Заміщені індазол-о-глюкозиди

1. Сполука формули (II): 3 9. Сполука за пунктом 1 де R1 являє собою Н; та R2 являє собою Н, метил, етил, пропіл або ізопропіл. 10. Сполука за пунктом 1, де Q являє собою (CH2)n-; n означає 1 або 2; та R2 являє собою Н, метил або етил. 11. Сполука за пунктом 10, де R1 являє собою метил. 12. Сполука за пунктом 2, де R2 являє собою Н, метил або етил; та Q являє собою -(СН2)n-, та n означає 1 або 2; Z являє собою феніл, циклопентил, циклогексил, 4-заміщений циклогексил, 2- або 3-заміщений циклопентил, 4-заміщений феніл, 3,4дизаміщений феніл, заміщений тіофен, тіофеніл, біарил, бензофураніл, дигідробензофураніл, 4заміщений піридил, бензо[b]тієніл, бензотіофеніл, інданіл, нафтил, 5,6,7,8-тетрагідронафтил, 1,2,3,4тетрагідронафтил або бензо[1,4]діоксан; та де Z незаміщений або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з метокси, етокси, фтору, хлору, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу, фенілу. 13. Сполука за пунктом 1, де R являє собою Н, метил або етил; де Q являє собою -(СН2)n- та n означає 1 або 2; та Z являє собою біфеніл, 4етилфеніл, (4-пропіл)феніл, 4-метоксифеніл, 4етоксифеніл, 4-метилтіофеніл, бензофуран-5-іл, дигідробензофуран-5-іл, нафтил або дигідробензофуран-6-іл, або (5-етилтіо)феніл. 14. Сполука за пунктом 1, вибрана з 2-{3-[2-(2,3дигідробензофуран-5-іл)етил]-6-метил-1Н-індазол4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(2бензофуран-5-ілетил)-6-метил-1Н-індазол-4ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; 2-{3-[2-(2,3дигідробензофуран-5-іл)етил]-1,6-диметил-1Н2-{3-[2індазол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; (2,3-дигідробензофуран-5-іл)етил]-6-етил-1Hіндазол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду та 2-[3-(4метоксибензил)-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси]- b -Dглюкопіранозиду. 15. Сполука за пунктом 1, вибрана з: 2-[3-(2-бензофуран-5-ілетил)-1H-індазол-4-ілокси]b -D-глюкопіранозиду; 2-{3-[2-(6-метоксинафтален-2-іл)етил]-6-метил-1Ніндазол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 2-{3-[2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)етил]-6метил-1Н-індазол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 2-{3-[2-(4-етоксифеніл)етил]-6-метил-1Н-індазол-4ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 2-{6-метил-3-[2-(5,6,7,8-тетрагідронафтален-2іл)етил]-1H-індазол-4-ілокси}- b -Dглюкопіранозиду; 2-[6-метил-3-(2-нафтален-2-ілетил)-1Н-індазол-4ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; 2-{3-[2-(4-метоксифеніл)етил]-6-метил-1Н-індазол4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 2-{3-[2-(6-метокси-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2іл)етил]-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси}- b -Dглюкопіранозиду та 2-[3-(2-бензофуран-5-ілетил)-6-метил-1Н-індазол4-ілокси]-6-О-ацетил- b -D-глюкопіранозиду. 16. Сполука за пунктом 1, вибрана з: 86042 4 2-{3-[2-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален-2іл)етил]-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси}- b -Dглюкопіранозиду; 2-{3-[2-(4-хлорфеніл)етил]-6-метил-1Н-індазол-4ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(4-метоксифенілсульфанілметил)-1Н-індазол4-ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(2-циклогексилетил)-6-метил-1Н-індазол-4ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)-6-метил1Н-індазол-4-ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; 2-{3-[2-(4-трифторметилфеніл)етил]-6-метил-1Ніндазол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 2-{3-[2-(4-метансульфоніламінофеніл)етил]-6метил-1Н-індазол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду та 2-{3-[2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етил]-6-метил1Н-індазол-4-ілокси}-6-О-ацетил- b -Dглюкопіранозиду. 17. Сполука за пунктом 1, вибрана з: 2-[3-(4-етилбензил)-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси]b -D-глюкопіранозиду; 2-[6-метил-3-(4-пропілбензил)-1Н-індазол-4ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(4-метилсульфанілбензил)-6-метил-1Ніндазол-4-ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(4-біфеніл)-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси]- b -Dглюкопіранозиду; 2-[3-(4-циклопропілбензил)-6-метил-1Н-індазол-4ілокси]- b -D-глюкопіранозиду та 2-[3-(5-етилтіофен-2-ілметил)-6-метил-1Н-індазол4-ілокси]- b -D-глюкопіранозиду. 18. Сполука за пунктом 1, вибрана з: 2-{3-[2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етил]-6-метил1Н-індазол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(2-бензофуран-5-ілетил)-6-метил-1Н-індазол4-ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(4-етилбензил)-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси]b -D-глюкопіранозиду та 2-[3-(5-етилтіофен-2-ілметил)-6-метил-1Н-індазол4-ілокси]- b -D-глюкопіранозиду. 19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пунктів 1, 5, 6, 11, 12, 14, 15, 16, 17 або 18 та фармацевтично прийнятний носій. 20. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за пунктом 14. 21. Спосіб лікування діабету у ссавця, який включає введення ссавцю, що потребує лікування, ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 19. 22. Спосіб за пунктом 21, де зазначений діабет є діабетом II типу. 23. Спосіб зниження рівня глюкози в сироватці у ссавця, який включає введення ссавцю, що потребує лікування, ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 19. 24. Спосіб лікування порушеної толерантності до глюкози у ссавця, який включає введення ссавцю, що потребує лікування, ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 19. 5 25. Спосіб лікування або інгібування порушеної толерантності до глюкози у ссавця, який включає введення ссавцю, що потребує лікування, ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 19. 26. Спосіб зниження індексу маси тіла, маси тіла або відсотку жиру в тілі у ссавця, який включає введення ссавцю, що потребує лікування, ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 19. 27. Спосіб за пунктом 26, де зазначене зниження індексу маси тіла є способом лікування ожиріння або стану надлишкової ваги. 28. Спосіб інгібування транспортеру натрій/глюкози в клітині, який включає піддавання зазначеної клітини впливу сполуки за пунктом 1 або її метаболіту. 29. Спосіб лікування діабету або Синдрому X, або симптомів, пов'язаних з ними, або їх ускладнень у суб'єкта, який включає (a) введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості сполуки формули (II); та (b) введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості другого антидіабетичного агента, зазначене спільне введення проводять в будьякому порядку та об'єднані спільно ефективні кількості забезпечують бажаний терапевтичний ефект. 30. Спосіб за пунктом 29, де діабет або Синдром X, або симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладнення вибрані з IDDM NIDDM, IGT, IFG, ожиріння, нефропатії, невропатії, ретинопатії, атеросклерозу, синдрому полікістозного яєчника, гіпертензії, ішемії, інсульту, серцевої хвороби, синдрому подразненого кишечнику, запалення та катаракт. 31. Спосіб за пунктом 29, де діабет або Синдром X, або симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладнення являють собою IDDM. 32. Спосіб за пунктом 29, де діабет або Синдром X, або симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладнення являють собою NIDDM. 33. Спосіб за пунктом 29, де діабет або Синдром X, або симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладнення являють собою IGT або IFG. 34. Спосіб за пунктом 29, який, крім того, включає введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості третього антидіабетичного агента. 35. Спосіб за пунктом 34, де третій антидіабетичний агент вибраний з: (аа) інсулінів, (bb) аналогів інсуліну; (сс) модуляторів секреції інсуліну, та (dd) стимуляторів секреції інсуліну. 36. Спосіб за пунктом 29, де інгібітор реабсорбції глюкози являє собою інгібітор SGLT. 37. Спосіб за пунктом 36, де інгібітор реабсорбції глюкози являє собою інгібітор SGLT1. 38. Спосіб за пунктом 36, де інгібітор реабсорбції глюкози являє собою інгібітор SGLT2. 39. Спосіб за пунктом 36, де інгібітор реабсорбції глюкози являє собою сполуку Формули (II) або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат або рацемічну суміш, ефір, пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль. 86042 6 40. Спосіб за пунктом 29, де спільно ефективна кількість інгібітора SGLT складає від приблизно 10 до 1000 мг. 41. Спосіб за пунктом 29, де спільно ефективна кількість інгібітора SGLT являє собою кількість, достатню для зменшення коливань рівню глюкози в плазмі після їжі. 42. Спосіб інгібування початку діабету або Синдрому X, або симптомів, пов'язаних з ними, або їх ускладнень у суб'єкта, який включає (a) введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості сполуки формули (II); та (b) введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості другого антидіабетичного агента, зазначене спільне введення проводять в будьякому порядку та об'єднані спільно ефективні кількості забезпечують бажаний профілактичний ефект. 43. Спосіб за пунктом 42, де зазначеним початком є стан від переддіабетичного стану до NIDDM. 44. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (II), другий антидіабетичний агент та фармацевтично прийнятний носій. 45. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає поєднання разом сполуки формули (II), другого антидіабетичного агента та фармацевтично прийнятного носія. 46. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування однієї або більше сполук формули (II) в комбінації з другим антидіабетичним агентом для одержання лікарського засобу для лікування стану, вибраного з IDDM NIDDM, IGT, IFG, ожиріння, нефропатії, невропатії, ретинопатії, атеросклерозу, синдрому полікістозного яєчника, гіпертензії, ішемії, інсульту, серцевої хвороби, синдрому подразненого кишечнику, запалення та катаракт. 47. Спосіб інгібування розвитку переддіабетичного стану у суб'єкта в діабетичний стан, який включає (a) введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості сполуки формули (II); та (b) введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості антидіабетичного агента, зазначене спільне введення проводять в будьякому порядку та об'єднані спільно ефективні кількості забезпечують бажаний інгібуючий ефект. 48. Спосіб за пунктом 47, де зазначеним станом є IGT або IFG. 49. Спосіб за пунктом 47, де зазначеним інгібуванням розвитку переддіабетичного стану є попередження розвитку переддіабетичного стану в діабетичний стан. 50. Спосіб за пунктом 47, де інгібітор реабсорбції глюкози являє собою інгібітор SGLT. 51. Спосіб за пунктом 47, де інгібітор реабсорбції глюкози являє собою сполуку Формули (II), яка необов'язково містить одну або більше гідроксилабо діолзахисних груп, або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат або рацемічну суміш, ефір, пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль. 7 Даний винахід відноситься до заміщених індазол-О-глюкозидів, композицій, що їх містять, та способів їх використання, наприклад, для лікування або профілактики діабету та Синдрому X. Діабет - хронічний розлад, що впливає на метаболізм вуглеводів, жирів та протеїнів у тварин. Цукровий діабет І типу, що включає приблизно 10% від усіх випадків діабету, раніше відносили до інсулін-залежного цукрового діабету ("IDDM") або до діабету, що починається у ранньому віці. Ця хвороба характеризується поступовою втратою бета-клітинами підшлункової залози функції секреції інсуліну. Ця характеристика також розповсюджується на не-ідіопатичний або „вторинний" діабет, що виникає внаслідок хвороби підшлункової залози. Цукровий діабет І типу пов'язаний із наступними клінічними ознаками або симптомами: постійно підвищена концентрація глюкози у плазмі або гіперглікемія; поліурія; полідипсія та/або гіперфагія; хронічні мікросудинні ускладнення, такі, як ретинопатія, нефропатія та нейропатія; та макросудинні ускладнення, такі, як гіперліпідемія та гіпертензія, що можуть призвести до сліпоти, хвороби нирок останньої стадії, ампутації кінцівок та інфаркту міокарду. Цукровий діабет II типу (не-інсуліно-залежний цукровий діабет або NIDDM) - метаболічний розлад, що включає недостатню регуляцію метаболізму глюкози та погіршену чутливість до інсуліну. Цукровий діабет II типу зазвичай розвивається у зрілих осіб та пов'язаний із неспроможністю тіла вживати або виробляти достатню кількість інсуліну. Додатково до резистентності до інсуліну, що спостерігалась у тканинах, що вивчались, пацієнти, хворі на цукровий діабет II типу, мали відносну інсулінову недостатність - тобто, пацієнти мали рівень інсуліну менший, ніж розрахований для даної концентрації глюкози у плазмі. Цукровий діабет II типу характеризується наступними клінічними ознаками або симптомами: постійно підвищена концентрація глюкози у плазмі або гіперглікемія; поліурія; полідипсія та/або гіперфагія; хронічні мікросудинні ускладнення, такі, як ретинопатія, нефропатія та нейропатія; та макросудинні ускладнення, такі як гіперліпідемія та гіпертензія, що можуть призвести до сліпоти, хвороби нирок останньої стадії, ампутації кінцівок та інфаркту міокарду. Синдром X, що також має назву синдрому резистентності до інсуліну (IRS), метаболічного синдрому, або метаболічного синдрому X, зустрічається у 2 % діагностичних коронарних характеристик. Часто призводячи до інвалідності, він є симптомом або фактором ризику для розвитку цукрового діабету II типу та серцево-судинного захворювання, включаючи порушену толерантність до глюкози (IGT), знижений рівень глюкози крові натщесерце, гіперінсулінемію, резистентність до інсуліну, дисліпідемію (наприклад, високий рівень тригліцеридів, низький вміст HDL), гіпертензію та ожиріння. Терапія пацієнтів з IDDM завжди концентрувалась на прийманні зовнішнього інсуліну, що може бути отриманий з різних джерел (наприклад, люд 86042 8 ський, коров'ячий, свинячий інсулін). Використання матеріалу гетерологічних видів призводить до утворення анти-інсулінових антитіл, що мають дію, яка обмежує активність, та призводить до прогресуючої потреби у більших дозах для досягнення бажаного гіпоглікемічного ефекту. Типове лікування цукрового діабету II типу концентрується на підтримці якомога близького до нормального рівня глюкози у крові за допомогою зміни способу життя в тому, що стосується