемелюють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла НМ (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флуктуації або росту кристала. Великих неперемелених фрагментів лікарського засобу не спостерігали. Зразок був визнаний прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 186нм, з D50 180нм, D90 242нм та D95 263нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 7, нижче. Таблиця 7 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 177 173 189 179 D50 розміру частинок (нм) 169 166 181 173 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 247 239 254 237 D95 розміру частинок (нм) 278 265 285 257 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 8. 35 89513 36 ТАБЛИЦЯ 8 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°С 5°С 25°С 25°С 40°C 40°С Приклад 5 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 2% (мас/мас.) Tween 80 (ефір жирної кислоти та поліоксіетиленсорбіту 80), перемелюють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш перемелюють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре Середній / 192 221 193 198 188 193 198 202 НМ D50 / НМ 186 204 187 191 182 187 191 196 D90 / нм 247 380 252 256 247 252 256 263 D95 / нм 271 425 278 284 270 279 284 290 дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флуктуації або росту кристала. Однак, були присутні деякі трохи більші кристали, імовірно, неперемелені фрагменти лікарського засобу або ознаки росту кристалів. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 513нм, з D50 451нм, D90 941нм та D95 1134нм. Зразок виміряли додатково два рази в дистильованій воді, одержані середні розміри частинок ралоксифену гідрохлориду 328 та 1671нм, D50 109 та 1115нм, D90 819 та 3943нм і D95 1047 та 4983нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 9, нижче. Таблиця 9 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 231 233 307 321 D50 розміру частинок (нм) 222 224 297 309 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 300 303 424 447 D95 розміру частинок (нм) 334 335 470 502 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 10. ТАБЛИЦЯ 10 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°C 5°С 25°С 25°C 40°C Час = 7 днів 40°C Приклад 6 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 1,25% Середній / 683 751 578 631 599 628 НМ D50 / нм 426 568 424 464 458 490 D90 / НМ 1568 1437 1156 1247 1155 1198 D95 / НМ 2172 1836 1532 1630 1478 1492 (мас/мас.) Plasdone S630 (коповідон К25-34) і 0,05% (мас/мас.) лаурилсульфату натрію, перемелюють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PoIyMiIl® (Dow Chemical) (89% заван 37 89513 таження середовища). Суміш перемелюють зі швидкістю 3500об./хв. протягом 90 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала частково броунівський рух, але також спостерігали велику кількість флокульованих частинок. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок 38 меленого ралоксифену гідрохлориду був 178нм, з D50 132нм, D90 347нм та D95 412нм, а в другому вимірі зразок мав середній розмір частинок 617нм, D50 277нм, D90 1905нм та D95 2692нм. Після 90 хвилин помелу середній розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду становив 867нм, з D50 380нм, D90 2342нм та D95 2982нм, і в другому вимірі зразок мав середній розмір частинок 1885нм, D50 877нм, D90 4770нм та D95 5863нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 11, нижче. Таблиця 11 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 103 104 112 139 D50 розміру частинок (нм) 99 100 108 139 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 157 159 167 186 D95 розміру частинок (нм) 177 179 189 202 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 12. Таблиця 12 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°С 5°C 25°C 25°C 40°С 40°С Приклад 7 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 2% (мас/мас.) Plasdone К29/32 (коповідон К29/32) і 0,05% (мас/мас.) лаурилсульфату натрію перемелюють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш перемелюють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Середній / 135 177 155 298 161 179 182 199 НМ D50 / нм 112 128 151 181 157 173 177 194 D90 / нм 233 280 211 313 215 240 239 257 D95 / нм 288 382 232 832 235 263 258 285 Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції або росту кристала. Великих неперемелених фрагментів лікарського засобу не спостерігали. Зразок був визнаний прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 182нм, з D50 176нм, D90 238нм та D95 258нм. Другий вимір у дистильованій воді дає середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду 250нм, з D50 244нм, D90 337нм та D95 373нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 13, нижче. Таблиця 13 Бюрелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 149 149 163 165 D50 розміру частинок (нм) 144 144 158 161 D90 розміру частинок (нм) 297 205 218 219 D95 розміру частинок (нм) 228 225 241 240 39 89513 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в 40 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 