Комбінація інсуліну і агоніста glp-1

Реферат: Винахід стосується лікарського препарату, який включає Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін 36 людини і desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2. UA 106478 C2 (12) UA 106478 C2 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Опис Винахід стосується лікарського засобу, який містить щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст рецептора GLP-1, позначуваний далі як агоніст GLP-1, лікарський засіб одержують і/або виготовляють таким чином, що він включає інсулін і агоніст GLP-1, кожний в попередньо визначеній кількості, і може бути введений в дозі, адаптованій до індивідуальної потреби пацієнта. Більш детально, винахід стосується лікарського засобу, який включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, кожна з яких включає щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1 і містить щонайменше один інсулін і/або щонайменше один агоніст GLP-1 в різних кількостях відносно загальної ваги композиції. Більш детально, даний винахід стосується лікарського засобу, який включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, перша фармацевтична композиція включає щонайменше один інсулін і друга фармацевтична композиція включає щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1, і щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція включає щонайменше один інсулін і щонайменше одну додаткову активну сполуку. Близько 250 мільйонів чоловік в світі страждає від цукрового діабету. Серед них для хворих діабетом 1 типу заміщення недостатньої ендокринної секреції інсуліну є єдиним можливим лікуванням на даний час. Суб'єкти, які страждають діабетом, залежать від ін'єкцій інсуліну протягом життя, звичайно декількох ін'єкцій на день. Діабет 2 типу відрізняється від діабету 1 типу тим, що при ньому не завжди відмічається недостатність інсуліну, але в більшому числі випадків, особливо на пізній стадії, лікування інсуліном, коли це доцільно, в комбінації з пероральним протидіабетичним засобом, вважають найбільш ефективною формою терапії. У здорових суб'єктів вивільнення інсуліну підшлунковою залоза суворо пов'язане з концентрацією глюкози в крові. Підвищені рівні глюкози в крові, такі як рівні, що спостерігаються після прийому їжі, швидко зрівноважуються відповідним збільшенням секреції інсуліну. У стані натщесерце рівень інсуліну в плазмі крові опускається до початкового значення, яке є достатнім, щоб забезпечити безперервне постачання глюкозою інсуліночутливих органів і тканин і підтримати продукцію глюкози в печінці вночі. Заміщення ендогенної секреції інсуліну екзогенним інсуліном, звичайно підшкірним введенням інсуліну, загалом не наближається до описаної вище якості фізіологічної регуляції глюкози в крові. Часто зустрічаються випадки, коли глюкоза в крові різко відхиляється від діапазону нормальних значень, або вгору, або вниз, і, в найбільш важких формах, такі випадки можуть бути небезпечні для життя. Крім того, незважаючи на те, що рівні глюкози в крові, які є підвищеними протягом декількох років, не проявляють початкових симптомів, вони створюють значний ризик для здоров'я. Великомасштабне дослідження DCCT, проведене в США (The Diabetes Control і Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986), однозначно показало, що хронічно підвищені рівні глюкози в крові відповідальні за розвиток пізніх діабетичних ускладнень. Пізні діабетичні ускладнення являють собою мікро- і макроваскулярне пошкодження, яке виявляється в певних обставинах у вигляді ретинопатії, нефропатії або нейропатії і приводить до сліпоти, ниркової недостатності і втрати кінцівок, і, крім того, асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних порушень. З зазначеного можна зробити висновок, що поліпшена терапія діабету повинна бути направлена, головним чином, на підтримання рівня глюкози в крові настільки точно, наскільки можливо в межах фізіологічної норми. Згідно з концепцією посиленої інсулінової терапії, вказане підтримання рівня глюкози в крові може бути досягнуте за допомогою ін'єкцій, декілька разів на день, швидкодіючих і повільно діючих препаратів інсуліну. Швидкодіючі композиції приймають під час прийому їжі, щоб компенсувати збільшення глюкози в крові після прийому їжі. Повільно діючі базальні інсуліни призначені для забезпечення базового запасу інсуліну, особливо вночі, не викликаючи гіпоглікемії. Інсулін являє собою поліпептид, що складається з 51 амінокислоти, які