дієти та фізичного навантаження, та, у разі необхідності, лікування антидіабетичними агентами, інсуліном або їх комбінацією. NIDDM, що не можна контролювати за допомогою дієт, лікують за допомогою перорального приймання антидіабетичних агентів. Хоча резистентність до інсуліну не завжди лікується в усіх пацієнтів із синдромом X, тих, хто проявляє переддіабетичний стан (наприклад, IGT, IFG), коли рівень глюкози у крові натщесерце може перевищувати нормальний, але не відповідає критерію діагностики діабету, у деяких країнах (наприклад, у Німеччині) лікують метформіном для запобігання діабету. Антідіабетичні агенти можуть бути поєднані з фармакологічними агентами для лікування супутніх захворювань (наприклад, антигіпертензивними засобами для лікування гіпертензії, гіполіпідемічними агентами для лікування ліпідемії). Пріоритетна терапія зазвичай включає метформін та сульфонілсечовини, а також тіазолідиндіони. Монотерапія метформіном є пріоритетним вибором, особливо для лікування пацієнтів, хворих на діабет II типу, які також страждають на ожиріння та/або дисліпідемію. Відсутність належної реакції на метформін часто призводить до наступного лікування метформіном у поєднанні з сульфонілсечовинами, тіазолідиндіонами або інсуліном. Монотерапія сульфонілсечовинами (включаючи усі покоління ліків) є також розповсюдженим пріоритетним терапевтичним вибором. Іншим пріоритетним терапевтичним вибором можуть бути тіазолідіндіони. Інгібітори альфа-глюкозидази також використовують як пріоритетну та вторинну терапії. Пацієнтам, в яких була відсутня адекватна реакція на пероральну антидіабетичну терапію, дають комбінації вищевказаних агентів. Коли глікемічний контроль не може бути підтриманий лише за допомогою перорального приймання антидіабетичних агентів, застосовують терапію інсуліном, або як монотерапію, або у комбінації з пероральними антидіабетичними агентами. Одна остання розробка у терапії гіперліпідемії сконцентрована на виведенні надлишкової глюкози безпосередньо із сечею. Було показано, що специфічні інгібітори SGLT підвищують виведення глюкози із сечею та знижують рівень глюкози у крові у зразків гризунів з IDDM або NIDDM. Один аспект даного винаходу направлений на сполуки, способи та композиції для лікування або профілактики діабету, Синдрому X або симптомів, пов'язаних з ними, чи їх ускладнень. Більш особливо, даний винахід направлений на спосіб лікування діабету або Синдрому X, або симптомів, 9 пов'язаних з ними, чи їх ускладнень у суб'єкта, що страждає від такого стану, зазначений спосіб включає введення одного або більше інгібіторів реабсорбції глюкози, описаних в даній заявці. Відповідно до одного аспекту винаходу, зазначений спосіб лікування може додатково включати введення одного або більше додаткових антидіабетичних агентів, таких як другий антидіабетичний агент або другий та третій антидіабетичний агент. Інший аспект винаходу розкриває сполуку формули (II): кіл; в якій R1 являє собою Η або С1-4 алкіл; R2 являє собою Н, F, СІ, метокси або С1-3 ал Q являє собою -(СН2)n-, де n означає 0, 1 або 2; або, коли R являє собою Н, F, Сl або метокси, то Q також може бути вибраний з -CH2-S; Ζ є заміщеним або незаміщеним, та вибраний з С3-7 циклоалкілу, фенілу, бензгідрилу, 5- або 6членного гетероарилу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з Ν, Ο та S, біарилу, 9або 10-членного конденсованого біциклілу (як наприклад нафтил), та конденсованого гетеробіциклілу, де зазначений конденсований гетеробіцикліл має 1-4 гетероатоми (та переважно 1 - 3 або 1-2 гетероатоми), незалежно вибрані з Ν, Ο та S; Ρ = Η або ацетил; або її фармацевтична прийнятну сіль, амід або ефір. Один аспект винаходу розкриває фармацевтичну композицію, що містить інгібітор реабсорбції глюкози, принаймні, один додатковий антидіабетичний агент (як наприклад один, два, три додаткові антидіабетичні агенти) та фармацевтично прийнятний носій. Винахід також забезпечує спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає поєднання разом інгібітора реабсорбції глюкози, другого антидіабетичного агента та фармацевтично прийнятного носія. Втіленням винаходу є спосіб лікування діабету або Синдрому X, або симптомів, пов'язаних з ними, або їх ускладнень у суб'єкта, зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості інгібітора реабсорбції глюкози та введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості другого антидіабетичного агента, зазначене об'єднане введення забезпечує бажаний терапевтичний ефект. 86042 10 Іншим втіленням винаходу є спосіб інгібування початку діабету або Синдрому X, або симптомів, пов'язаних з ними, або їх ускладнень у суб'єкта, зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної дози інгібітора реабсорбції глюкози та введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості другого антидіабетичного агенту, зазначене об'єднане введення забезпечує бажаний профілактичний ефект. У розкритих способах діабет або Синдром X або симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладнення вибрані з IDDM, NIDDM, IGT, IFG, ожиріння, нефропатії, невропатії, ретинопатії, атеросклерозу, синдрому полікістозного яєчника, гіпертензії, ішемії, інсульту, серцевої хвороби, синдрому подразненого кишечнику, запалення та катаракт. Також винахід включає використання одного або більше інгібіторів реабсорбції глюкози в комбінації з одним або більше антидіабетичними агентами для одержання лікарського засобу для лікування стану, вибраного з IDDM, NIDDM, IGT, IFG, ожиріння, нефропатії, невропатії, ретинопатії, атеросклерозу, синдрому полікістозного яєчника, гіпертензії, ішемії, інсульту, серцевої хвороби, синдрому подразненого кишечнику, запалення та катаракт. Всі діабетики, незалежно від їх генетичного та екологічного середовища, сукупно мають виражену нестачу інсуліну або неадекватну функцію інсуліну. Оскільки перенесення глюкози з крові в м'яз та жирову тканину залежить від інсуліну, діабетики відчувають нестачу здатності використовувати глюкозу відповідно, що призводить до небажаного накопичення глюкози в крові (гіперглікемія). Хронічна гіперглікемія призводить до зниження секреції інсуліну та сприяє збільшеній резистентності до інсуліну, та в результаті концентрація глюкози в крові збільшується, так що діабет самозагострюється (Diabetologia, 1985, "Hyperglycaemia as an inducer as well as a consequence of impaired isle cell function and insulin resistance: implications for the management of diabetes", Vol. 28, p. 119); Diabetes Cares, 1990, Vol. 13, No. 6, "Glucose Toxicity", pp. 610-630). Таким чином, за допомогою лікування гіперглікемії вищезазначений самозагострений цикл переривається, так що стає можливим профілактика або лікування діабету. Патент US 6,153,632 R. Rieveley розкриває спосіб та композицію, заявлені для лікування цукрового діабету (І тип, Порушена толерантність до глюкози ["IGT"] та II тип), що включають терапевтичну кількість одного або більше сенсибілізаторов інсуліну разом з одним або більше інсуліном, який приймають всередину перорально, інсуліном, який вводять за допомогою ін'єкції, сульфонілсечовиною, бігуанідом або інгібітором альфаглюкозидази для лікування цукрового діабету. Відповідно до одного аспекту, винахід розкриває комбінацію модулятора PPAR, переважно агоніста PPAR δ, та інгібітора SGLT, переважно інгібітора SGLT 2 або селективного інгібітора SGLT 2. А. Терміни Деякі терміни визначено нижче та при їх використанні в цьому описі. 11 86042 Якщо не зазначено інше, як використовується в даній заявці, терміни "алкіл" та "алкокси", які використовуються самі по собі або як частина заміщуючої групи, включають алкіл з прямим, циклічним та розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю або будь-яку їх кількість в межах цього діапазону. Наприклад, алкільні радикали включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2бутеніл, 2-бутиніл, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2гексил та 2-метилпентил. Алкокси радикали являють собою кисневі ефіри, утворені з попередньо описаних алкільних груп з прямим або розгалужених ланцюгом. Алкільна та алкокси група може бути незалежно заміщена від однієї до п'яти, переважно від однієї до трьох, групами, вибраними з галогену (F, СІ, Вг, І), оксо, ОН, аміно, карбоксилу та алкокси. Алкільна та алкокси група також може бути незалежно зв'язана з одним або більше PEG радикалами (поліетилен гліколь). Як використовується в даній заявці, термін "ацил", який використовується сам по собі або як частина заміщуючої групи, означає органічний радикал, що містить карбонільну групу, зв'язану з гідрокарбільною групою, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю (прямий чи розгалужений ланцюг або циклічний), отриманий з органічної кислоти видаленням гідроксильної групи. Наприклад, С4 ацил може включати (СО)СН2СН2СН2СН3 та (СО)(СН2(СН)(СН3)2; так само, С6 ацил включає як (СО)(С6Н13), так і (СО)(С6Н5). Термін "Ас", як використовується в даній заявці, який використовується сам по собі або як частина заміщуючої групи, означає ацетил. Термін "арил" являє собою карбоциклічний ароматичний радикал, включаючи, але не обмежуючись, феніл, 1- або 2-нафтил та подібні. Карбоциклічний ароматичний радикал може бути заміщений шляхом незалежної заміни 1-3 атомів водню на ньому на галоген, ОН, CN, меркапто, нітро, аміно, ціано, необов'язково заміщений С1С8-алкіл, необов'язково заміщений алкокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкіл-аміно, ді(С1-С8-алкіл)аміно, форміл, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілокси, алканоїлокси, феніл, карбамоїл, карбоксамід, ди-нижчий алкілкарбамоїлокси, феноксикарбонілокси групу, нижчий алкілендіокси, бензоїлокси, алкіл-СО-О-, алкіл-ОСО-, -CONH2, алкіл-О-СО-О- або алкіл-CO-NH-. Приклади арильних радикалів включають, напри клад, феніл, нафтил, біфеніл, інден (( , індан ( , фторфеніл, дифторфеніл, бензил, бензоїлоксифеніл, карбоетоксифеніл, ацетилфеніл, етоксифеніл, феноксифеніл, гідроксифеніл, карбоксифеніл, трифторметилфеніл, метоксіетилфеніл, ацетамідофеніл, толіл, ксиліл, 12 диметилкарбамілфеніл та подібні. "Ph" або "РН" означає феніл. Термін "гетероарил", як використовується в даній заявці, представляє стійку п'яти або шестичленну моноциклічну або біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить атоми вуглецю та від одного до трьох гетероатомів, вибраних з Ν, Ο та S. Гетероарильна група може бути приєднана при будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що приводить до утворення стійкої структури. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються, бензофураніл, бензотіофеніл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, тіофеніл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразоліл, піроліл, тіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, бензимідазоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензизоксазоліл, бензоксазоліл, бензопіразоліл, індоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл або хінолініл. Переважні гетероарильні групи включають піридиніл, тіофеніл, фураніл та хінолініл. Коли гетероарильна група є заміщеною, гетероарильна група може мати від одного до трьох замісників, які незалежно вибрані з галогену, ОН, CN, меркапто, нітро, аміно, ціано, необов'язково заміщеного С1-С8-алкілу, необов'язково заміщеного алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкіл-аміно, ді(С1-С8-алкіл)аміно, формілу, карбоксилу, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілокси, алканоїлокси, фенілу, карбамоїлу, карбоксаміду, ди-нижчий алкілкарбамоїлокси, феноксикарбонілокси групи, нижчого алкілендіокси, бензоїлокси, алкіл-СО-О-, алкіл-О-СО-, -CONH2, алкіл-О-СО-Оабо алкіл-СО-NH-. Терміни "гетероцикл", "гетероциклічний" та "гетероцикліл" відносяться до необов'язково заміщеної, повністю або частково насиченої, ароматичної або неароматичної, циклічної групи, яка являє собою, наприклад, 4-7-членну моноциклічну, 7-11членну біциклічну („гетеробіцикліл") (як наприклад 9-10-членну) або 10-15-членну трициклічну кільцеву систему, яка містить, принаймні, один гетероатом в, принаймні, одному кільці, що містить атоми вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з атомів азоту, кисню та сірки, де гетероатоми азоту та сірки також можуть бути необов'язково окиснені. Атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізовані. Гетероциклічна група може бути приєднана при будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю. Приклади моноциклічних гетероциклічних груп включають піролідиніл; оксетаніл; піразолініл; імідазолініл; імідазолідиніл; оксазоліл; оксазолідиніл; ізоксазолініл; тіазолідиніл; ізотіазолідиніл; тетрагідрофурил; піперидиніл; піперазиніл; 2оксопіперазиніл; 2-оксопіперидиніл; 2оксопіролідиніл; 4-піперидоніл; тетрагідропіраніл; тетрагідротіопіраніл; тетрагідротіопіраніл сульфон; морфолініл; тіоморфолініл; тіоморфолініл сульфоксид; тіоморфолініл сульфон; 1,3-діоксолан; діоксаніл; тієтаніл; тіїраніл; та подібні. Приклади гетеробіциклічних груп включають хінуклідиніл; тетрагідроізохінолініл; дигідроізоіндоліл; дигідрохіназолініл (як наприклад 3,4-дигідро-4-оксохіназолініл); дигідробензофурил; дигідробензотіє 13 ніл; дигідробензотіопіраніл; дигідробензотіопіраніл сульфон; дигідробензопіраніл; індолініл; ізохроманіл; ізоіндолініл; піпероніл; тетрагідрохінолініл; бензимiдазоліл, бензтіазоліл; та подібні. Коли гетероарильна група є заміщеною, гетероцикліл незалежно може бути заміщений від однієї до п'яти, переважно від однієї до трьох, групами, вибраними з галогену, ОН, CN, меркапто, нітро, аміно, ціано, необов'язково заміщеного С1-С8-алкілу, необов'язково заміщеного алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкіл-аміно, ді(С1-С8-алкіл)аміно, формілу, карбоксилу, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілокси, алканоїлокси, фенілу, карбамоїлу, карбоксаміду, ди-нижчий алкілкарбамоїлокси, феноксикарбонілокси групи, нижчого алкілендіокси, бензоїлокси, алкіл-СО-О-, алкіл-О-СО-, -CONH2, алкіл-О-СО-О- або алкіл-CONH-. Термін "біарил" включає гетероарил, зв'язаний з фенілом, феніл, зв'язаний з гетероарилом (таким як фуран, піридин, тіофен) та феніл, зв'язаний з фенілом. Приклади феніл-фенілу, гетероарилфенілу, заміщеного гетероарил-фенілу та фенілгетероарилу, відповідно, включають: Підтерміном "композиція" мається на увазі продукт, що містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, який виникає, безпосередньо