14. ТАБЛИЦЯ 14 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°C 5°С 25°С 25°C 40°С 40°C Приклад 8 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 1,25% (мас/мас.) HPC-SL (гідроксипропілцелюлоза супернизької в'язкості) і 0,05% (мас/мас.) докузату натрію мелють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PoIyMiIl® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш мелють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Середній / 180 201 184 195 188 195 209 217 НМ D50 / нм 174 169 178 189 182 188 203 210 D90 / нм 233 364 241 256 247 254 271 282 D95 / НМ 254 411 262 285 270 282 294 310 Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції або росту кристалів. Великих неперемелених фрагментів лікарського засобу не спостерігали. Зразок був визнаний прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 192нм, з D50 186нм, D90 248нм та D95 272нм. Другий вимір у дистильованій воді дає середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду 193нм, з D50 187нм, D90 250нм та D95 274нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 15, нижче. Таблиця 15 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 185 183 200 206 D50 розміру частинок (нм) 180 178 194 200 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 247 243 257 265 D95 розміру частинок (нм) 271 265 285 290 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 16. ТАБЛИЦЯ 16 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°С 5°C 25°C 25°С 40°C 40°C Приклад 9 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену Середній / 200 201 207 207 213 213 207 212 НМ D50 / НМ 194 195 201 202 206 206 195 199 D90 / нм 255 256 267 267 276 276 290 299 D95 / НМ 283 283 292 292 301 301 330 340 гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 1,25% (мас/мас.) Pharmacoat 603 (гідроксипропілцелюлоза) і 0,05% (мас/мас.) докузату натрію мелють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, U.S 6431478) 41 89513 з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш мелють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала частково броунівський рух, але також продемонструвала велику кількість флокульованих частинок. Після помелу був виміряний розмір мелених 42 частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 213нм, з D50 205нм, D90 275нм та D95 301нм. Другий вимір у дистильованій воді дає середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду 216нм, з D50 209нм, D90 280нм та D95 309нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 17, нижче. Таблиця 17 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 182 183 201 207 D50 розміру частинок (нм) 176 177 194 201 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 243 243 258 267 D95 розміру частинок (нм) 266 266 286 292 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 18. Таблиця 18 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°С 5°C 25°С 25°C 40°С 40°С Приклад 10 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), об'єднану з 0,1% докузату натрію, мелють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш мелють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції. Од Середній / 213 216 215 218 225 227 213 221 НМ D50 / нм 205 209 208 210 216 218 201 208 D90 / нм 275 280 279 282 292 295 302 317 D95 / нм 301 309 306 311 325 330 344 362 нак, спостерігали небагато великих, імовірно, неперемелених фрагментів лікарського засобу або продуктів рекристалізації. Зразок був визнаний прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 206нм, з D50 199нм, D90 267нм та D95 293нм. У другому вимірі в дистильованій воді середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду був 228нм, з D50 218нм, D90 295нм та D95 332нм. Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 19. 43 89513 44 Таблиця 19 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Час = 7 днів Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°С 5°С 25°С 25°С 40°C 40°С Приклад 11 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), об'єднану з 0,1% (мас/мас.) лаурилсульфату натрію, мелють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш мелють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре Середній / 206 228 226 209 215 284 220 НМ D50 / нм 199 218 217 197 202 273 209 D90 / нм 267 295 293 292 306 387 312 D95 / нм 293 332 328 334 352 435 352 дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним. Були присутні ознаки флокуляції, а також ознаки неперемелених кристалів лікарського засобу. Зразок, проте, виявився прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду становив 186нм, з D50 180нм, D90 242нм та D95 263нм. В другому вимірі у дистильованій воді середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду становив 204нм, з D50 168нм, D90 374нм та D95 426нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 20, нижче. Таблиця 20 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 463 245 197 201 D50 розміру частинок (нм) 185 233 192 196 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 300 327 253 256 D95 розміру частинок (нм) 425 