розділені на 2 амінокислотні ланцюги: ланцюг А, що складається з 21 амінокислоти, і ланцюг В, що складається з 30 амінокислот. Ланцюги сполучені один з одним 2 дисульфідними містками. Препарати інсуліну застосовують для лікування діабету протягом багатьох років. У вказаних препаратах використовують не тільки інсуліни, що зустрічаються в природі, але також, останнім часом, похідні інсуліну і аналоги інсуліну. Аналоги інсуліну являють собою аналоги інсулінів, що зустрічаються в природі, а саме інсуліну людини або інсуліну тварин, який відрізняється заміною щонайменше одного природного амінокислотного залишку іншими амінокислотами і/або додаванням/делецією щонайменше одного амінокислотного залишку у відповідному, ідентичному в інших 1 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відношеннях, природному інсуліні. Обговорювані амінокислоти також можуть бути амінокислотами, які не зустрічаються в природі. Похідні інсуліну являють собою похідні інсуліну, що зустрічаються в природі, або аналога інсуліну, які одержують шляхом хімічної модифікації. Хімічна модифікація може полягати, наприклад, в додаванні однієї або більше певних хімічних груп до однієї або більше амінокислот. У загальних рисах, активність похідних інсуліну і аналогів інсуліну в деякій мірі змінена в порівнянні з інсуліном людини. Аналоги інсуліну з прискореним настанням дії описані в EP 0214826, EP 0375437 і EP 0678522. Описане в EP 0214826 стосується, серед іншого, замін в положеннях B27 і B28. У EP 0678522 описуються аналоги інсуліну, які містять інші амінокислоти в положенні B29, переважно пролін, але не глутамінову кислоту. У EP 0375437 включаються аналоги інсуліну з лізином або аргініном в положенні B28, які необов'язково також можуть бути модифіковані в положеннях B3 і/або A21. Прискорену активність також демонструють аналоги інсуліну, описані в EP-A-0885961. У EP 0419504 розкриваються аналоги інсуліну, які захищені від хімічних змін за допомогою модифікації аспарагіну в положенні B3 і щонайменше однієї іншої амінокислоти в положеннях A5, A15, A18 або A21. У WO 92/00321 описуються аналоги інсуліну, в яких щонайменше одна амінокислота в положеннях B1-B6 заміщена лізином або аргініном. Вказані інсуліни, згідно з WO 92/00321, мають відстрочену активність. Відстрочену активність також демонструють аналоги інсуліну, описані в EP-A-0368187, і аналоги інсуліну, описані в патентних заявках Німеччини 102008003568.8 і 102008003566.1. Інсулінові препарати, що містять інсуліни, що зустрічаються в природі, застосовувані для заміщення інсуліну, які присутні на ринку, відрізняються за походженням інсуліну (наприклад, бичачий інсулін, свинячий інсулін, інсулін людини) і також за своєю композицією, внаслідок чого можна впливати на профіль дії (початок дії і тривалість дії). При комбінуванні різних інсулінових продуктів можна одержати широкий ряд профілів дії і встановити рівні глюкози в крові, які близькі, наскільки можливо, до фізіологічних рівнів. Технологія рекомбінантної ДНК на даний час дозволяє одержання вказаних модифікованих інсулінів. Вони включають інсулін гларгін (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини), із збільшеною тривалістю дії. Інсулін гларгін ін'єктують у вигляді кислого, безбарвного розчину і, внаслідок властивостей його розчину, в діапазоні фізіологічних значень pH підшкірної тканини, він преципітується у вигляді стабільного гексамерного асоціату. Інсулін гларгін ін'єктують один раз на день, і він відомий своїм пологим сироватковим профілем в порівнянні з іншими інсулінами тривалої дії і, відповідно, зниженням ризику нічних гіпоглікемій (Schubert-Zsilavecz et al., 2:125-130(2001)). Конкретний препарат інсуліну гларгін, який викликає збільшену тривалість дії інсуліну, описується як прозорий розчин з кислим значенням pH. Глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1) являє собою ендокринний гормон, який збільшує інсулінову відповідь після перорального прийому глюкози або жиру. Загалом, GLP-1 регулює концентрації глюкагонів, уповільнює евакуацію зі шлунка, стимулює біосинтез (Pro-)інсулін, збільшує чутливість до інсуліну і стимулює інсулінозалежний біосинтез глікогену (Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105:187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811). Людський GLP-1 містить 37 амінокислотних залишків (Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61:472). Активні фрагменти GLP-1 включають амід GLP-1 (7-36) і GLP-1 (7-37). Ексендини є іншою групою пептидів, які здатні знижувати концентрації глюкози в крові. Ексендини мають певну схожість послідовності з GLP-1 (7-36) (53 %, Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55). Ексендин-3 і ексендин-4 стимулюють збільшення клітинної продукції цАМФ в ацинарних клітинах підшлункової залози морської свинки шляхом взаємодії з рецепторами ексендину (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). На відміну від ексендину-4, ексендин-3 викликає збільшення вивільнення амілази в ацинарних клітинах підшлункової залози. Ексендин-3, ексендин-4 і агоністи ексендину були запропоновані для лікування діабету і попередження гіперглікемії; вони зменшують перистальтику шлунка і евакуацію зі шлунка (US 5424286 і WO98/05351). Аналоги ексендину можуть відрізнятися амінокислотними замінами і/або С-кінцевим укороченням природної послідовності ексендину-4. Аналоги ексендину такого роду описані в WO 99/07404, WO 99/25727, WO 99/25728. Комбінації інсуліну і GLP-1 відомі з WO 2004/005342 для лікування діабету. У клінічній практиці кількість інсуліну, яку потрібно ввести, коректують з урахуванням індивідуальної потреби окремих пацієнтів з діабетом. Окремим пацієнтам, як правило, потрібні 2 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 різні кількості інсуліну і/або агоніста GLP-1. Звичайно попередньо визначену дозу застосовують шляхом введення певної кількості композиції, що має певну концентрацію. Результатом цього є те, що композиція, яка включає інсулін і разом з тим GLP-1, допускає введення тільки одного певного співвідношення інсуліну і GLP-1. Вищесказане означає, що тільки одна з двох кількостей інсуліну і GLP-1 може бути оптимально адаптована до потреб пацієнтів. Оскільки на практиці правильний підбір кількості інсуліну, що вводиться, є найголовнішим, вважається, що, якщо вводять певне співвідношення інсуліну і GLP-1, агоніст GLP-1 вводять або в недостатній дозі, або в надмірній дозі і коректують за обставинами до найкращого значення. Відомі різні системи для ін'єкції комбінації активних сполук. Активні сполуки можуть бути включені в композицію і надані в пристрої, як, наприклад, в шприці-ручці. Система такого роду дозволяє дозувати комбінацію, але тільки з фіксованим співвідношенням активних сполук, яке представлене в композиції. Як тут описано, вказана умова є недоліком комбінації інсуліну і агоніста GLP-1, оскільки потрібно вводити різні кількості інсулінів і агоніста GLP-1 згідно з терапевтичними вимогами. Можливе також застосування двох активних сполук, які потрібно ввести, в двох окремих препаратах, кожний включає одну з двох активних сполук, які ін'єктують незалежно один від одного, кожний за допомогою одного пристрою (наприклад, шприца-ручки). У випадку ін'єкційної терапії, такої як, наприклад, ін'єкція інсуліну, додержання хворим режиму і схеми лікування є головною попередньою умовою успіху лікування. У загальних рисах, у випадку ін'єкційної терапії біль, боязнь уколів і зручність транспортування пристрою для ін'єкцій являють собою проблему, яка може привести до зменшення додержання терапії хворим. Якщо пацієнт використовує два окремих пристрої для ін'єкцій, то вказані проблеми збільшуються. Один пристрій для введення інсуліну і агоніста GLP-1 є більш ефективним, в порівнянні із застосуванням двох окремих пристроїв для введення інсуліну і агоніста GLP-1, оскільки стосується пацієнта/користувача. Крім того, застосування тільки одного пристрою замість двох пристроїв може зменшити число кроків, які повинен зробити пацієнт/користувач, що знизить частоту помилок при використанні. Вказані факти зменшують ризик небажаних побічних ефектів. У US 4689042, US 5478323, US 5253785 і WO 01/02039 описуються пристрої для спільного введення двох ін'єктованих продуктів пацієнту. Вказані пристрої включають два контейнери, кожний з яких містить одну композицію. У вказаних пристроях дві композиції вводять за допомогою голки. Вказане введення дозволяє подолати недоліки, викликані застосуванням двох окремих пристроїв. Внаслідок процесу змішування відбувається розведення концентрацій двох активних сполук. Вказаний процес змішування може несприятливо впливати на фармакокінетику. Фармакокінетика інсуліну, зокрема інсуліну гларгін, знаходиться під впливом розведення інсуліну у композиції, що вводиться. Таким чином, щоб забезпечити достовірну активність певної дози інсуліну, концентрацію інсуліну потрібно підтримувати постійною наскільки можливо. Дозування