або побічно, з комбінації вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Термін "об'єднане введення" включає спільне введення, де: 1) два або більше агентів вводять суб'єкту в, по суті, один і той же час; та 2) два або більше агентів вводять суб'єкту в різний час, з незалежними проміжками, які можуть або не можуть частково перекриватися або співпадати. Термін "суб'єкт", як використовується в даній заявці, відноситься до тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, яка є об'єктом лікування, нагляду або експерименту. Термін "модулятор RXR", як використовується в даній заявці, відноситься до агоністів, часткових агоністів або антагоністів рецептора ретиноїда X. Переважно модулятор збільшує чутливість до інсуліну. Відповідно до одного аспекту, модулятор є агоністом RXR. Діабет, Синдром X та симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладнення включають такі стани, як IDDM, NIDDM, IGT, IFG, ожиріння, нефропатія, невропатія, ретинопатія, атеросклероз, синдром полікістозного яєчника, гіпертензія, ішемія, інсульт, серцева хвороба, синдром подразненого кишечнику, запалення та катаракти. Приклади переддіабетичного стану включають IGT та IFG. З рівня техніки відомі способи визначення ефективних доз для терапевтичних та профілактичних цілей для описаних фармацевтичних композицій або описаних лікарських комбінацій, так чи інакше виготовлених в тих же самих композиціях. Для терапевтичних цілей, термін "спільно ефекти 86042 14 вна кількість", як використовується в даній заявці, означає ту кількість кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, самого по собі або в комбінації, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, що шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, яка включає полегшення симптомів хвороби або розладу, що лікують. Для профілактичних цілей (тобто, інгібування початку або розвитку розладу) термін "спільно ефективна кількість" відноситься до тієї кількості кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, самого по собі або в комбінації, яка інгібує у суб'єкта початок або розвиток розладу, яку шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, затримка цього розладу опосередкована модуляцією активності реабсорбції глюкози або іншої антидіабетичної активності або обох. Таким чином, даний винахід забезпечує комбінації двох або більше лікарських засобів, де, наприклад, (а) кожний лікарський засіб вводять в незалежно терапевтично або профілактично ефективній кількості; (Ь) принаймні, один лікарський засіб в комбінації вводять в кількості, яка є суб-терапевтичною або суб-профілактичною, якщо вводять лише його, але є терапевтичною або профілактичною, коли його вводять в комбінації з другим або додатковим лікарським засобом відповідно до винаходу; або (с) обидва лікарські засоби вводять в кількості, яка є суб-терапевтичною або суб-профілактичною, якщо їх вводять по-одному, але є терапевтичною або профілактичною, коли їх вводять разом. Термін "захисні групи" відноситься до тих компонентів, відомих з рівня техніки, які використовують для маскування функціональних груп; захисні групи можуть бути видалені протягом подальших синтетичних перетворень або за допомогою метаболічних або інших in vivo умов введення. Протягом будь-якого з процесів одержання сполук за даним винаходом, може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно активні групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. Це може бути досягнуто за допомогою традиційних захисних груп, таких як описано в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; та T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Захисні групи можуть бути видалені на придатній подальшій стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техніки. Приклади гідроксил та діол захисних груп наведено нижче. Захист для гідроксильних груп включає метилові ефіри, заміщені метилові ефіри, заміщені етилові ефіри, заміщені бензилові ефіри та силілові ефіри. Заміщені метилові ефіри Приклади заміщених метилових ефірів включають метилоксиметил, метилтіометил, третбутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил, бензилоксиметил, рметоксибензилоксиметил, (4метоксифенокси)метил, гваяколметил, третбутоксиметил, 4-пентенілоксиметил, силоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, 2,2,2 15 трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, тетрагідропіраніл, 3бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4метокситетрагідротіопіраніл 8,8-діоксидо, 1-[(2хлор-4-метил)феніл]-4-метоксипіперидин-4-іл, 1,4діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл та 2,3,За,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил4,7-метанобензофуран-2-іл. Заміщені етилові ефіри Приклади заміщених етилових ефірів включають 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретоксі)етил, 1 -метил-1метоксіетил, 1 -метил-1-бензилоксіетил, 1-метил1-бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2триметилсилілетил, 2-(фенілселеніл)етил, третбутил, аліл, р-хлорфеніл, р-метоксифеніл, 2,4динітрофеніл, бензил та ефіри поліетиленгліколю. Заміщені бензилові ефіри Приклади заміщених бензилових ефірів включають р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, онітробензил, р-нітробензил, р-галобензил, 2,6дихлорбензил, р-ціанобензил, р-фенілбензил, 2та 4-піколіл, 3-метил-2-піколіл N-оксид, дифенілметил, p,p'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберіл, трифенілметил, α-нафтилдифенілметил, рметоксифенілдифенілметил, ди(рметоксифеніл)фенілметил, три(рметоксифеніл)метил, 4-(4'бромфенацилокси)фенілдифенілметил, 4,4',4"трис(4,5-дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4',4"трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4',4"трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1ілметил)біс(4',4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4метоксифеніл)-1’-піренілметил, 9-антрил, 9-(9феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3бензодитіолан-2-іл та бензизотіазоліл 8,8діоксидо. Силілові ефіри Приклади силілових ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, диметилізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, диметилтексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, третбутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, три-рксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл та трет-бутилметоксифенілсиліл. Складні ефіри На додаток до простих ефірів, гідроксильна група може бути захищена як складний ефір. Приклади складних ефірів включають форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, рхлорфеноксіацетат, р-Р-фенілацетат, 3фенілпропіонат, 4-оксопентаноат(левулінат), 4,4(етилендитіо)пентаноат, півалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, рфенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(мезитоат) та ефіри поліетиленгліколю. Карбонати Приклади карбонатів включають метил, 9флуоренілметил, етил, 2,2,2-трихлоретил, 2(триметилсиліл)етил, 2-(фенілсульфоніл)етил, 2(трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, вініл, аліл, рнітрофеніл, бензил, р-метоксибензил, 3,4 86042 16 диметоксибензил, о-нітробензил, р-нітробензил, Sбензил тіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил, метил дитіокарбонат та карбонати поліетиленгліколю. Допоміжне розщеплення Приклади допоміжного розщеплення включають 2-йодобензоат, 4-азідобутират, 4-нітро-4метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2формілбензолсульфонат, 2-(метилтіометоксі)етил карбонат, 4-(метилтіометокси)бутират та 2(метилтіометоксиметил)бензоат. Змішані ефіри Приклади змішаних ефірів включають 2,6дихлор-4-метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4біс(1,1-диметилпропіл)феноксіацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбоніл)бензоат, р-Р-бензоат, α-нафтоат, нітрат, алкіл Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилфосфородіамідат, N-фенілкарбамат, борат, диметилфосфінотіоїл та 2,4динітрофенілсульфенат. Сульфонати Приклади сульфонатів включають сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат та тозилат. ЗАХИСТ ДЛЯ 1,2- ТА 1,3-ДIOЛІВ Циклічні ацеталі та кеталі Приклади циклічних ацеталів та кеталів включають метилен, етиліден, 1-трет-бутилетиліден, 1фенілетиліден, (4-метоксифеніл)етиліден, 2,2,2трихлоретиліден, ацетонід (ізопропіліден), циклопентиліден, циклогексиліден, циклогептиліден, бензиліден, р-метоксибензиліден, 2,4диметоксибензиліден, 3,4-диметоксибензиліден та 2-нітробензиліден. Циклічні орто ефіри Приклади циклічних орто ефірів включають метоксиметилен, етоксиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксіетиліден, 1-етоксіетиліден, 1,2диметоксіетиліден, α-метоксибензиліден, І-(N,Nдиметиламіно)етиліден похідне, α-(N,Nдиметиламіно)бензиліден похідне та 2оксациклопентиліден. Похідні сипілу Приклади похідних силілу включають групу дитрет-бутилсилілен та 1,3-(1,1,3,3тетраізопропілдисилоксаніліден) похідне. Інгібітори реабсорбції глюкози Одним з методів лікування гіперглікемії є виведення надлишкової глюкози безпосередньо із сечею, нормалізуючи таким чином концентрацію глюкози у крові. Наприклад, ко-транспортери натрію/глюкози (SGLT), що, в основному, знаходяться у хоріонічній мембрані кишечнику та нирок, є родиною протеїнів, що приймають активну участь у нормальному процесі абсорбції глюкози. Серед них, SGLT1 присутній в клітинах епітелію кишечнику та нирок (Lee at al., 1994), тоді як SGLT2 знайдено в епітелію нирок (You et al., 1995, MacKenzie et al., 1994). Абсорбція глюкози у кишечнику відбувається, головним чином, через SGLT1, транспортер з високою афінністю та низькою здатністю до перенесення, із співвідношенням переносу Na+:глюкоза - 2:1. SGLT2, відомий також як SAAT1, переносить Na+ та глюкозу у співвідношенні 1:1 та 17 86042 діє як транспортер із низькою афінністю та високою здатністю до перенесення. Ці SGLT охаракте 18 ризовані у Таблиці 1: Таблиця 1 ІЗОФОРМ ТКАНИНА Стехіо-метрія Тонкий ки- 2:1 шечник SGLT1 Нирки (SI, 2:1 S3) SGLT2 SAAT1 Нирки (S3) 1:1 D-глюкоза D-галактоза Кm* in TmG** in vitro Km*in vivo vitro 0,1 Дані відсутні Дані відсутні D-глюкоза D-галактоза 0,39 7,9 0,3 D-глюкоза 1,64 83 6 Переважний субстрат *(мМ) для D-глюкози ** Максимальна швидкість перенесення пмоль/хв/мм Ниркова реабсорбція глюкози відбувається через SGLT1 та SGLT2 (Silverman et al., 1992; Deetjen et al., 1995). Глюкоза у плазмі фільтрується у гломерулах та трансепітеліально реабсорбується у проксимальних трубочках. SGLT1 та SGLT2 розташовані в апікальних плазматичних мембранах епітелію та отримують енергію із внутрішнього градієнту концентрацій натрію, що створюється АТР-насосами Na+/K+, розташованими у базолатеральній мембрані. Після реабсорбції підвищена цитозольна глюкоза переноситься до міжвузловини полегшеними транспортерами глюкози (GLUT1 та GLUT2). Тому інгібування SGLT зменшує рівень глюкози у плазмі шляхом пригнічення реабсорбції глюкози у нирках. Терапевтично або профілактично ефективну кількість інгібітору SGLT, наприклад, достатню для підвищення виведення глюкози із сечею, або для зниження вмісту глюкози у плазмі, у суб'єкта по відношенню до бажаної кількості на день, може бути легко визначена за допомогою способів, відомих з рівня техніки. Нещодавно було знайдено, що флоризин, природний глюкозид, що знаходиться у корі та стеблі Rosaceae (наприклад, яблук, груш та інш.), інгібує ко-транспортери Nа+-глюкози, розташовані у хоріонічній мембрані кишечнику та нирок. Шляхом інгібування активності ко-транспортеру Ыа+-глюкози, флоризин інгібує реабсорбцію глюкози у ниркових канальцях та сприяє виведенню глюкози таким чином, що рівень глюкози у плазмі зберігається на нормальному рівні протягом тривалого часу за допомогою підшкірного щоденного введення (Journal of Clinical Investigation, 1987, Vol. 79, p. 1510). Інші інгібітори SGLT включають алкіл- та фенил-глюкозиди, 1-5-ізохінолінсульфоніл)-2метилпіперазин-НСl (опосередковано через протеїн кіназу С), р-хлорртутьбензоат (РСМВ), Ν,Ν'дициклогексилкарбодіімід (DCCD), іони міді та кадмію та тривалентні лантаніди. В. СПОЛУКИ Винахід розкриває сполуки Формули (II): кіл; в якій R1 являє собою Η або С1-4 алкіл; R2 являє собою Н, F, СІ, метокси або С1-3 ал Q являє собою -(СН2)n-, де n=0,1 або 2; або, коли R2 являє собою Н, F, СІ або метокси, то Q також може бути вибраний з -CH2-S; Ρ=Η або ацетил; Ζ є заміщеним або незаміщеним, та вибраний з С3-7 циклоалкілу, фенілу, бензгідрилу, 5- або 6членного гетероарилу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з Ν, Ο та S, біарилу, 9або 10-членного конденсованого біциклілу або конденсованого гетеробіциклілу, де кожний конденсований гетеробіцикліл має 1-4 гетероатоми (та переважно 1-2 гетероатоми), незалежно вибрані з Ν, Ο та S. Приклади переважних сполук Формули (II) включають: (a) R1 являє собою Н; (b) R2 являє собою Н, метил, або етил; (с) Q являє собою -(СН2)nта n означає 1 або 2; (d) Z незалежно заміщений 13 замісниками, незалежно вибраними з С14алкокси, С1-4 алкілу, С3-6циклоалкілу, гало, гідрокси, ціано, аміно, С1-4алкілтіо, С1-4аміноалкілу, моно- або діалкіламіно, фенілу, 5-6-членного гетероциклілу, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, S та О; та де замісник(и) на Ζ може бути додатково незалежно заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з С1-4алкокси, С14алкілу, гало, гідрокси, ціано, аміно, С1-4алкілтіо, фенокси, -CONRaRb, -NHSO2Ra та -SO2NRaRb; (є) Ζ являє собою феніл, циклопентил, циклогексил, 4заміщений циклогексил, 2- або 3-заміщений циклопентил, 4-заміщений феніл, 3,4-дизаміщений феніл, заміщений тіофен, тіофеніл, бензофураніл, дигідробензофураніл, 4-заміщений піридил, 19 бензо[b]тієніл, хроманіл, бензотіофеніл, інданіл, нафтил, 5,6,7,8-тетрагідронафтил, 1,2,3,4тетрагідронафтил або бензо[1,4]діоксан; (f) обмеження (є), де Ζ незаміщений або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з метокси, етокси, фтору, хлору, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу та фенілу; (g) Z являє собою біфеніл, 4-етилфеніл, (4-пропіл)феніл, 4метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4-метилтіофеніл, бензофуран-5-іл, дигідробензофуран-5-іл, нафтил або дигідробензофуран-6-іл, або (5-етилтіо)феніл; (h) R1 являє собою Н; та R2 являє собою Н, метил, етил, пропіл або ізопропіл; (і) Q являє собою (СН2)n-; n означає 1 або 2; та R2 являє собою Н, метил або етил; (і) обмеження (і), де R1 являє собою