369 277 282 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 21. Таблиця 21 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°С 5°С 25°С 25°С 40°С 40°С Приклад 12 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 1,5% (мас/мас.) Pluronic F108 (полоксамер 308), мелють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, Середній / 213 211 213 220 225 225 316 339 НМ D50 / нм 206 198 207 212 217 216 304 321 D90 / нм 271 295 277 287 289 290 438 486 D95 / нм 295 339 301 318 320 322 491 553 King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш мелють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., 45 89513 Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції та росту кристалів. Великих неперемелених фрагментів лікарського засобу не спостерігали. Зразок виявився прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізато 46 ра розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 215нм, з D50 122нм, D90 475нм та D95 648нм. У другому вимірі в дистильованій воді середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду був 185нм, з D50 116нм, D90 395нм та D95 473нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 22, нижче. Таблиця 22 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 210 212 196 269 D50 розміру частинок (нм) 204 206 184 263 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 273 275 276 363 D95 розміру частинок (нм) 295 297 317 394 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 23. ТАБЛИЦЯ 23 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°C 5°С 25°С 25°С 40°C 40°C Приклад 13 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 1,25% (мас/мас.) Lutrol F68 (полоксамер 188), мелють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш мелють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре Середній / 374 510 546 642 2378 3021 3631 4019 НМ D50 / нм 326 386 341 389 826 1523 2245 2817 D90 / нм 551 895 1082 1494 6793 7876 8729 9179 D95 / НМ 728 1474 2008 2279 8639 9866 10826 11283 дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції та росту кристалів. Великих неперемелених фрагментів лікарського засобу не спостерігали. Зразок виявився прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 283нм, з D50 289нм, D90 436нм та D95 483нм. У другому вимірі в дистильованій воді середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду був 279нм, з D50 270нм, D90 369нм та D95 407нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 24, нижче. Таблиця 24 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 233 218 202 260 D50 розміру частинок (нм) 223 205 191 253 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 7-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 306 310 284 348 D95 розміру частинок (нм) 338 357 324 381 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 25. 47 89513 48 ТАБЛИЦЯ 25 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°C 5°С 25°С 25°C 40°С 40°С Приклад 14 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 1,25% (мас/мас.) Plasdone C-15 (полівидон ДО 15,5-17,5) і 0,05% (мас/мас.) натрієвої солі дезоксихолінової кислоти мелють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш мелють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Середній / 321 281 276 278 508 584 1232 1435 НМ D50 / нм 303 273 265 267 299 313 332 351 D90 / НМ 461 381 378 383 574 1173 4150 5359 D95 / нм 531 423 426 433 1763 2487 7902 8299 Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції та росту кристалів. Великих неперемелених фрагментів лікарського засобу не спостерігали. Зразок виявився прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 169нм, з D50 164нм, D90 220нм та D95 242нм. У другому вимірі в дистильованій воді середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду був 179нм, з D50 171нм, D90 271нм та D95 298нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 26, нижче. Таблиця 26 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 146 147 152 158 D50 розміру частинок (нм) 141 143 150 155 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 4-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 199 200 203 209 D95 розміру частинок (нм) 221 221 222 225 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 27. Таблиця 27 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°C 5°С 25°С 25°С 40°С 40°С Приклад 15 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 1,5% (мас/мас.) Lutrol F127 (полоксамер 407), мелють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, Середній / 186 203 165 168 187 187 195 197 НМ D50 / нм 180 198 160 163 182 151 189 191 D90 / нм 238 306 219 222 244 343 253 256 D95 / нм 258 336 242 246 266 388 279 283 King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш мелють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., 49 89513 Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції та росту кристалів. Великих неперемелених фрагментів лікарського засобу не спостерігали. Зразок виявився прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізато 50 ра розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 209нм, з D50 158нм, D90 396нм та D95 454нм. У другому вимірі в дистильованій воді середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду був 197нм, з D50 125нм, D90 410нм та D95 479нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 28, нижче. Таблиця 28 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 197 200 267 278 D50 розміру частинок (нм) 191 194 261 270 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 4-денного періоду в D90 розміру частинок (нм) 257 261 359 377 D95 розміру частинок (нм) 285 288 387 417 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 29. Таблиця 29 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°C 5°C 5°С (повторення) 5°С (повторення) 25°С 25°С 40°С 40°С Приклад 16 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 1,0% (мас/мас.) Pluronic F108 (полоксамер 308) і 1,0% (мас/мас.) Tween 80 (ефір 80 жирної кислоти та поліоксіетиленсорбіту), мелють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500-мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш мелють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Середній / 228 225 306 473 394 463 886 1084 1276 НМ D50 / нм 160 126 289 331 352 429 361 520 580 D90 / нм 369 449 433 775 617 697 2764 2923 3512 D95 / нм 756 688 498 1519 746 816 4102 4221 4888 Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух також був очевидним, без ознак флокуляції. Однак, у зразку спостерігалися більші за розміром, імовірно, незмелені кристали лікарського засобу. Однак, зразок, виявився прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 180нм, з D50 88нм, D90 562нм та D95 685нм. У другому вимірі в дистильованій воді середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду був 186нм, з D50 88нм, D90 605нм та D95 762нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 30, нижче. Таблиця 30 Біорелевантне середовище 0,1M NaCl 0,1M NaCl 0,01M NaCl 0,01M NaCl Середній розмір (нм) 208 211 263 279 D50 розміру частинок (нм) 202 205 257 272 D90 розміру частинок (нм) 271 275 350 377 D95 розміру частинок (нм) 294 298 382 417 51 89513 Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 4-денного періоду в 52 різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 31. ТАБЛИЦЯ 31 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Час = 4 дні Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°C 5°C 5°С 25°C 25°C 40°С 40°С Приклад 17 Метою цього прикладу було приготування препарату наночастинок ралоксифену гідрохлориду. Водну дисперсію 5% (мас/мас.) ралоксифену гідрохлориду (Camida Ltd.), поєднану з 1,0% (мас/мас.) Plasdone K-17 (повідон ДО 17) і 0,05% (мас/мас.) бензалконій хлориду, мелють в 10мл камері NanoMill® 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; див., наприклад, US 6431478) з 500мікронним середовищем для тонкого помелу PolyMill® (Dow Chemical) (89% завантаження середовища). Суміш мелють зі швидкістю 2500об./хв. протягом 60 хвилин. Мікроскопія меленого зразка, з використанням Lecia DM5000B та Lecia CTR 5000 джерела світла (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), показала добре дисперговані дискретні частинки. Броунівський рух Середній / 2077 2019 497 458 480 431 453 566 612 НМ D50 / нм 1584 1594 457 422 438 397 415 486 524 D90 / НМ 4636 4450 761 705 748 657 702 968 1051 D95 / НМ 5406 5127 890 825 876 764 827 1174 1265 також був очевидним, без ознак флокуляції та росту кристалів. Великих неперемелених фрагментів лікарського засобу не спостерігали. Зразок виявився прийнятним. Після помелу був виміряний розмір мелених частинок ралоксифену гідрохлориду в деіонізованій воді з використанням Horiba LA 910 аналізатора розміру частинок. Середній розмір частинок меленого ралоксифену гідрохлориду був 195нм, з D50 187нм, D90 254нм та D95 283нм. У другому вимірі в дистильованій воді середній розмір частинок ралоксифену гідрохлориду був 213нм, з D50 190нм, D90 375нм та D95 420нм. Розмір частинок в різних біорелевантних середовищах показаний у таблиці 30, нижче. Стабільність меленого ралоксифену гідрохлориду вимірювали протягом 2-денного періоду в різних температурних умовах. Результати тесту на стабільність показані нижче в таблиці 32. ТАБЛИЦЯ 32 Час зберігання Час = 0 днів Час = 0 днів Час = 2 дні Час = 2 дні Час = 2 дні Час = 2 дні Час = 2 дні Час = 2 дні Умови зберігання При кімнатній температурі При кімнатній температурі 5°C 5°C 25°C 25°C 40°С 40°C Для фахівців у даній області буде очевидним, що різні модифікації та варіанти можуть бути зроблені в способах і композиціях за даним винаходом без відхилення від суті та обсягу винаходу. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Середній / 195 213 209 220 207 206 211 210 НМ D50 / НМ 187 190 202 211 197 193 204 202 D90 / НМ 254 375 271 287 271 279 274 276 D95 / НМ 283 420 299 320 305 323 301 305 Таким чином, мається на увазі, що даний винахід включає модифікації та варіації цього винаходу за умови, що вони входять до обсягу прикладених домагань та їхніх еквівалентів. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601