повинно відбуватися по суті за допомогою об'єму композиції інсуліну, що вводиться. Вказане дозування також характерне для введення комбінації інсуліну і агоніста GLP-1. Якщо вводять комбінацію інсуліну і агоніста GLP-1, вказана умова може бути виконана, тільки якщо обидві субстанції дозують у встановленому співвідношенні одна до одної в одній композиції. Якщо обидві субстанції надають в окремих композиціях і змішують для ін'єкції у придатному пристрої (наприклад, пристрої, описаному в WO 01/02039), то постійна концентрація інсуліну може бути одержана, тільки якщо композицію інсуліну не розводять суттєво композицією агоніста GLP-1. Дана умова накладає обмеження на можливість незалежного дозування інсуліну і агоніста GLP-1. Один можливий розчин міг би бути розчином для надання агоніста GLP-1 в такій високій концентрації, що дозоване додавання агоніста GLP-1 не викликає суттєвого розведення композиції інсуліну (наприклад, не більше ніж на 10 %). Поліпептиди, такі як, наприклад, інсулін гларгін, Лантус®, або агоністи GLP-1 не можуть бути концентрованими ad infinitum. По-перше, розчинність білків обмежена, і високі концентрації білка можуть змінювати реологічні властивості розчину. Найголовнішою проблемою при використанні розчинів з високою концентрацією активної сполуки є точність дозування. При високих концентраціях потрібно вводити невеликі об'єми або проводити дозування в іншому розчині. Відомі пристрої для точного дозування маленьких або дуже маленьких об'ємів. Однак, такі пристрої дуже дорогі і, виходячи з їх дії, вони призначені тільки для використання навченим персоналом, наприклад, в лабораторії. Оскільки, загалом, пацієнти вводять самі собі інсуліни і/або агоністи GLP-1, застосування таких пристроїв для введення інсулінів і/або агоністів GLP-1 виключене. Пристрої, описані, наприклад, в US 4689042, US 5478323, US 5253785 і WO 01/02039, які дозволяють 3 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пацієнтам вводити самим собі розчини активних сполук, непридатні для дозування маленьких і дуже маленьких об'ємів. Проблеми, які виникають відносно ін'єкції комбінації інсуліну і агоніста GLP-1, полягають в наступному: - співвідношення активних сполук повинно бути змінним; - фармакокінетика щонайменше однієї активної сполуки (інсуліну) залежить від концентрації/розведення; - фармакокінетика щонайменше однієї іншої активної сполуки (агоніста GLP-1) не залежить або залежить несуттєво від концентрації/розведення. Таким чином, метою даного винаходу є надання лікарського засобу, який, щонайменше частково, долає описані вище недоліки існуючого рівня техніки. Додаткова мета полягає в тому, що по можливості повинно бути тільки одне введення лікарського засобу на день. Несподівано було виявлено, що комбінація інсуліну і агоніста GLP-1 демонструє синергічні ефекти відносно регуляції глюкози в крові в фазах після прийому їжі і після всмоктування, в порівнянні із застосуванням тільки одного інсуліну або агоніста GLP-1: - Більш висока активність з розрахунку комбінації активностей, що доповнюють одна одну, відносно рівнів глюкози натщесерце і після прийому їжі, які доповнюють одна одну (Приклади 2 і 3). Комбінація демонструє зменшення концентрації глюкози після прийому їжі (тобто, поліпшену толерантність до глюкози), аналогічне дії одного агоніста GLP-1, і додатково демонструє зменшення концентрації глюкози після всмоктування, аналогічне дії інсуліну (Приклад 9). - Зменшення ризику гіпоглікемії (Приклади 2-4). - Поліпшена адаптація концентрації глюкози в крові до нормоглікемічних рівнів (Приклад 8). - Поліпшена толерантність до глюкози і зниження концентрацій глюкози після всмоктування (Приклад 9). - Синергічні активності комбінації відносно концентрації глюкози спостерігають в діапазоні концентрацій агоніста GLP-1 одного порядку величини (фактор 10). (Приклад 6 в порівнянні з Прикладами 4 і 2). Тільки у випадку відносно невеликих доз GLP-1 і/або відносно великих відношень інсуліну до GLP-1 переважає активність інсуліну. - Підтримання функції β-клітин (Приклад 10). - Втрата ваги/уповільнення збільшення ваги. - Всі Приклади показують, що агоністи GLP-1 і інсуліни не демонструють несприятливих взаємодій. - Виходячи з активності відносно концентрації глюкози в крові натщесерце, після прийому їжі і після всмоктування, стає можливим зменшення числа введень комбінації до одного разу на день. Винахід надає лікарський засіб, який включає щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1, лікарський