Гаммаd-кристалічна форма гідрохлориду івабрадину, спосіб її одежання і фармацевтична композиція, яка її містить

1. gd -кристалічна форма гідрохлориду івабрадину формули (І): (19) 1 3 81340 4 виробництві ліків, які є корисними як брадикардичні засоби. 6. Застосування gd -кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, вказаної в п. 1, у виробництві ліків, які застосовуються у лікуванні або запобіганні різним клінічним ситуаціям ішемії міокарду, таким як стенокардія, інфаркт міокарда і супутні порушення ритму, а також у різних патологіях, які приводять до порушень ритму, особливо порушень ритму суправентрикулярного характеру, і при паралічі серця. Даний винахід відноситься до нової тсікристалічної форми гідрохлориду івабрадину формули (І), способу її одержання і фармацевтичних композицій, які її містять. детектором X'Celerator і вираженою в одиницях положення променя (брегівський кут 2 тета, який виражається в градусах), висоти променя (вираженої в імпульсах), області променя (вираженої в імнульсах χ градуси), ширини променя в напіввисоті ("FWHM", вираженої в градусах) і міжплощинної відстані d (вираженої в Å): Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтичне прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, володіють дуже цінними фармакологічними і терапевтичними властивостями, особливо брадикардичними властивостями, що робить ці сполуки корисними у лікуванні або запобіганні різних клінічних ситуацій ішемії міокарду, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також в різних патологіях, які приводять до порушень ритму, особливо суправентикулярних порушень ритму, і в паралічі серця. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в [описі Європейського патенту ЕР 0 534 859]. Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, найбільш важливим було одержати її з відмінною чистотою. Також було важливим спромогтись синтезувати її за допомогою способу, який може бути легко відтворений у промисловому масштабі, особливо у формі, яка дозволяє швидке фільтрування і сушіння. Нарешті, така форма повинна бути відмінно відтворюваною, легко складатись у композиції і бути достатньо стійкою, щоб дозволити її зберігання протягом тривалих періодів без особливих вимог щодо температури, освітлення або рівня кисню. Опис [патенту ЕР 0 534 859] розкриває спосіб синтезу івабрадину і його гідрохлориду. Однак, цей документ не конкретизує умови для одержання івабрадину у формі, яка проявляє такі характеристики відтворюваним чином. Заявник в даний момент виявив, що конкретна сіль івабрадину, гідрохлорид, може бути одержана у кристалічній формі, яка добре визначається і проявляє цінні властивості відносно стабільності і здатності до обробки. Більш конкретно, даний винахід відноситься до gd-кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, яка характеризується наступною порошковою рентгеноструктурною дифракційною діаграмою, виміряною з використанням дифрактометра PANalytical X'Pert Pro разом з Винахід відноситься також до способу одержання gd -кристалічної форми гідрохлориду івабрадину, який відрізняється тим, що суміш гідрохлориду івабрадину і 2-етоксіетанолу, суміш гідрохлориду івабрадину, 2-етоксіетанолу і води або суміш гідрохлориду івабрадину, етанолу і води нагрівають доти, доки не буде завершене розчинення, і потім поступово охолоджують до завершення кристалізації, і одержані кристали збирають фільтруванням і дегідратують. У способі кристалізації відповідно до даного винаходу можливо використовувати гідрохлорид івабрадину, одержаний будь-яким способом, наприклад, гідрохлорид івабрадину, одержаний відповідно до способу одержання, розкритого в [описі патенту ЕР 0534859]. Розчин переважно може бути затравлений під час стадії охолодження. Винахід відноситься також 5 до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт gd-кристалічну форму гідрохлориду івабрадину разом з одним або більше прийнятним, інертним, нетоксичним ексципієнтом. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які придатні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єктовані препарати, придатні для пиття суспензії. Корисне дозування може змінюватись в залежності від природи і тяжкості захворювання, шляху введення і віку і ваги пацієнта. Таке дозування змінюється від 1 до 500мг на день за одне або більше введень. Наступні Приклади ілюструють винахід. Рентгеноструктурний порошковий дифракційний спектр був виміряний за наступних експериментальних умов: - дифрактометр PANalytical X'Pert Pro, детектор X'Celerator, термостат, - напруга 45кВ, сила струму 40мА, - розміщення q-q, - нікелевий фільтр (Κb), - щілина Soller падаючого променя і дифрагованого променя: 0,04рад, - фіксований кут щілини дивергенції: 1/8°, - маска: 10мм, - протирозсіювальна щілина: 1/4°, - діапазон вимірювання: безперервний від 3° до 30°, з приростом 0,017°, - час вимірювання на етап: 19,7сек., - загальний час: 4 хв. 32сек., - швидкість вимірювання: 0,108%cек., - температура вимірювання: температура навколишнього середовища. Приклад 1: gd -Кристалічна форма гідрохлориду івабрадину 40мл 2-етоксіетанолу підігрівають до 80°С, і потім додають порціями 8,4г гідрохлориду івабрадину, одержаного відповідно до способу, який розкрито в [описі до патенту ЕР 0 534 859], з перемішуванням, і суміш нагрівають при 80°С доти, доки не завершиться розчинення. Після повернення до температури навколишнього середовища, розчин зберігають протягом 8 днів, і потім одержані кристали збирають фільтруванням і промивають циклогексаном. Одержаний таким чином продукт дегідрaтують поступовим нагріванням зі швидкістю 5°С/хв. до температури 80°С. Рентгеноструктурна порошкова дифракційна діаграма: Рентгеноструктурний порошковий дифракційний профіль (кути дифракції) gd-форми гідрохлориду івабрадину має вигляд суттєвих променів, які розглядаються в наступній таблиці: 81340 6 Приклад 2: Фармацевтична композиція Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 5 мг основи івабрадину: Сполука Прикладу 1 5,39 г Маїсовий крохмаль 20 г Безводний колоїдний кремнезем 0,2 г Маніт 63,91 г Полівінілпіролідон 10 г Стеарат магнію 0,5 г