метил; (j) обмеження (а), де R2 являє собою Н, метил або етил; та Q являє собою -(СН2)n- та n означає 1 або 2; Ζ являє собою феніл, циклопентил, циклогексил, 4-заміщений циклогексил, 2- або 3- заміщений циклопентил, 4-заміщений феніл, 3,4-дизаміщений феніл, заміщений тіофен, тіофеніл, біарил, бензофураніл, дигідробензофураніл, 4заміщений піридил, бензо[b]тієніл, бензотіофеніл, інданіл, нафтил, 5,6,7,8-тетрагідронафтил, 1,2,3,4тетрагідронафтил або бензо[1,4]діоксан; та де Ζ незаміщений або заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з метокси, етокси, фтору, хлору, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу, фенілу; (k) R2 являє собою Н, метил або етил; де Q являє собою -(СН2)n- та n означає 1 або 2; та Ζ являє собою біфеніл, 4-етилфеніл, (4пропіл)феніл, 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4метилтіофеніл, бензофуран-5-іл, дигідробензофуран-5-іл, нафтил або дигідробензофуран-6-іл, або (5-етилтіо)феніл; (1) та комбінації зазначеного вище. Приклади переважних сполук включають: 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-6метил-1Н-індазол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2[3-(2-Бензофуран-5-іл-етил)-6-метил-1Н-індазол-4ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-{3-[2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-етил]-1,6-диметил-1Н-індазол-4ілокси}-Р-О-глюкопіранозид; 2-{3-[2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-етил]-6-етил-1Н-індазол-4ілокси}-b-D-глюкопіранозид та 2-[3-(4-Метоксибензил)-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид. Додаткові переважні сполуки включають: 2-[3(2-Бензофуран-5-іл-етил)-1Н-індазол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид; 2-{3-[2-(6-Метокси-нафтален-2-іл)етил]-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси}-b-Dглюкопіранозид; 2-{3-[2-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-етил]-6-метил-1Н-індазол-4ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2-{3-[2-(4-Етоксифеніл)-етил]-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси}-b-Dглюкопіранозид; 2-{6-Метил-3-[2-(5,6,7,8тетрагідро-нафтален-2-іл)-етил]-1Н-індазол-4ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2-[6-Метил-3-(2нафтален-2-іл-етил)-1Н-індазол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид; 2-{3-[2-(4-Метокси-феніл)-етил]-6метил-1Н-індазол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2{3-[2-(6-Метокси-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-2-іл)етил]-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси}-b-Dглюкопіранозид та 2-[3-(2-Бензофуран-5-іл-етил) 86042 20 6-метил-1Н-індазол-4-ілокси]-6-О-ацетил-b-Dглюкопіранозид. Додаткові переважні сполуки включають: 2-{3[2-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-2-іл)етил]-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси}-b-Dглюкопіранозид; 2-{3-[2-(4-Хлор-феніл)-етил]-6метил-1Н-індазол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2[3-(4-Метокси-фенілсульфанілметил)-1Н-індазол4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(2-Циклогексилетил)-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид; 2-[3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5ілметил)-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид; 2-{3-[2-(4-Трифторметил-феніл)етил]-6-метил-1 Н-індазол-4-ілокси}-b-Dглюкопіранозид; 2-{3-[2-(4-Метансульфоніламінофеніл)-етил]-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси}-β-Dглюкопіранозид та 2-{3-[2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-етил]-6-метил-1Н-індазол-4-і локси} -6-О-ацетил-b-D-глюкопіранозид. Додаткові переважні сполуки включають 2-[3-(4-Етил-бензил)-6-метил-1Н-індазол-4ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[6-Метил-3-(4пропіл-бензил)-1Н-індазол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид; 2-[3-(4-Метилсульфаніл-бензил)6-метил-1Н-індазол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4-Біфеніл)-6-метил-1H-індазол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид; 2-[3-(4-Циклопропіл-бензил)-6метил-1Н-індазол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид та 2-[3-(5-Етилтіофен-2-ілметил)-6-метил-1Н-індазол4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид. Найбільш переважними сполуками є 2-{3-[2(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-6-метил-1Hіндазол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(2Бензофуран-5-іл-етил)-6-метил-1Н-індазол-4ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4-Етил-бензил)6-метил-1 Н-індазол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид та 2-[3-(5-Етилтіофен-2-ілметил)-6-метил-1Ніндазол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид. С. Способи синтезу. Один аспект винаходу розкриває заміщені індазоли Формули (II). Ці сполуки можуть бути одержані за допомогою традиційних способів синтезу органічної хімії або матриці чи способів комбінаторного синтезу. Наступні три схеми, опис та хімічні Приклади 1-22 забезпечують загальну інструкцію. 21 Сполуки за даним винаходом, де R2 є таким, як визначено у Формулі (II) та Ζ являє собою ароматичне або циклоалкільне кільце, можуть бути одержані, як наведено на Схемах 1 та 3. Як наведено на Схемі 1, сполуки Формули 1 є або комерційно доступними (де R2 являє собою Н, метил або метокси), або можуть бути одержані за допомогою способів, відомих з літератури [коли R2 являє собою хлор, етил, пропіл, ізопропіл: Tsujihara et al. J. Med. Chem. 1999 42, 5311 -5324; коли R2 являє собою фтор: Brooks et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 9719 -9721] з комерційно доступних речовин. Сполуки Формули 2, де n означає 0 або 1, можуть бути одержані зі сполук 1 за допомогою ацилювання Фріделя-Крафтса арилхлорангідридом кислоти або арилоцтовою кислотою, використовуючи кислоту Льюїса, таку як трифторид бору діетил етерат, в прийнятних умовах. Сполуки Формули 3, де Р1 являє собою бензил (Вn) або метоксиметил (MOM), можуть бути одержані зі сполук Формули 1 за допомогою способів, відомих з літератури [Tsujihara et al. J.Med.Chem. 1999 42, 5311 - 5324]. Сполуки Формули 2, де n означає 2, можуть бути одержані зі сполук Формули 3 або в дві, або три стадії. Альдольну конденсацію з арил альдегідом в основних умовах, таких як гідроксид калію, в спиртовому розчиннику, такому як етанол, при температурах від 20°С до температури кипіння зі зворотним холодильником проводять після каталітичного гідрогенування одержаного алкену в умовах, як наприклад Pd на вугіллі, в спиртовому розчиннику, такому як етанол, під тиском водню від 1-3 атмосфер. Коли Ρ1 являє собою бензил, групи розщеплюють протягом гідрогенізації, щоб безпосередньо одержати сполуки Формули 2. Коли Р1 являє собою MOM, проміжну сполуку з каталітичного гідрогенування обробляють мінеральною кислотою, такою як соляна кислота, в комбінації розчинників, таких як діоксан та ізопропіловий спирт. Альтернативно, сполуки Формули 3, де Рі являє собою бензил, можуть обробляти сильною основою, такою як діізопропіламід літію, при -78°С, з наступним додаванням циклоалкіл карбоксальдегіду при -30°С. Продукт потім гідрогенізують, щоб одночасно відновити подвійний зв'язок та видалити фенол-захисну групу, таким чином забезпечуючи сполуки Формули 2, в яких n означає 2, та Ζ являє собою циклоалкіл. Сполуки Формули 4, де R1 являє собою Η або метил, можуть бути одержані циклізацією сполук Формули 2 з гідразином або метилгідразином в спиртовому розчиннику, такому як етилен гліколь, 86042 22 при температурах в діапазоні від 140°С до 160°С. Альтернативно, сполука Формули 4, в якій R1 являє собою алкіл, може бути отримана в три стадії зі сполуки Формули 4, в якій R1 являє собою Н. Фенольна група в сполуці Формули 4, в якій R1 являє собою Н, може бути вибірково алкілована бензил бромідом в полярному розчиннику, такому як ацетон, в присутності основи, такої як карбонат калію. Одержаний індазол може бути алкілований алкіл йодидом, таким як етил йодид, та основою, такою як карбонат цезію, в DMF або деякому іншому полярному органічному розчиннику. Депротектування фенольної групи в умовах гідрогенізації, таких як паладій на вугіллі та газоподібний водень під тиском в діапазоні від 1 до 3 атмосфер, в розчиннику, такому як метанол, етанол, етил ацетат та подібний, буде забезпечувати сполуки Формули 4, в яких R1 являє собою алкільну групу, таку як етил. Сполуки за даним винаходом, в яких R2 є таким, як визначено у Формулі (II), та Ζ являє собою ароматичне кільце, можуть бути одержані, як наведено на Схемах 2 та 3. Сполуки Формули 5 можуть бути одержані з комерційних джерел або можуть бути одержані за допомогою способів, відомих з літератури [Tsujiharaetal. J. Med. Chem. 1999 42, 5311 -5324]. Сполука Формули 6 може бути одержана зі сполуки Формули 5 циклізацією з гідразином в спиртовому розчиннику, такому як етилен гліколь, при температурах в діапазоні від 140°С до 160°С. Поетапний захист сполуки Формули 6 забезпечує сполуку Формули 7. Захист фенолу може бути проведений з реагентом, що утворює ефір, таким як трет-бутилдиметилсиліл хлорид, та аміном, таким як імідазол, в полярному розчиннику, такому як DMF, при температурі в діапазоні від 0 °С до 80 °С. Захист азоту індазолу реагентом, таким як ди-трет-бутил дикарбонат, в розчиннику, такому як THF, забезпечує сполуку Формули 7, в якій Ρ1 являє собою третбутилдиметилсиліл та Р2 являє собою третбутоксикарбоніл (ВОС). Азот індазолу також може бути захищений алкілуючим агентом, таким як оцтовий ангідрид, з або без каталізатора, такого як 23 86042 DMAP, в неполярному розчиннику, такому як метилен хлорид, з одержанням сполуки Формули 7, в якій Р2 являє собою ацетил (Ас). Подальше бромування реагентом, таким як N-бромсукцинімід (NBS), в присутності каталітичної кількості бензоїл пероксиду або 2,2'-азобісізобутиронітрилу (AIBN) в розчиннику, такому як тетрахлорид вуглецю може забезпечити сполуки Формули 8. Сполука формули 9 потім може бути отримана за допомогою реакції відповідно заміщеного тіофенолу, використовуючи основу, таку як триетиламін, в неполярному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурах в діапазоні від 0°С до 50°С.Захисні групи P1 (TBDMS) та Р2 (ВОС) в сполуці Формули 9 можуть бути видалені в кислих умовах, таких як водний НВr, в полярному розчиннику, такому як DMF, з фторидом калію при кімнатній температурі з одержанням сполуки Формули 10. Ацетильна (Ас) група Р2 сполуки Формули 11 може бути видалена після глікозилування, як описано на Схемі 3. 24 Сполуки Формули 12, в яких R1 є таким, як визначено у Формулі II, можуть бути одержані зі сполук Формули 4, 10 та 11, одержаних на Схемах 1 та 2, за допомогою глікозидування фенольної групи 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-α-О-глюкопіранозил бромідом у відповідному розчиннику, такому як ацетон, ацетонітрил або DMF, в основних умовах, таких як карбонат калію або карбонат літію, з наступним депротектуванням ацетильних груп в спиртовому розчиннику, такому як метанол, використовуючи м'які основні умови, як наприклад карбонат калію або метоксид натрію, при кімнатній температурі. Сполука Формули 13 може бути виділена, у вигляді побічного продукту, на стадії депротектування. D. Додаткові антидіабетичні агенти Антидіабетичні агенти, які можуть бути використані відповідно до аспектів винаходу, як другий або третій антидіабетичний агент, в фармацевтичній композиції, препараті або комбінаційному способі лікування (режим лікування) включають, але не обмежуються, класи сполук, що наведені, як приклад в Таблиці 2. Таблиця 2 Комбінаційні терапії з інгібіторами SGLT Механізм або Клас Бігуанід (клас) Лікарський засіб/Сполука метформін Фортамет (метформін XT) метформін GR метформін XL NN-414 фенофібрат/метформін комбо Стимулятор секреції інсуліну (мех), Су- глімепарид льфонілсечовини (клас) глібурид/глібенкламід комбо глібурид/метформін комбо гліпізид гліпізид/метформін комбо гліклазид хлорпропамід толбутамід толазамід Стимулятор секреції інсуліну (мех), Мег- репаглінід літиніди (клас) натеглінід мітиглінід 25 86042 26 Продовження табл.2 Інгібітори альфа-глюкозидази (мех) акарбоза міглітол воглібоза еміглітат Інсулін та аналоги інсуліну (клас) інсулін ліспро інсулін гларгін інсулін детемір інсулін глулізин інсулін аспарт людський інсулін (Humulin R) людський інсулін (Novolin R) людський інсулін (Novolin BR) інсулін, цинкова суспензія (Humulin L) інсулін NHP (Humulin Ν) інсулін, цинкова суспензія (Novolin L) інсулін NHP (Novolin N) інсулін, цинкова суспензія (Humulin U) людський інсулін, суміш регулярного та NHP (Humulin 50/50) людський інсулін, суміш регулярного та NHP (Humulin 70/30) людський інсулін, суміш регулярного та NHP (Novolin 70/30) Інсулін для інгаляційного застосування Ексубера (клас) AERx Insulin Diabetes Management System AIR inhaled insulin Інсулін для перорального застосування Оралін (клас) PPAR гамма (мех) розиглітазон розиглітазон/метформін комбо піоглітазон ізаглітазон (нетоглітазон, МСС-555) розиглітазон/сульфонілсечовина рагаглітазар балаглітазон (NN-2344) R-483 рівоглітазон (CS-011) FK-614 SCD-DKY тезаглітазар Т131 CLX0921 LY-293111 (VML-295) МВХ 102 АА10090 CDDO(TP-155C) DRF-2189 РНТ-46 фарглітазар GW-7845 L-764406 NC-2100 PN 2022 (PN 2034) 27 86042 28 Продовження табл.2 PPAR альфа/гамма подвійні агоністи МК767/МК0767 (KRP 297) (мех) мураглітазар (BMS-298585) тезаглітазар LY-818 оксеглітазар (EML-4156) LY-929 BVT-142 DRF-2655 DRF-4832 DRF-4158 LY-465608 KT6-207 LSN-862 PPAR альфа агоніст (мех) Фенофібрат Гемфіброзил Клофібрат Ципрофібрат Бензафібрат К-111 LY518674(LY674) KRP-101 NS-220 GW-9578 GW-7647 GW-9820 LF-200337 ST-1929 Wy-14643 PPAR дельта агоніст (мех) GW501516 GW-1514 L-165041 GW 8547 PPAR альфа/дельта подвійний агоністЇ GW-2433 (мех) PPAR гамма/дельта подвійний агоніст (мех) PPAR альфа/гамма/дельта модулятор CLX-0940 (мех) RXR агоніст (мех) Стимулятор секреції інсуліну (мех), GLP- Ексанатид для ін'єкцій 1 аналог (клас) Ексанатид LAR для ін'єкцій Ексанатид пероральний Ліраглутид GLP-1 агоніст (мех) ексенатид (АС2993) ліраглутид (NN2211) LY-307161 CJC-113 ZP10 GLP-1 ВІМ-51077 DPPIV інгібітор (мех) LAP-237 Р32/98 Р93/01 NVP-728 29 86042 30 Продовження табл.2 Інгібітор ліпази (мех) Активатор глюкокінази (мех) бета-3 агоніст (мех) ІВАТ інгібітор (мех) НМ74а/НМ74 агоніст (мех) Глюкокортикоїдний антагоніст (мех) Інгібітор глікоген фосфорилази (мех) FXR антагоніст (мех) LXR агоніст (мех) FXR антагоніст (мех) GLP-1 аналог (клас) GSK-Збета інгібітор (мех) PTP-lb інгібітор (мех) Орлістат ATL962 Ro 28-1675 Ro 27-4375 LY-337604 L-796568 CP-331684 CP-331679 CP-114271 Рафабегрон (ТАК-677) YM-178 N5984 GW427353 AZD-7806 SC-990 SC-017 GW-264 Аципімокс A348441 A3 62947 CP394531 CP409069 CP472555 NN4201 Інгліфориб (СР368296) GW-4064 GW-3965 Т-0901317 Т-0314407 Альбугон ISIS-113715 КР102 Агоніст рецепторів аміліну Прамлінтид (симлін/амілін) NO Очисник (мех) NOX-700 Інгібітор Пбета-гідроксистероїд дегідро- BVT-3498 генази Гормон пептиду YY АС 162325 Глюкагон антагоніст (мех) NN-2501 РЕРСК інгібітор (мех) R1438 Соматотропін-рилізинг інгібуючий фак- SOM230 тор (мех) СРТ-1 інгібітор (мех) ST1326 Інгібітор карбоксипептидази (мех) MLN-4760 Аналог лептину (клас) Метрилептин Ε. Комбінації Винахід розкриває комбінаційну терапію, що включає введення інгібітора реабсорбції глюкози, такого як інгібітор SGLT, та одного або більше антидіабетичного агенту(ів) для лікування діабету або Синдрому X, або симптомів, пов'язаних з ними, або їх ускладнень. Продемонстрована ефективність інгібіторів SGLT в численних моделях NIDDM підтверджує корисність цих лікарських засобів тільки для лікування NIDDM в людях. Оскільки інгібітори реабсорбції глюкози мають механізм дії, відмінний від механізму дії модуляторів RXR, описана комбінація з модуляторами RXR може мати перевагу щодо зниження кількості кожного лікарського засобу, необхідної для досягнення спільної терапевтичної або фармацевтичної ефективності, пов'язаної з використанням кожного лікарського засобу самого по собі, таким чином знижуючи один або більше несприятливих побічних ефектів, які часто включають приріст маси, набряк, гіпертрофію серця, гепатогіпертрофію, гіпоглікемію або гепатотоксичність, або будь-яку їх комбінацію. Винахід забезпечує спосіб лікування діабету або Синдрому X, або їх ускладнень у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості інгібітора реабсорбції глюкози в комбінації із спільно ефективною кількістю одного або більше антидіабетичного агента. В 31 одному аспекті винаходу, антидіабетичним агентом є агоніст RXR або антагоніст RXR, що збільшує чутливість до інсуліну у суб'єкта. З рівня техніки добре відомі способи визначення інсулін сенсибілізуючої активності агента. Наприклад, сенсибілізатор інсуліну може збільшувати толерантність до глюкози у суб'єкта в пероральному випробуванні на толерантність до глюкози. Переважно, діабет або Синдром X, або симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладнення вибрані з IDDM, NIDDM, IGT та IFG. Даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, що містить один або більше інгібіторів реабсорбції глюкози, один або більше модуляторів RXR та фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті винаходу, модулятор RXR являє собою агоніст RXR, що збільшує чутливість до інсуліну у суб'єкта. В іншому аспекті винаходу, модулятором RXR є антагоніст RXR, що збільшує чутливість до інсуліну у суб'єкта. Зокрема, інгібітором реабсорбції глюкози є інгібітор SGLT1 та/або SGLT2. Для використання в медицині, сіль або солі сполук Формули II або V відносяться до нетоксичної "фармацевтично прийнятної солі або солей". Проте, інші солі можуть бути корисні при одержанні сполук відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей. Характерні органічні або неорганічні кислоти включають, але не обмежуються, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, перхлорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, молочну кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, гідроксіетансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, щавлеву кислоту, памову кислоту, 2-нафталенсульфонову кислоту, р-толуолсульфонову кислоту, циклогексансульфамінову кислоту, саліцилова кислоту, цукрову кислоту або трифтороцтову кислоту. Характерні основні/кислотні солі включають, але не обмежуються, солі бензатину, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну, прокаїну, алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію або цинку. Сполуки Формули II або їх фармацевтично прийнятна сіль можуть включати їх внутрішньомолекулярну сіль або їх сольват, або гідрат. F. Введення, препарати та дозування Корисність розкритих сполук, композицій та комбінацій для лікування розладів в метаболізмі глюкози та ліпідів може бути визначена відповідно до методик, добре відомих з рівня техніки (див. посилання, наведені нижче), а також і всіх методик, описаних в патентах US 5424406, 5731292, 5767094, 5830873, 6048842, WO01/16123 та WO01/16122, які включені в дану заявку за допомогою посилання. Сполука може бути введена пацієнту будь-яким традиційним шляхом введення, включаючи, але не обмежуючись, внутрішньовенне, пероральне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтрадермальне та парентеральне введення. Пе 86042 32 реважно, препарати призначені для перорального введення. Даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, що містять один або більше інгібіторів реабсорбції глюкози за винаходом та один або більше антидіабетичних агентів в сполученні з фармацевтично прийнятним носієм. Щоденне дозування продуктів може змінюватися в широкому діапазоні від 1 до 1000 мг для дорослої людини на день. Для перорального введення композиції переважно забезпечені у формі таблеток, що містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 або 500 міліграм активного інгредієнта для симптоматичного регулювання дозування для пацієнта, якого лікують. Сполуки можуть бути введені в режимі 1 - 2 рази на день. Проте, дозування може змінюватися, в залежності від потреб пацієнтів, тяжкості стану, що лікують, та сполуки, що застосовують. Може використовуватися або щоденне введення, або постперіодичне дозування. Переважно ці композиції знаходяться у формах одиничного дозування, таких як таблетки, пілюлі, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозований аерозоль або рідкі спреї, краплі, ампули, автоінжекторні пристрої або супозиторії; для перорального, парентерального, інтраназального, під'язикового або ректального введення, або для введення шляхом інгаляції або вдування. Альтернативно, композиція може бути представлена у формі, прийнятній для введення один раз на тиждень або один раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як сіль деканової кислоти, може бути пристосована, щоб забезпечити запасну підготовку для внутрішньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт або інгредієнти змішують з фармацевтичним носієм, наприклад традиційними таблетковими інгредієнтами, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, фосфат дикальцію або смоли, та іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад водою, щоб отримати тверду попередню композицію, яка містить однорідну суміш одного або більше описаних інгібіторів реабсорбції глюкози та одного або більше антидіабетичних агентів або їх фармацевтично прийнятної солі. Посилання на ці попередні композиції, як на однорідні, означає, що активний інгредієнт або інгредієнти рівномірно розподілені в усій композиції, так що композиція легко може бути розділена на однаково ефективні форми дозування, такі як таблетки, пілюлі та капсули. Потім цю тверду попередню композицію розділяють на види форм одиничної дози, які описані вище, що містять від 0,1 до приблизно 500 мг активного інгредієнта або інгредієнтів за даним винаходом. Таблетки або пілюлі нових композицій можуть бути покриті або комбіновані іншим шляхом, щоб забезпечити форму дозування, віддаючи перевагу пролонгованій дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішнє дозування та зовнішній компонент дозування, останній буде у формі оболонки над першим. Два компоненти можуть бути відділені за 33 допомогою кишкового прошарку, що підходить, щоб не піддаватися дезинтеграції в шлунку та дозволити внутрішньому компоненту пройти непошкодженим в дванадцятипалу кишку або бути затриманим при вивільненні. Для таких кишкових прошарків або покриттів можуть бути використані різноманітні речовини, такі речовини включають ряд полімерних кислот з такими речовинами як шелак, ацетиловий спирт та ацетат целюлози. Рідкі форми, в яких нові композиції за даним винаходом можуть бути поєднані для введення перорально або за допомогою ін'єкції, включають водні розчини, прийнятні ароматизовані сиропи, водні або маслянисті суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як бавовняне масло, масло сезаму, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири та подібні фармацевтичні наповнювачі. Прийнятні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні та природні смоли, такі як трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, натрієва карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. Рідкі форми в прийнятно ароматизованих суспендуючих або диспергуючих агентах також можуть включати синтетичні та природні смоли, наприклад, трагакант, гуміарабік, метилцелюлозу та подібні. Для парентерального введення бажані стерильні суспензії та розчини. Коли бажаним є внутрішньовенне введення, використовують ізотонічні препарати, які звичайно містять прийнятні консерванти. Переважно, комбінації одного або більше інгібіторів реабсорбції глюкози та одного або більше антидіабетичних агентів за даним винаходом можуть бути введені в одиничній денній дозі, або кількість денного дозування може бути введена розділеними дозами два, три або чотири рази на день. Крім того, один або більше інгібіторів реабсорбції глюкози та/або один або більше додаткових антидіабетичних агентів відповідно до даного винаходу можуть бути введені в інтраназальній формі за допомогою місцевого використання прийнятних інтраназальних засобів або за допомогою трансдермальних пластирів, які добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. При введенні у формі трансдермальної системи доставки дозоване введення, звичайно, буде переважно безперервним, ніж переривчастим, протягом усього режиму дозування. Наприклад, для перорального введення у формі таблетки або капсули активний лікарський компонент може бути поєднаний з пероральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода та їм подібні. Крім того, коли бажано або необхідно, прийнятні зв'язуючі речовини; змащуючі речовини, агенти дезинтеграції та барвники також можуть бути поєднані в суміш. Прийнятні зв'язуючі речовини включають, без обмеження, крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або беталактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та синтетичні смоли, такі як гуміарабік, трагакант або олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та їм подібні. Дезинтегратори включають, без обмежен 86042 34 ня, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу та їм подібні. Коли даний винахід направлений на введення комбінації, сполуки можуть бути спільно введені одночасно, послідовно або в одній фармацевтичній композиції. Коли сполуки вводять окремо, кількість дозувань кожної сполуки, надана на день, не обов'язково може бути такою ж, наприклад, коли одна сполука може мати більшу тривалість активності, та, таким чином, буде введена менш часто. Оптимальні дозування для введення можуть бути легко визначені кваліфікованими фахівцями в даній галузі техніки та будуть змінюватися в залежності від конкретної сполуки, що використовують, концентрації препарату, способу введення та розвитку хворобливого стану. Крім того, чинники, пов'язані з індивідуальним пацієнтом, якого лікують, включаючи вік пацієнта, вагу, режим харчування та час введення, призведуть до необхідності пристосувати дозування. Нові композиції за даним винаходом також можуть бути введені у формі ліпосомних систем доставки, таких як малі одношарові везикули, великі одношарові везикули та багатошарові везикули. Ліпосоми можуть бути утворені з різноманітності ліпідів, включаючи, але не обмежуючись, амфіпатичні ліпіди, такі як фосфатидилхоліни, сфінгомієліни, фосфатидилетаноламіни, фосфатидилхоліни, кардіоліпіни, фосфатидилсеріни, фосфатидилгліцерини, фосфатидні кислоти, фосфатидилінозитоли, пропани діацил триметиламонію, пропани діацил диметиламонію та стеариламін, нейтральні ліпіди, як наприклад тригліцериди, та їх комбінації. Вони можуть або містити холестерин або можуть бути вільними від холестерину. З Формули (II) та інших наведених формул очевидно, що деякі сполуки в композиціях за винаходом можуть мати один або більше асиметричних атоми вуглецю в їх структурі. Мається на увазі, що стереохімічно чисті ізомерні форми сполук, а також їх рацемати, включені в межі даного винаходу. Стереохімічно чисті ізомерні форми можуть бути одержані, використовуючи методики, відомі з рівня техніки. Діастереоізомери можуть бути розділені за допомогою фізичних способів розділення, таких як фракційна кристалізація, та хроматографічних способів, та енантіомери можуть бути відділені один від одного за допомогою селективної кристалізації діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами, або хіральною хроматографією. Чисті стереоізомери також можуть бути синтетично одержані з відповідних стереохімічно чистих вихідних речовин, або використовуючи стереоспецифічні реакції. Деякі сполуки в композиціях за даним винаходом можуть мати різні індивідуальні ізомери, як наприклад транс та цис, та різні альфа та бета приєднання (нижче та вище намальованої площини). Крім того, якщо способи одержання сполук за даним винаходом дають суміш стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені традиційними способами, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути одержані у формі індивідуального стереоізомеру або в рацемічній формі, як суміш декількох можливих стереоізомерів. Нера 35 цемічні форми можуть бути одержані або синтезом, або розділенням. Сполуки можуть, наприклад, бути розділені на їх складові енантіомери стандартними способами, такими як утворення діастереомерних пар шляхом утворення солі. Сполуки також можуть бути розділені за допомогою ковалентного сполучення з хіральною допоміжною речовиною, з наступним хроматографічним розділенням та/або кристалографічним розділенням та видаленням хіральної допоміжної речовини. Альтернативно, сполуки можуть бути розділені, використовуючи хіральну хроматографію. Якщо не зазначено інше, мається на увазі, що в межі даного винаходу включені всі такі ізомери або стереоізомери per se, а також суміші цис та транс ізомерів, суміші діастереомерів та рацемічні суміші енантіомерів (оптичні ізомери). Терапевтичний ефект інгібітора реабсорбції глюкози, введеного самого по собі або в комбінації з одним або більше додатковим антидіабетичним агентом(ами) при лікуванні діабету, Синдрому X, або симптомів, пов'язаних з ними, або їх ускладнень, може бути показаний за допомогою способів, відомих з рівня техніки. Мається на увазі, що подальші приклади синтезу та комбінаційного лікування з інгібіторами SGLT та антидіабетичними агентами, наведено для ілюстрації винаходу, не обмежуючи його. G. Хімічні приклади синтезу. Винахід розкриває заміщені індазоли формули (II), як описано вище в Короткому описі суті винаходу, описі та доданій формулі винаходу. Ці описані сполуки можуть бути одержані відповідно до традиційних способів синтезу органічної хімії або матриці чи способів комбінаторного хімії. Схеми та Приклади, наведені нижче, забезпечують загальну інструкцію. Спектри 1H ЯМР були виміряні на спектрометрі Brucker AC-300 (300 МГц), використовуючи тетраметилсилан (TMS), як внутрішній стандарт. Приклад 1 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-6метил-1Н-індазол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид A. 1-(2,6-Біс-бензилокси-4-метил-феніл)етанон: Суміш 1-(2,6-дигідрокси-4-метил-феніл)етанону (0,83 г, 5,0 ммоль, Tsujihara et. al. Med. Chem. 1999, 42, 5311), бензил броміду (3,42 г, 20 ммоль) та карбонату калію (6,9 г, 50 ммоль) в DMF (15 мл) перемішували при 80 °С протягом З годин. Суміш фільтрували та фільтрат розбавляли етил ацетатом. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок кристалізували з ефір/гексан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,56 г, 90 %) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 86042 36 B. 1-(2,6-Біс-бензилокси-4-метил-феніл)-3-(2,3дигідро-бензофуран-5-іл)-пропенон: До суспензії зі Стадії А (1,56 г, 4,5 ммоль) в 20 мл етанолу додавали порошкоподібний гідроксид калію (0,5 г, 9 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Додавали 2,3-дигідробензофуран-5-карбальдегід (1,66 г, 11 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі. Коли ТШХ показала відсутність кетону (48 год), додавали воду, щоб погасити реакцію. Осаджену тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою, сушили та перекристалізовували з етанол/ефір, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,80 г, 84 %) у вигляді жовтих кристалів. С. 3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-1-(2,6дигідрокси-4-метил-феніл)-пропан-1-он: Розчин зі Стадії В (1,80 г, 3,78 ммоль) в етанолі (20 мл) та етил ацетаті (20 мл) гідрогенізували понад 10 % Pd-C (0,5 г) під Н2 (40 фунт/дюйм2) протягом 4 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок кристалізували з ефір/гексан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,11 г, 98 %) у вигляді білої твердої речовини. D. 3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-6метил-1Н-індазол-4-ол: До розчину зі Стадії С (0,30 г, 1 ммоль) в етилен гліколі (2 мл) додавали гідразин (0,064г, 2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв при кімнатній температурі, потім нагрівали до 160°С протягом 2 годин. Розчин залишали охолоджуватися до кімнатної температури, та його виливали у воду (10 мл). рН коректували до рН 7 додаванням оцтової кислоти, та суміш екстрагували етил ацетатом. Органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок кристалізували з ефір/гексан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,19 г, 65 %) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. E. 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]6-метил-1Н-індазол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид та 2- {3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-6метил-1Н-індазол-4-ілокси}-6-O-ацетил-b-Dглюкопіранозид: До розчину зі Стадії D (0,15 г, 0,5 ммоль) в ацетоні (1 мл) додавали карбонат калію (0,35 г, 2,5 ммоль), з наступним додаванням 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-α-О-глюкопіранозил броміду (0,41 г, 1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Потім тверді речовини відфільтровували та промивали етил ацетатом. Етил ацетатний розчин промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в метанолі (2 мл) та хлороформі (0,5 мл), потім додавали надлишок карбонату калію. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім тверді речовини фільтрували та промивали етил ацетатом. Етил ацетатний розчин промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі: елююючи метанол/хлороформом (5:100), одержували зазначену у заголовку сполуку (0,010 г, вихід: 4 %, побічний продукт) у вигляді не 37 86042 38 зовсім білої твердої речовини; елююючи метанол/хлороформом (10:100), одержували зазначену у заголовку сполуку (0,096 г, вихід: 42 %) у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,11 (s, 1H), 6,95 (d, J=8,23Гц, Ш), 6,86 (s, 1H), 6,61 - 6,58 (m, 2H), 5,22 (d, J = 7,66 Гц, 1Н), 4,48 (t, J = 8,69 Гц, 2Н), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,21 - 3,13 (m, 3H), 3,03 - 2,97 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 457. Приклад 2 2-{3-[2-(2,3 - Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-6метил-1Н-індазол-4-ілокси}-6-O-ацетил-b-Dглюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку виділяли у вигляді побічного продукту в Прикладі 1, Стадія Ε. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,08 (s, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,58 (d, J = 6,67 Гц, 2Н), 5,19 (d, J = 7,66 Гц, 1Н), 4,46 (t, J = 8,67 Гц, 2H), 4,434,38 (m, 1H), 4,23-4,18 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,54-3,42 (m, 3H), 3,16-3,11 (m, 3H), 3,01 -2,96 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 499. Приклад 3 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл)етил]-6-метил-1H-індазол-4-ілокси}-b-Dглюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 1-(2,6-біс-бензилокси-4-метил-феніл)-етанону та 2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-карбальдегіду за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 6,85 (s, 1H), 6,71-6,67 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 5,20 (d, J = 7,51 Гц, 1Н), 4,17 (s, 4H), 4,12-4,07, (m, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,52 - 3,47 (m, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 1H), 3,22 - 3,16 (m, 1H), 2,98 -2,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 473. Приклад 4 2-[6-Метил-3-(2-нафтален-2-іл-етил)-1Ніндазол-4-ілокси] -β-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 1-(2,6-біс-бензилокси-4-метил-феніл)-етанону та 2нафтальдегіду за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладу 1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,78 (m, ЗН), 7,72 (s, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,27 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 3,93 (d, J = 10,0 Гц, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 4H), 3,48 - 3,32 (m, 3H), 2,45 (s, 3H). MS:m/z(MH+) 465. Приклад 5 2-{6-Метил-3-[2-(5,6,7,8-тетрагідро-нафтален2-іл)-етил]-1Н-індазол-4-ілокси}-b-Dглюкопіранозид Проміжну сполуку, 1-(2,6-біс-бензилокси-4метил-феніл)-етанон, обробляли 2нафтальдегідом, як описано в Прикладі 1, Стадія В. Подальшим каталітичним гідрогенуванням, як описано в Прикладі 1, Стадія С, одержували 1(2,6-Дигідрокси-метил-феніл)-3-(5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-іл)-пропан-1-он у вигляді побічного продукту. Подальшою обробкою цього побічного продукту, як описано в Прикладі 1, Стадії D та Е, одержували зазначену у заголовку сполуку. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,02 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,87 (s, 1H) 6,61 (s, 1H), 5,24 (d, J = 7,73 Гц, 1Н), 3,94 (d, J = 12,05 Гц, 1Н), 3,75 - 3,34 (m, 5H), 3,25 2,72 (m, 8H), 2,43 (s, 3H), 1,81-1,77 (m, 4H). MS: m/z (MH+) 469. Приклад 6 2-{3-[2-(6-Метокси-нафтален-2-іл)-етил]-6метил-1Н-індазол-4-ілокси} -β-D-глюкопіранозид 39 Зазначену у заголовку сполуку одержували з 1-(2,6-біс-бензилокси-4-метил-феніл)-етанону та 6метоксинафтален-2-карбальдегіду за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3COCD3) δ 7,75 - 7,7 (m, 3Н), 7,5 7,45 (1 Η), 7,25 - 7,2 (m, 1Η), 6,9 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,77 (d, J = 7 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 - 3,7 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 3H), 3,5 - 3,1 (m, 4H), 2,39 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 495. Приклад 7 2-{3-[2-(6-Метокси-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-іл)-етил]-6-метил-1Н-індазол-4ілокси}-b-D-глюкопіранозид Проміжну сполуку, 1-(2,6-біс-бензилокси-4метил-феніл)-етанон, обробляли 6метоксинафтален-2-карбальдегідом, як описано в Прикладі 1, Стадія В. Подальшим каталітичним гідрогенуванням, як описано в Прикладі 1, Стадія С, одержували 1-(2,6-дигідрокси-4-метил-феніл)-3(6-метокси-5,6,7,8-тетрагідро-нафтален-2-іл)пропан-1-он у вигляді побічного продукту. Подальшою обробкою цього побічного продукту, як описано в Прикладі 1, Стадії D та Е, одержували зазначену у заголовку сполуку. 1H ЯМР (300 МГц, CD3COCD3) δ 7,2-7,0 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m 3Н), 6,6 (s, 1H), 5,6 (s, 1H), 5,27 (d, J = 7 Гц, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,75 - 3,55 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,3 - 3,2 (m, 1H), 3,1 - 2,6 (m, 8H), 2,05 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 499. Приклад 8 2-{3-[2-(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален-2-іл)-етил]-6-метил-1Н-індазол-4ілокси}-b-D-глюкопіранозид 86042 40 Проміжну сполуку, 1-(2,6-біс-бензилокси-4метил-феніл)-етанон, обробляли бметоксинафтален-2-карбальдегідом, як описано на Стадії В Прикладу 1. Подальшим каталітичним гідрогенуванням, як описано на Стадії С Прикладу 1, одержували 1-(2,6-дигідрокси-4-метил-феніл)-3(6-метокси-1,2,3,4-тетрапдро-нафтален-2-іл)пропан-1-он у вигляді побічного продукту. Подальшою обробкою цього побічного продукту, як описано в Прикладі 1, Стадії D та Е, одержували зазначену у заголовку сполуку. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3COCD3) δ 11,5 (br s, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,65 - 6,6 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,21 (d, J = 7Гц, 1H), 4,5 - 2,25 (m, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,7 - 3,55 (m, 6H), 3,3 - 3,05(m, 2H), 3,0 - 2,75 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,95 -l,7(m, 2H), 1,5 1,35 (m, 1H). MS: m/z (MH+) 499. Приклад 9 2-{3-[2-(4-Метокси-феніл)-етил] -6-метил-1 Ніндазол-4-ілокси} -β-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 1-(2,6-біс-бензилокси-4-метил-феніл)-етанону та 4метокси-бензальдегіду за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,18 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,61 (s,1H), 5,23 (d, J = 7,78 Гц, 1H), 3,92 (dd, J = 1,79, 10,04 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 - 3,35 (m, 6H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 3,10 - 2,94 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 445. Приклад 10 2-{3-[2-(4-Етокси-феніл)-етил] -6-метил-1 Ніндазол-4-ілокси} -β-D-глюкопіранозид 41 Зазначену у заголовку сполуку одержували з 1-(2,6-біс-бензилокси-4-метил-феніл)-етанону та 4етокси-бензальдегіду за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,16 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,23 (d, J = 7,67 Гц, 1H), 3,99 (q, J = 7,10, 7,01 Гц, 2H), 3,95 3,90 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 5,62, 6,42 Гц, 1H), 3,65 3,35 (m, 7H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 3,10 - 2,96 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,36 (t, J = 6,96 Гц, ЗН). MS: m/z (MH+) 459. Приклад 11 2- {3- [2-(4-Хлор-феніл)-етил]-6-метил-1 Ніндазол-4-ілокси} -β-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 1-(2,6-біс-бензилокси-4-метил-феніл)-етанону та 4хлорбензальдегіду за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,22 (s, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,23 (d, J = 7,48 Гц, 1H), 3,93 (dd, J = 1,95, 10,16 Гц, 1Н), 3,72 (dd, J = 5,69, 6,40 Гц, 1H), 3,64 - 3,35 (m, 6H), 3,26 - 3,03 (m, 3H), 2,43 (s, 3H). MS: m/z (МH+) 449. Приклад 12 2-{3-[2-(4-Трифторметил-феніл)-етил]-6-метил1Н-індазол-4-ілокси}-β-D-глюкопіранозид 86042 42 Зазначену у заголовку сполуку одержували з 1-(2,6-біс-бензилокси-4-метил-феніл)-етанону та 4трифторметил-бензальдегіду за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,56 (d, J = 8,09 Гц, 2H), 7,45 (d, J = 8,09 Гц, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,26 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 3,95 (d, J = 10,09 Гц, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,63 - 3,45 (m, 5H), 3,31 - 3,20 (m, 3H), 2,44 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 483. Приклад 13 2-[3-(2-Бензофуран-5-іл-етил)-6-метил-1Hіндазол-4-ілокси]-β-D-глюкопіранозид A. 1-(2-Гідрокси-6-метоксиметокси-4-метилфеніл)-етанон: Суміш 1-(2,6-дигідрокси-4-метилфеніл)-етанону (11,65 г, 70 ммоль), бромметил метилового ефіру (17,5 г, 140 ммоль) та карбонату калію (48 г, 350 ммоль) в ацетонітрилі (280 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували та фільтрат розбавляли етил ацетатом. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи етил ацетат/гексан (10:100), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (13,1 г, вихід: 89 %) у вигляді жовтого масла. B. 3-Бензофуран-5-іл-1-(2-гідрокси-6метоксиметокси-4-метил-феніл)-пропан-1-он: 50% водний розчин гідроксиду калію (6 мл) додавали до розчину зі Стадії А (1,26 г, 6 ммоль) в етанолі (30 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Потім додавали 5бензофуранкарбоксальдегід (0,95 г, 6,5 ммоль, Humphrey, Guy R., патент US 5149838, 1992), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. 4-(Диметиламіно)піридин (0,73 г, 6 43 ммоль) додавали до реакційної суміші, що містить халкон, та суміш гідрогенізують понад 10% Pd-C (0,35 г) при 30 фунт/дюйм протягом 4 годин. Каталізатори видаляли фільтруванням, фільтрат нейтралізували 10 % водним НСl та екстрагували етил ацетатом. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок кристалізували з етанолу, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,23 г, 60 %) у вигляді білої твердої речовини. C. 3-Бензофуран-5-іл-1-(2,6-дигідрокси-4метил-феніл)-пропан-1-он: До розчину зі Стадії В (1,23 г, 3,6 ммоль) в діоксані (12 мл) та ізопропанолі (6 мл) по краплям додавали концентровану НСl (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, гасили водою та екстрагували етил ацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи етил ацетат/гексан (50:50), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,46 г, вихід: 46 %) у вигляді жовтої твердої речовини. D. 2-[3-(2-Бензофуран-5-іл-етил)-6-метил-1Ніндазол-4-ілокси]-β-D-глюкопіранозид: Зазначені у заголовку сполуки були одержані зі Стадії С за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1, Стадії D та Ε. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,69 (d, J=1,98 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,62 Гц, 1H, 7,22 (dd, J = 1,23, 8,35 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,79 - 6,78 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,26 (d, J = 7,67 Гц, 1H), 3,97 - 3,93 (m, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 2H), 3,62 3,52 (m, 3H), 3,50 - 3,43 (m, 2H), 3,27 - 3,17 (m, 2H), 2,46 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 455. Приклад 14 2-[3-(2-Бензофуран-5-іл-етил)-6-метил-1Ніндазол-4-ілокси]-6-О-ацетил-β-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку виділяли у вигляді побічного продукту в Прикладі 13, Стадія D. 1 H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,66 (d, J = 2,38 Гц, 1Н), 7,48 (s, 1H), 7,37 (d, J - 8,28 Гц, 1H), 7,20 (d, J = 8,45 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,23 (d, J = 7,76 Гц, 1H), 4,45 - 4,40 (m, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,59 - 3,42 (m, 3H), 3,25 - 3,15 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 497. Приклад 15 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]1,6-диметил-1Н-індазол-4-ілокси}-β-Dглюкопіранозид 86042 44 А. 3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]1,6-диметил-1Н-індазол-4-ол: До розчину 3-(2,3дигідро-бензофуран-5-іл)-1-(2,6-дигідрокси-4метил-феніл)-пропан-1-ону (0,30 г, 1 ммоль, одержаного за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1, Стадія С) в етилен гліколі (2 мл) додавали метил гідазин (0,092 г, 2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв при кімнатній температурі, потім нагрівали до 160°С протягом 2 годин. Розчин залишали охолоджуватися до кімнатної температури, та його виливали у воду (50 мл). рН коректували до 7 додаванням оцтової кислоти, та суміш екстрагували етил ацетатом. Органічні речовини промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок кристалізували з ефір/гексан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,12 г, 40 %) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. В. 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]1,6-диметил-1Н-індазол-4-ілокси}-β-Dглюкопіранозид: Зазначену у заголовку сполуку одержували із сполуки зі Стадії D за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1, Стадія Ε. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,10 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,09 Гц, 1Н), 6,85 (s, 1H), 6,85-6,61 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,22 (d, J = 7,64 Гц, 1Н), 4,48 (t, J = 8,69 Гц, 2H), 3,92 (dd, J = 2,08, 9,98 Гц, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,71 (dd, J = 5,6888, 6,34 Гц, 1H), 3,64-3,38 (m, 6H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,21 -3,04 (m, 3H), 3,01 -2,93 (m, 2H), 2,45 (s, 3H). MS: m/z(MH+) 471. Приклад 16 2-{3-[2-(4-Метансульфоніламіно-феніл)-етил]6-метил-1Н-індазол-4-ілокси}-β-D-глюкопіранозид А. 3-(4-Аміно-феніл)-1 -(2,6-біс-бензилокси-4метил-феніл)-пропенон: Суміш 1-(2,6-бісбензилокси-4-метил-феніл)-етанону (1,2 г, 3,5 45 ммоль), одержаного, як описано на Стадії А Прикладу 1, та порошкоподібного гідроксиду калію (0,4 г, 6,9 ммоль) в етанолі (20 мл) обробляли, як описано на Стадії В Прикладу 1, одержуючи продукт у вигляді твердої речовини. Тверді речовини (1,1 г, 2,24 ммоль) суспендували в метанолі (25 мл) та обробляли концентрованою соляною кислотою (1,5 мл). Суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом сорока хвилин, охолоджували до кімнатної температури (RT) та повільно додавали насичений розчин бікарбонату натрію. Метанол видаляли під зниженим тиском та водну суміш екстрагували етил ацетатом (2x60 мл). Об'єднаний етил ацетатний екстракт промивали сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді напівтвердої речовини (0,892г, 89 %). B. N-{4-[3-(2,6-Біс-бензилокси-4-метил-феніл)3-оксо-пропеніл]-феніл}-метансульфонамід: Метансульфоніл хлорид (0,16 мл, 2,1 ммоль) по краплям додавали до холодної (0°С) суміші сполуки, одержаної на Стадії А, та триетиламіну (0,69мл, 5 ммоль) в метилен хлориді (30 мл). Одержану гомогенну суміш перемішували при 0°С протягом однієї години, потім нагрівали до RT. Через додаткових тридцять хвилин при RT додавали льодяну воду (30 мл) та шари розділяли. Органічний екстракт промивали 0,5 Μ розчином НСl (1x30 мл), потім Н2О (1x30 мл) та сушили над MgSO4 - Суміш фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,98 г, 94 %). C. 2-{3-[2-(4-Метансульфоніламіно-феніл)етил]-6-метил-1Н-індазол-4-ілокси}-β-Dглюкопіранозид: Сполуку, одержану на Стадії В, обробляли, як описано в Прикладі 1, Стадії С, D та Е, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,23 (d, J = 8,48 Гц, 2H), 7,13 (d, J = 8,36 Гц, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,51 Гц, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 1 H), 3,74 - 3,37 (m, 5H), 3,26 - 3,05 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 508. Приклад 17 2-[3-(2-Циклогексил-етил)-6-метил-1 Ніндазол-4-і локси] -β-D-глюкопіранозид Α. 1-(2,6-Біс-бензилокси-4-метил-феніл)-3циклогекс-1-еніл-пропенон: Діізопропіламід літію (1,5 мл, 1,5 ммоль, 2 Μ розчин в гептан/тетрагідрофуран/етилбензол) повільно додавали до холодного (-78°С) розчину 1-(2,6-Бісбензилокси-4-метил-феніл)-етанону, одержаного 86042 46 на Стадії А Прикладу 1, в сухому THF (10 мл). Суміш перемішували при -78°С з повільним нагріванням до 0°С протягом 60 хвилин, потім повторно охолоджували до -30 °С та по краплям додавали 1-циклогексен-1-карбоксальдегід (256 мг, 2,3 ммоль). Через три години при кімнатній температурі суміш охолоджували на льодяній бані та гасили насиченим хлоридом амонію (5 мл). Додавали воду (50 мл) та суміш екстрагували етил ацетатом (2 χ 60 мл). Об'єднані етил ацетатні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували, випарювали у вакуумі та очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,166 г, 51 % базуючись на відновленій вихідній речовині). B. 3-Циклогексил-1-(2,6-дигідрокси-4-метилфеніл)-пропан-1-он: Розчин сполуки (0,16 г, 0,37 ммоль), одержаної на Стадії А, в суміші етанолу та етил ацетату (1:1) гідрогенізували над каталітичною кількістю 10% Pd-C в апараті Пара під тиском водню 15 фунт/дюйм протягом 24 годин. Суміш фільтрували через Целіт™ та випарювали у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,093 г, 97 %). C. 2-[3-(2-Циклогексил-етил)-6-метил-1Ніндазол-4-ілокси]-β-D-глюкопіранозид: Сполуку, отриману на Стадії В, обробляли, як описано в Прикладі 1, Стадії D та Е, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,85 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,2 (d, J = 7,36 Гц, 1H), 3,92 (d, J = 11,91 Гц, 1H), 3,69 - 3 (m, 1H), 3,49 -3,60 (m, 2H), 3,38 - 3,43 (m, 1H), 3,18 - 3,20 (m, 1H), 2,96 - 2,98 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,82 - 1,88 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 6H), 1,33 - 1,35 (m, 5H), 1,24 - 1,30 (m, 2H). MS:m/z(MH+)421. Приклад 18 2-[3-(2-Бензофуран-5-іл-етил)-1Ніндазол-4-ілокси]-β-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 1-(2,6-дигідрокси-феніл)-етанону та 5-бензофуран карбоксальдегіду за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 13. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,67 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,49 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,42 Гц, 1H), 7,29 (d, J = 8,11 Гц, 1H), 7,25 7,19 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 6,78 - 6,75 (m, 2H), 5,26 (d, J = 7,71 Гц, 1Н), 3,92 (dd, J = 11,79, 1,88 Гц, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 3H), 3,53 - 3,45 (m, 3H), 3,26 - 3,18 (m, 2H). MS: m/z (MH+) 441. Приклад 19 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-6етил-1Н-індазол-4-ілокси}-β-D-глюкопіранозид 47 А. 1-(2,6-Дигідрокси-4-етил-феніл)-етанон: Розчин 1,3-діацетоксіацетофенону (3,2 г, 13,5 ммоль) в оцтовій кислоті (30 мл) гідрогенізували понад 10 % Pd-C (3,0 г) під Н2 (50 фунт/дюйм2) протягом ночі. Каталізатор видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний неочищений продукт (1,3-діацетоксі-5-етилбензол) використовували безпосередньо на наступній стадії. До суспензії АlСl3 (5,4 г, 40,6 ммоль) в хлорбензолі (15 мл) по краплям додавали розчин 1,3діацетоксі-5-етилбензолу (3,0 г, 13,5 ммоль) при 90°С протягом 30 хв. Реакційну суміш перемішували при 90°С протягом 1 години та потім виливали на лід-10% НСl (50 мл). Водний шар екстрагували етил ацетатом. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок кристалізували з ефір/гексан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,5 г, 62 %) у вигляді білої твердої речовини. В. 2-{3 -[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил] -6-етил-1 Н-індазол-4-ілокси}-β-D-глюкопіранозид: Зазначену у заголовку сполуку одержували із сполуки зі Стадії А та 2,3-дигідро-бензофуран-5карбальдегіду за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,10 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,90 Гц, 1 Η), 6,88 (s, 1 Η), 6,64 (s, 1 Η), 6,60 (d, J = 8,11 Гц, 1 Η), 5,24 (d, J = 7,38 Гц, 1Н), 4,48 (t, J = 8,69 Гц, 2Н), 3,93 (dd, J = 1,92, 9,97 Гц, 1H), 3,72 (dd, J = 5,75, 6,58 Гц, 1H), 3,66 - 3,35 (m, 6H), 3,25 - 3,19 (m, 1H), 3,15 (t, J = 8,62 Гц, 2H), 3,08 - 2,92 (m, 2H), 2,72 (q, J = 7,54, 7,57 Гц, 2Н), 1,29 (t, J = 7,47 Гц, ЗН). MS: m/z (MH+) 471. Приклад 20 2-[3-(4-Метокси-фенілсульфанілметил)-1Ніндазол-4-ілокси]-β-D-глюкопіранозид 86042 48 Α. 1-[4-(трет-Бутил-диметил-силанілокси)-3метил-індазол-1-іл]-етанон: До розчину 4-(третБутил-диметилсиланілокси)-3-метил-1Н-індазолу (200 мг, 0,76 ммоль), одержаного відповідно до Boehm et. al. J. Med. Chem., 2000, 43, 2664-2674, в DMF (3 мл) при кімнатній температурі додавали карбонат калію (516 мг, 3,80 ммоль), потім додавали оцтовий ангідрид (143 мл, 1,52 ммоль) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у воду та екстрагували етил ацетатом. Об'єднані етил ацетатні екстракти сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюант 20% етил ацетат-гексани) одержували 200 мг бажаного продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини. (231 мг, вихід 87 %). B. 1-[3-Бромметил-4-(трет-бутил-диметилсиланілокси)-індазол-1-іл]-етанон: До розчину ацетильної сполуки, одержаної на попередній стадії (1,9 г, 6,25 ммоль), в тетрахлориді вуглецю при кімнатній температурі додавали AIBN (205 мг 1,25 ммоль) та NBS (1,45 г, 8,13 ммоль). Одержану реакційну суміш залишали перемішуватися при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюант 5 % етил ацетат-гексани) одержували бажаний бромід у вигляді темно-червоного масла з кількісними виходами. C. 1-[4-(трет-Бутил-диметил-силанілокси)-3-(4метокси-фенілсульфанілметил)-індазол-1-іл]етанон: До розчину броміду, одержаного на попередній стадії (0,2 г, 0,522 ммоль), в метилен хлориді при кімнатній температурі додавали триетиламін (0,055 г, 0,548 ммоль) та 4-метоксибензолтіол (0,077 г, 0,548 ммоль) та одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш розбавляли метилен хлоридом та промивали водою, сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюент 5 % етил ацетатхексан) одержували 0,2 г бажаного продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,23 г, вихід 85 %). D. 1-[4-Гідрокси-3-(4-метоксифенілсульфанілметил)-індазол-1-іл]-етанон: До розчину сполуки, одержаної на Стадії С (0,2 г, 0,452 ммоль), в DMF при кімнатній температурі додавали фторид калію (0,053 г, 0,905 ммоль) та 48 % водний бромід водню (0,03 мл, 0,136 ммоль) та одержану суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 5 днів. Реакційний розчин виливали в насичений розчин бікарбонату натрію та екстрагували етил ацетат/гексан (3:1). Об'єднані етил ацетатні екстракти промивали водою, сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюент 10% етил ацетат:гексан) одержували зазначену у заголовку сполуку (0,076 г, 50 %) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Е. 2-[1-Ацетил-3-(4-метоксифенілсульфанілметил)-1Н-індазол-4-ілокси]-β-D 49 глюкопіранозид: До розчину гідроксильної сполуки, одержаної на Стадії D, (0,076 г, 0,244 ммоль) в ацетоні при кімнатній температурі додавали карбонат калію (0,085 г, 0,61 ммоль) та 2,3,4,6-тетраО-ацетил-α-D-глюкопіранозил бромід (0,15 г, 0,366 ммоль) та одержану суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, ацетон видаляли та продукт екстрагували етил ацетатом. Об'єднані етил ацетатні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюент 25 % етил ацетат:гексан) одержували ацетиловану проміжну сполуку (0,065 г, 40 %) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. До розчину цієї проміжної сполуки (0,065 г, 0,099 ммоль) в метанолі при кімнатній температурі додавали метоксид натрію в метанолі (0,1 мл, 0,463 ммоль) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою, метанол видаляли та продукт екстрагували етил ацетатом. Об'єднані етил ацетатні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,036 г, 80 %) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,30 - 7,25 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,27 Гц, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 3H), 5,15 (d, J = 7,55 Гц, 1Н), 4,61 (d, Гц, J = 13,0 Гц, 1Н), 4,41 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,96 - 3,91 (dd, J = 1,95 Гц, J = 10,05 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3H), 3,63 - 3,45 (m, 5H). MS: m/z (MH+) 449. Приклад 21 2-[3-(4-Метокси-бензил)-6-метил-1Н-індазол-4ілокси]-β-D-глюкопіранозид Α. 1-(2,6-Дигідрокси-4-метил-феніл)-2-(4метокси-феніл)-етанон (ΝΒ18926-186): До суміші 5-метил-бензол-1,3-діолу (0,37 г, 3 ммоль) та (4метокси-феніл)-оцтової кислоти (0,55 г, 3 ммоль) по краплям додавали трифторид бору діетил етерат (1,5 мл, 12 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100°С та перемішували протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливали у водний ацетат натрію та перемішували протягом 5 хв, потім екстрагували етил ацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над безводним Na2SO4 та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі: елююючи ацетон/етил ацетат/гексан (12:4:100), одержували 86042 50 зазначену у заголовку сполуку (0,24 г, 29 %) у вигляді жовтої твердої речовини; елююючи ацетон/етил ацетат/гексан (15:5:100), одержували 1(2,4-дигідрокси-6-метил-феніл)-2-(4-метоксифеніл)-етанон (0,48 г, 59%) у вигляді жовтої твердої речовини. В. 2-[3-(4-Метокси-бензил)-6-метил-1Ніндазол-4-ілокси]-β-D-глюкопіранозид: зазначену у заголовку сполуку одержували із сполуки зі Стадії А за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1, Стадія D та Стадія Е. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,22 (d, J = 8,69 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,57 Гц, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,12 (d, J = 7,64 Гц, 1Н), 4,49 (d, J = 15,12 Гц, 1Н), 4,24 (d, J = 15,06 Гц, 1H), 3,89 (dd, J = 2,07, 12,06 Гц, 1H). 3,73 (s, 3H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,58 - 3,45 (m, 2H), 3,39 (d, J = 8,71 Гц, 1H), 2,41 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 431. Приклад 22 2-[3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-ілметил)-6метил-1Н-індазол-4-ілокси]-β-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 5-метил-бензол-1,3-діолу та (2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-оцтової кислоти за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 16. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,80 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,59 - 6,56 (m, 2H), 5,12 (d, J = 7,47 Гц, 1Н), 4,48 - 4,43 (m, 3H), 4,23 (d, J = 15,07 Гц, 1Н), 3,90 (dd, J = 1,63, 12,03 Гц, 1Н), 3,70 - 3,59 (m, 2H), 2,57 - 3,51 (m, 2H), 3,48 - 3,35 (m, 1H), 3,11 (d, J = 8,73 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H). MS:m/z(MH+)443. Η. Біологічні приклади ПРИКЛАД 1 Матеріали та способи Клонування сДНК SGLT1 людини та SGLT2 людини та складання вектору експресії ссавців: сДНК SGLT1 людини (банк генів М24847) була клонована з тонкої кишки людини. сДНК SGLT1 людини (банк генів М95549) була клонована з нирки людини. Обидві повні сДНК були субклоновані до псДНК та складені у послідовність для перевірки єдності конструкції. Генерація клітин СНО-К1, що стабільно експресують SGLT1 людини або SGLT2 людини: трансфекція клітин СНО-К1 була виконана із застосуванням реагенту DMRIE-C (Life Technologies, Gaithersburg, MD). Потім трансфектанти були відібрані у присутності антибіотику G418 (Gibco-BRL, Grand Island, NY) при 400 мкг/мл. Потім індивідуа 51 льні клони були охарактеризовані із використанням функціонального аналізу, описаного нижче. Аналіз переносу натрій-залежної глюкози, заснований на клітинах: колонії клітин, що стабільно експресують SGLT1 та SGLT2 людини, потім використовували для функціонального аналізу поглинання №+-залежної глюкози. Коротко кажучи, клітини були поміщені на планшету з 96 лунками (густина становила 65 000 клітин на лунку), де вони зростали протягом 48 годин. Потім клітини промили один раз буфером аналізу (50 мМ HEPES рН 7,4; 20мМ Тріс, 5мМ КС1, імМ MgCl2, імМ СаСl2 та 137 мМ NaCl) та обробляли сполукою у відсутності або у присутності NaCl протягом 15 хвилин. Потім клітини помітили 14С-α-метилглюкопіранозидом (AMG, Sigma, St. Louis, МО), аналогом неметаболізуючої глюкози, специфічним для транспортерів натрій-залежної глюкози, як було описано вище (Peng, Η. та Lever J.E. Post-transcriptional regulation of Na+/glucose cotransporter (SGTL1) gene expression in LLC-PK1 cells. J. Biol. Chem 1995; 270:20536-20542). Через 2 години помічені клітини тричі промили льодяним PBS. Після аспірації клітини солюбілізовали за допомогою Microscint 20 (Packard, Meriden, СТ) та поглинання Na-залежної 14C-AMG визначали шляхом вимірювання радіоактивності. Планшети підраховували на TopCount (Packard, Meriden, CT). Результати були повідомлені у вигляді % інгібування або значення ІС50, отриманого у типовому експерименті. Варіабельність функціонального аналізу зазвичай знаходилась в межах 20 %. ПРИКЛАД 2 Аналіз ефективності in vivo Хворі на цукровий діабет та ожиріння (ZDF) щури чоловічої статі (7-8 тижнів) були отримані від Charles River. Тварин утримували у кімнаті з регулюванням температури з циклом освітлення: 12 годин освітлення/темряви. Тваринам надавався вільний доступ до їжі (стандартна дієта для гризунів Purina 5008) та води. За 12 годин до початку експерименту тваринам протягом 12 годин їжі не давали. У ранок експерименту тваринам ввели наповнювач (0,5% метилцелюлозу) або сполуку перорально (1 мл/кг). Через одну годину тварини отримали глюкозу перорально (4мл/кг 50% розчину) та були негайно поміщені до метаболічних кліток. Тваринам був наданий вільний доступ до води, та сечу збирали протягом 4 годин. Вміст глюкози у сечі визначали за допомогою Trinder Reagent (Sigma). ПРИКЛАД 3 Вплив на вміст глюкози у плазмі, інсуліну у плазмі, тригліцеридів у плазмі, вільних жирних кислот у плазмі, масу печінки та масу тіла Для дослідження впливу інгібітору SGLT у комбінації з агоністом RXR, мишам db/db жіночої статі (віком 6-7 тижнів/Jackson Labs, ME) щоденно протягом 11 днів давали наповнювач (0,5 % метилцелюлоза), агоніст RXR (0,1 -10 мпк (мг/кг)), Т1095 (100 мпк), або агоніст RXR плюс інгібітор SGLT. Миші (п = 8 тварин на групу) отримували тестові сполуки або наповнювач перорально в об'ємі 10 мл/кг маси тіла. Масу тіла записували у перший день, до приймання ліків, та на 4, 8 та 11 86042 52 день. Через вісімнадцять годин після останнього приймання, мишей зважили та піддали анестезії СО2/О2 (70:30). Потім у мишей взяли кров шляхом пункції ретро-орбітальних синусних пазух та налили її до 2 мл гепарінізованих поліпропіленових трубочок, що охолоджувались льодом. Зразки плазми були потім проаналізовані на вміст глюкози, інсуліну, тригліцеридів та вільних жирних кислот. Печінку вирізали, зважили та заморозили. Інгібітори SGLT та агоністи RXR мають чіткі механізми дії. Покращений глікемічний контроль, виміряний як зменшення вмісту глюкози у плазмі, інсуліну у плазмі, вільних жирних кислот у плазмі або тригліцеридів у плазмі, або їх комбінації, може спостерігатись при більш низьких концентраціях агоністу RXR при його прийманні у комбінації з інгібітором SGLT. Тому, зсув вліво кривої дозареакція, викликаний впливом агоністу RXR на вказані вище параметри, може стати очевидним. Додатково, приріст маси, що спостерігався після лікування агоністами RXR, є менш вираженим при прийманні з інгібітором SGLT, так що сприяння інгібіторів SGLT виведенню глюкози з сечею та втраті тілом калорій було продемонстровано шляхом зменшення маси або приросту маси. Також, так як інгібітори SGLT сприяють помірному діурезу, то набряк (та приріст ваги, викликаний набряком), який, як правило, спостерігається після лікування агоністами RXR, може бути менш вираженим або відсутнім. Зменшення кількості агоністу RXR, необхідної для досягнення ефекту, в свою чергу, покращує профіль побічних ефектів. Зменшені побічні ефекти можуть включати такі стани, як ожиріння печінки, збільшення маси печінки, приріст маси тіла, приріст маси серця, набряк, гіпертрофію серця, гіпертрофію печінки, гіпоглікемію та гепатотоксичність, або будь-яку їх комбінацію. ПРИКЛАД 4 Вплив на вміст глюкози у плазмі, НbАІс, гематокрит, вміст інсуліну у плазмі, вміст тригліцеридів у плазмі, вміст вільних жирних кислот у плазмі, загальний холестерин, HDL, концентрацію ліків у плазмі, масу печінки, масу серця, вміст жиру та масу тіла Для дослідження впливу інгібітору SGLT у сполученні у комбінації з агоністом RXR, щури чоловічої породи із ZDF (віком 6 тижнів/GMI) щодня лікувались протягом 28 днів наповнювачем (0,5 % метилцелюлоза), агоністом RXR (0,1 - 10 мпк), інгібітором SGLT (3-100 мпк) або агоністом RXR плюс інгібітор SGLT. Щури (п = 8 тварин на групу) отримували тестові сполуки або наповнювач перорально в об'ємі 2 мл/кг маси тіла. Масу тіла записували у перший день, до приймання ліків, та двічі на тиждень протягом дослідження. За день до приймання останньої дози тваринам не давали їжу всю ніч. Через годину після приймання останньої дози щурів зважили та піддали анестезії СО2/О2 (70:30). Потім у щурів взяли кров шляхом пункції ретро-орбітальних синусних пазух та налили її до 2 мл гепарінізованих поліпропіленових трубочок, що охолоджувались льодом. Потім щурам ввели глюкозу (2 г/кг перорально) та помістили до метаболічних кліток для збирання сечі (4 53 години). Потім тварин вбили, а жирові тільця статевих залоз, печінки та серця вирізали, зважили та заморозили для гістологічних досліджень. Потім зразки плазми були проаналізовані на вміст глюкози, НbАІс, інсуліну, гематокрит, концентрацію ліків у крові, загальний холестерин, HDL, вільні жирні кислоти та тригліцериди. Виміряли об'єм сечи та вміст глюкози у сечі, протеїни, осмотичний тиск, електроліти (Na, К, СІ), BUN та креатинін. Інгібітори SGLT та інші антидіабетичні агенти, такі як агоністи RXR, мають чіткі механізми дії. Покращений глікемічний контроль, виміряний як зменшення вмісту глюкози у плазмі, НbАІс, інсуліну у плазмі або тригліцеридів у плазмі, або їх комбінації, може спостерігатись при більш низьких концентраціях агоністів RXR при їх прийманні у комбінації з інгібітором SGLT. Тому, зсув вліво кривої доза-реакція, викликаний впливом агоністів RXR на вказані вище параметри може стати очевидним. Додатково, приріст маси, що спостерігався після лікування агоністами RXR, є менш вираженим при прийманні з інгібітором SGLT, так що сприяння інгібіторів SGLT виведенню глюкози з сечею та втраті тілом калорій було продемонстровано шляхом зменшення маси або приросту маси. Також, так як інгібітори SGLT сприяють помірному діурезу, то набряк (та приріст ваги, викликаний набряком), який, як правило, спостерігається після лікування агоністами RXR, може бути менш вираженим або відсутнім. Це може бути продемонстровано зниженням прирісту ваги серця, викликаного агоністами RXR. Зменшення кількості агоністу RXR, необхідної для досягнення ефекту, в свою чергу, покращує профіль побічних ефектів. Зменшені побічні ефекти можуть включати такі стани, як ожиріння печінки, збільшення маси печінки, приріст маси тіла, приріст маси серця, набряк, гіпертрофію серця, гіпертрофію печінки, гіпоглікемію та гепатотоксичність, або будь-яку їх комбінацію. Приклади, наведені вище, можуть також вказувати на те, що пероральне введення інгібітору SGLT у комбінації із антидіабетичним агентом, таким як модулятор RXR, покращує стан інших маркерів цукрового діабету, включаючи концентрацію глікозованого гемоглобіну (Hgb AlС). Зокрема, пероральне введення інгібітору SGLT у комбінації з одним чи більше антидіабетичними агентами може зменшувати масу тіла або знижувати приріст маси тіла, а також зменшувати масу печінки або знижувати приріст маси печінки, порівняно із введенням одного чи більше антидіабетичних агентів самих по собі. Таким чином, для лікування діабету, особливо цукрового діабету II типу, або Синдрому X, може застосовуватись сполука Формули (II) в комбінації 86042 54 з одним або більше антидіабетичними агентами, такими як агоністи або антагоністи RXR, що збільшує чутливість до інсуліну, включаючи введення повторних пероральних доз сполуки Формули II в діапазоні від приблизно 25 до 1000 мг один раз або двічі на день та повторних доз антидіабетичного агента або агентів в спільно ефективних дозуваннях. Спільно ефективне дозування для антидіабетичних агентів, описаних в даній заявці, може бути легко визначене кваліфікованим фахівцем в даній галузі техніки, базуючись на стандартних методиках визначення дозування. Зокрема, таке об'єднане введення може бути ефективним для досягнення зниження маси тіла, приросту маси тіла, маси печінки або приросту маси печінки у суб'єкта. Додатково, спосіб, що включає (а) введення суб'єкту спільно ефективної кількості інгібітора реабсорбції глюкози; та (b) введення суб'єкту спільно ефективної кількості антидіабетичного агента, такого як модулятор RXR, може використовуватись для зниження маси тіла, приросту маси тіла або маси печінки у суб'єкта, що цього потребує, де об'єднане введення може проводитись в будь-якому порядку та об'єднані спільно ефективні кількості забезпечують бажаний терапевтичний ефект. Також, спосіб, що включає (а) введення суб'єкту спільно ефективної кількості інгібітора реабсорбції глюкози; та (b) введення суб'єкту спільно ефективної кількості антидіабетичного агента, такого як модулятор RXR, може використовуватись для контролю над масою тіла, приростом маси тіла, масою печінки або приростом маси печінки у суб'єкта, що страждає на діабет, Синдром X, або симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладнення, де об'єднане введення може проводитись в будьякому порядку та об'єднані спільно ефективні кількості забезпечують бажаний терапевтичний ефект. Оптимальні дозування для введення, можуть бути легко визначені кваліфікованим фахівцем в даній галузі техніки та будуть змінюватися в залежності від конкретної сполуки, що використовують, способу введення, концентрації препарату та розвитку хворобливого стану. Крім того, чинники, пов'язані з індивідуальним пацієнтом, якого лікують, включаючи стать пацієнта, вік, вагу, режим харчування, час введення та супутні захворювання призведуть до необхідності пристосувати дозування. Тоді як вищенаведений опис викладає принципи даного винаходу, з прикладами, наведеними з метою ілюстрації, слід розуміти, що застосування винаходу включає всі звичайні варіації, адаптації та/або модифікації, які входять в межі наступної формули винаходу, та їх еквіваленти. 55 86042 56 Таблиця 3 № прикладу 1 19 13 15 18 21 6 3 10 14 5 4 9 8 2 11 20 17 7 22 12 16 CHOK-SGLT1 %Інг(10uМ) 48 неактивний 52 47 43 неактивний 7 неактивний 5 42 неактивний 18 11 неактивний 14 12 38 неактивний неактивний неактивний неактивний неактивний CHOK-SGLT2 ІС50 (uM) ± SEM 0,458±0,061 0,532±0,047 0,491±0,056 0,754±0,069 1,2±0,071 0,959±0,118 1* 1,59±0,025 2,0±0,071 1,5±0,071 3,25±0,461 1,95±0,816 3,05±0,319 67 % Інг. при 10мкМ 69 % Інг. при 10мкМ 66 % Інг. при 10мкМ 64 % Інг. при 10мкМ 67 % Інг. при 10мкМ 43 % Інг. при 10мкМ 40 % Інг. при 10мкМ 36 % Інг. при 10мкМ 42% Інг. при 10мкМ * випробувано лише один раз Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601