засіб одержують і/або виготовляють таким чином, що він включає інсулін і агоніст GLP-1, кожний в попередньо визначеній кількості, і може бути введений в дозі, адаптованій до індивідуальної потреби пацієнта. Лікарський засіб згідно з винаходом використовують, зокрема, для лікування пацієнтів з цукровим діабетом, більш конкретно пацієнтів з діабетом 1 типу або 2 типу. Лікарський засіб згідно з винаходом забезпечує концентрацію глюкози в крові, яка більш ефективно адаптована до нормоглікемічних рівнів у випадку пацієнтів з діабетом, більш конкретно з діабетом 1 типу або 2 типу. Лікарський засіб використовують переважно для регулювання концентрації глюкози в крові натщесерце, після прийому їжі і/або після всмоктування у пацієнтів з діабетом, більш конкретно пацієнтів з діабетом 1 типу або 2 типу. Більш переважно, лікарський засіб згідно з винаходом використовують для регулювання концентрації глюкози в крові після прийому їжі і/або після всмоктування у пацієнтів з діабетом, більш конкретно пацієнтів з діабетом 1 типу або 2 типу. Регулювання в даному контексті означає, що по суті досягаються нормоглікемічні концентрації глюкози в крові або щонайменше одержують наближені до них значення. Більш детально, під нормоглікемічними рівнями мають на увазі концентрації глюкози в крові в діапазоні нормальних значень (розмах зміни 60-140 мг/дл, що відповідає 3,3-7,8 ммоль/л). Вказаний діапазон зміни охоплює концентрації глюкози в крові в умовах натщесерце, в умовах після прийому їжі і в умовах після всмоктування. "Після прийому їжі" і "після всмоктування" являють собою терміни, знайомі фахівцеві в сфері діабетології. Більш детально, "після прийому їжі" використовують тут відносно фази після прийому їжі і/або після навантаження глюкозою в експерименті. Вказана фаза характеризується, більш конкретно, у здорового суб'єкта збільшенням і подальшим зниженням концентрації глюкози в крові. Більш детально, терміни "після всмоктування" або "фаза після 4 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 всмоктування" використовують тут, щоб указати фазу, яка іде після фази прийому їжі. Фаза після прийому їжі звичайно продовжується до 4 годин після прийому їжі і/або навантаження глюкозою. Фаза після всмоктування звичайно продовжується 8-16 годин. Лікарський засіб згідно з винаходом також використовують переважно для поліпшення толерантності до глюкози в лікуванні пацієнта з діабетом, більш конкретно з діабетом 1 типу або 2 типи. Поліпшення толерантності до глюкози означає, що лікарський засіб згідно з винаходом знижує концентрацію глюкози в крові після прийому їжі. Під поліпшенням толерантності до глюкози також мається на увазі, що лікарський засіб згідно з винаходом знижує концентрацію глюкози в крові після всмоктування. Зниження означає, більш конкретно, що концентрація глюкози в крові по суті досягає нормоглікемічних значень або щонайменше наближається до них. Лікарський засіб згідно з винаходом здатний знизити ризик гіпоглікемії, яка може мати місце, наприклад, в фазі після всмоктування. Лікарський засіб згідно з винаходом використовують переважно для попередження гіпоглікемії при лікуванні пацієнта з діабетом, більш конкретно з діабетом 1 типу або 2 типу, можливе застосування проти гіпоглікемії, яка виникає, більш конкретно, в фазі після всмоктування. Лікарський засіб згідно з винаходом може підтримувати функцію панкреатичних β-клітин. Лікарський засіб згідно з винаходом використовують переважно для попередження втрати функції панкреатичних β-клітин у пацієнта з діабетом, більш конкретно з діабетом 1 типу або 2 типу. Більш детально, втрати функції β-клітин можуть бути викликані апоптозом. Крім того, лікарський засіб згідно з винаходом може приводити до втрати ваги і/або запобігати збільшенню ваги у пацієнтів з діабетом, більш конкретно з діабетом 1 типу або 2 типу. У пацієнтів з діабетом, особливо з діабетом 2 типу, збільшення ваги і надмірна вага є звичайними проблемами. Відповідно, введення лікарського засобу згідно з винаходом може сприяти терапії завдяки лікуванню надмірної ваги. Потрібно розуміти, що лікарський засіб згідно з винаходом може бути використаний для лікування більше ніж одного з переважних показників, описаних тут, у пацієнта з діабетом, більш конкретно з діабетом 1 типу або 2 типу. Відповідно, даний винахід включає не тільки індивідуальні переважні показники, але також довільні комбінації показників. Лікарський засіб згідно з винаходом, таким чином, може бути використаний для лікування одного або більше з описаних тут показників у пацієнтів з діабетом, більш конкретно у пацієнтів з діабетом 1 типу або 2 типу, наприклад, з метою регулювання концентрації глюкози в крові натщесерце, після прийому їжі і/або після всмоктування, для поліпшення толерантності до глюкози, для попередження гіпоглікемії, для попередження втрати функції панкреатичних β-клітин, втрати ваги і/або для попередження збільшення ваги. Перевагу віддають регулюванню концентрації глюкози в крові натщесерце, після прийому їжі і/або після всмоктування, поліпшенню толерантності до глюкози і/або попередженню гіпоглікемії. Лікарський засіб згідно з винаходом також може бути використаний для одержання медичного продукту для лікування одного або більше описаних тут показників, як, наприклад, для регулювання концентрації глюкози в крові натщесерце, після прийому їжі і/або після всмоктування, для поліпшення толерантності до глюкози, для попередження гіпоглікемії, для попередження втрати функції панкреатичних β-клітин, втрати ваги і/або для попередження збільшення ваги. Щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1 також можуть бути використані для одержання медичного продукту для лікування одного або більше з описаних тут показників, як, наприклад, для регулювання концентрації глюкози в крові натщесерце, після прийому їжі і/або після всмоктування, для поліпшення толерантності до глюкози, для попередження гіпоглікемії, для попередження втрати функції панкреатичних β-клітин, для втрати ваги і/або для попередження збільшення ваги. Щонайменше один агоніст GLP-1 і щонайменше один інсулін можуть бути надані разом в одній фармацевтичній композиції. У вказаному випадку надають першу і другу композиції і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, кожна включає інсулін і агоніст GLP-1. Відповідно, винахід надає лікарський засіб, який включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, кожна включає щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1 і містить щонайменше один інсулін і/або щонайменше один агоніст GLP-1 в різних вагових концентраціях відносно загальної ваги композиції. У даному описі термін "необов'язково щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція" означає, що лікарський засіб згідно з винаходом, на доповнення до першої і другої фармацевтичних композицій, може включати щонайменше одну додаткову фармацевтичну 5 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композицію. Таким чином, лікарський засіб згідно з винаходом може включати, наприклад, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше фармацевтичних композицій згідно з винаходом. Переважні лікарські засоби являють собою лікарські засоби, які включають першу і другу фармацевтичні композиції згідно з винаходом. Аналогічним чином переважними є лікарські засоби, які включають першу, другу і третю фармацевтичні композиції згідно з винаходом. Аналогічним чином переважними є лікарські засоби, які включають першу, другу, третю і четверту фармацевтичні композиції згідно з винаходом. Аналогічним чином переважними є лікарські засоби, які включають першу, другу, третю, четверту і п'яту фармацевтичні композиції. Вагові кількості щонайменше одного інсуліну і щонайменше одного агоніста GLP-1 можуть бути вибрані в першій фармацевтичній композиції, другій фармацевтичній композиції і, у відповідних випадках, щонайменше в одній додатковій фармацевтичній композиції таким чином, що фармацевтичні композиції містять різні співвідношення інсуліну і агоніста GLP-1, виходячи з їх вагових кількостей. У вказаному випадку перша композиція може містити найменше співвідношення і друга композиція може містити наступне більше співвідношення. Якщо представлена щонайменше одна додаткова композиція, вона може містити наступне більше співвідношення. У випадку, якщо представлена також наступна композиція, вона може містити в свою чергу наступне більше співвідношення. Композиції можуть містити, таким чином, співвідношення інсуліну і агоніста GLP-1, виходячи з вагової концентрації, які зростають від першої до другої композиції і, у відповідних випадках, в наступних композиціях. Вагову концентрацію однієї з двох активних сполук, тобто, щонайменше одного інсуліну або щонайменше одного агоніста GLP-1, в першій фармацевтичній композиції, у другій фармацевтичній композиції і, у відповідних випадках, щонайменше в одній додатковій фармацевтичній композиції, вибирають переважно в кожному випадку так, що попередньо визначена доза вказаної активної сполуки може бути введена шляхом введення певного об'єму першої, другої і/або щонайменше однієї додаткової композиції. Особливо переважно вказана активна сполука являє собою щонайменше один інсулін. Вагову концентрацію сполуки, що залишилася, з числа двох активних сполук, тобто, щонайменше одного інсуліну або щонайменше одного агоніста GLP-1, в першій фармацевтичній композиції, у другій фармацевтичній композиції і, у відповідних випадках, щонайменше в одній додатковій фармацевтичній композиції переважно вибирають так, що співвідношення інсуліну і агоніста GLP-1, виходячи з вагової концентрації, зростають від першої до другої і, у відповідних випадках, в додаткових композиціях. Особливо переважно вказана активна сполука являє собою щонайменше один агоніст GLP-1. Крім того, вагову концентрацію сполуки, що залишилася, з двох активних сполук в фармацевтичних композиціях, визначають так, що одна з фармацевтичних композицій може бути вибрана таким чином, що дозу першої з двох активних сполук, яку потрібно ввести, і дозу другої активної сполуки, яку потрібно ввести, надають в певному об'ємі. Таким чином, вибирають фармацевтичну композицію, яка містить бажане співвідношення. Теоретично можливо надати фармацевтичну композицію для кожного окремого терапевтично бажаного співвідношення вагових концентрацій щонайменше одного інсуліну і щонайменше одного агоніста GLP-1, щоб одержати оптимальне дозування обох активних сполук, адаптоване до потреб кожного пацієнта. У даному винаході конкретне число фармацевтичних композицій є достатнім, щоб забезпечити дозування двох активних сполук, необхідне на практиці. Для кожного пацієнта діапазон доз, що задається, визначається в межах терапевтично раціонального інтервалу для кожної з двох активних сполук. Таким чином, доза, яку вводять, повинна змінюватися по суті в межах вказаного діапазону доз для конкретного пацієнта, без передозування або недостатнього дозування. Несподівано було виявлено, що синергічний ефект комбінації щонайменше одного інсуліну і щонайменше одного агоніста GLP-1 на концентрацію глюкози в плазмі крові виникає в діапазоні концентрацій агоніста GLP-1 одного порядку величини (фактор 10). Оскільки переважною є кількість інсуліну, яка повинна бути адаптована і точно дозована для окремого пацієнта, діапазон синергічних концентрацій агоніста GLP-1 забезпечується фармацевтичною композицією згідно з винаходом, яка містить певне співвідношення щонайменше одного інсуліну і щонайменше одного агоніста GLP-1 для перекривання терапевтичного діапазону доз інсуліну одночасно з асоційованою кількістю агоніста GLP-1 з синергічною дією. Співвідношення може бути вибране так, що кожна бажана доза інсуліну має відповідну їй дозу щонайменше одного 6 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агоніста GLP-1, яка знаходиться в межах бажаного діапазону, наприклад діапазону синергічної дії. Як викладено вище, співвідношення першої, другої і, у відповідних випадках, щонайменше однієї додатковій композиції лікарського засобу також може бути вибране так, що співвідношення зростають від першої до другої і, у відповідних випадках, щонайменше в одній додатковій композиції. Якщо доза агоніста GLP-1 при бажаній дозі інсуліну композиції (наприклад, першої композиції) знаходиться поза (звичайно вище) бажаним діапазоном доз агоніста GLP-1, тоді вибирають для використання наступну композицію (наприклад, другу композицію) або додаткову композицію з більшим співвідношенням щонайменше одного інсуліну і щонайменше одного агоніста GLP-1, в якій кількість агоніста GLP-1 при бажаній дозі інсуліну знаходиться в межах бажаного діапазону. Співвідношення першої, другої і, у відповідних випадках, щонайменше однієї додаткової композиції лікарського засобу можуть бути потім вибрані так, що діапазони доз інсуліну, які відповідають бажаним дозам щонайменше одного агоніста GLP-1, межують один з одним і/або перекривають один одний. Переважно, діапазони перекриваються. Більш детально, перекривання означає, що можна вибрати щонайменше дві композиції, кожна з яких при бажаній дозі щонайменше одного інсуліну включає кількість щонайменше одного агоніста GLP-1, яка знаходиться в межах бажаного діапазону доз. Наприклад, три композиції є достатніми для регулювання дози щонайменше одного інсуліну у конкретного пацієнта на рівні, вибраному з діапазону 15-80 одиниць інсуліну, і в той же час для регулювання дози агоніста GLP-1 в кількості в межах діапазону 10-20 мкг (див. Приклад 11). Також можливо надати лікарський засіб згідно з винаходом, в якому співвідношення вибирають так, що для кожного бажаного дозування агоніста GLP-1 існує відповідне дозування щонайменше одного інсуліну, яке знаходиться в межах бажаного діапазону, наприклад діапазону синергічної дії. Співвідношення першої, другої і, у відповідних випадках, щонайменше однієї додаткової композиції лікарського засобу також можуть бути вибрані так, що діапазони доз агоніста GLP-1, які відповідають бажаному дозуванню щонайменше одного інсуліну, межують один з одним і/або перекривають один одний. Переважно, діапазони перекриваються. Більш детально, перекривання в даному контексті означає, що можна вибрати щонайменше дві композиції, кожна з яких, при бажаній дозі щонайменше одного агоніста GLP-1, включає кількість щонайменше одного інсуліну, яка знаходиться в межах бажаного інтервалу доз. Переважно, лікарський засіб згідно з винаходом включає не більше ніж 10 фармацевтичних композицій, які описані вище, більш переважно не більше ніж 5, не більше ніж 4, не більше ніж 3 або 2 фармацевтичні композиції. Композиції згідно з винаходом можуть містити щонайменше один інсулін в однакових або різних вагових концентраціях. Наприклад, щонайменше дві композиції згідно з винаходом можуть містити щонайменше один інсулін в ідентичній по суті ваговій концентрації. Переважно перша, друга і, у відповідних випадках, додаткові композиції включають щонайменше один інсулін в ідентичній по суті ваговій концентрації і щонайменше один агоніст GLP-1 в різних вагових концентраціях. Композиції згідно з винаходом можуть містити щонайменше один агоніст GLP-1 в однаковій або в різних вагових концентраціях. Наприклад, щонайменше дві композиції згідно з винаходом можуть містити щонайменше один агоніст GLP-1 в ідентичній по суті ваговій концентрації. Переважно також перша, друга і, у відповідних випадках, додаткова композиції включають щонайменше один агоніст GLP-1 в ідентичній по суті ваговій концентрації і щонайменше один інсулін в різних вагових концентраціях. Крім першої, другої і, у відповідних випадках, щонайменше однієї додаткової композиції, лікарський засіб згідно з винаходом може включати щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, яка містить або щонайменше один інсулін, або щонайменше один агоніст GLP-1. Лікарський засіб згідно з винаходом може також включати щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1 у співвідношенні вагових концентрацій, яке є аналогічним співвідношенню вагових концентрацій в описаних тут першій, другій або, у відповідних випадках, додатковій фармацевтичних композиціях. Винахід далі надає лікарський засіб, який включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, перша фармацевтична композиція містить щонайменше один інсулін і друга фармацевтична композиція містить щонайменше один агоніст GLP-1, лікарський засіб одержують і/або виготовляють для роздільного введення першої і другої фармацевтичних композицій. У Прикладі 12 показано як комбінація двох або більше активних сполук може бути виготовлена так, що, якщо об'єднують дві або більше композицій, обидві активних сполуки 7 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть бути введені в будь-яких бажаних кількостях і в будь-яких бажаних співвідношеннях одна до одної. При цьому враховується той факт, що щонайменше одна з активних сполук не повинна розбавлятися при об'єднанні (наприклад, внаслідок змішування безпосередньо перед введенням). Даний винахід надає лікарський засіб, який включає першу активну сполуку і другу активну сполуку, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову активну сполуку, вказані активні сполуки надають в першій, другій і, необов'язково, щонайменше в одній додатковій композиції. Перша активна сполука представлена у всіх композиціях. Друга активна сполука представлена у другій композиції, і щонайменше одна додаткова активна сполука, у відповідних випадках, представлена, необов'язково, щонайменше в одній додатковій композиції. Таким чином, друга і кожна наступна композиції включають першу активну сполуку в комбінації з ще однією активною сполукою. Таким чином, даний винахід надає лікарський засіб, який включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, перша фармацевтична композиція містить щонайменше одну першу активну сполуку і друга фармацевтична композиція містить щонайменше одну першу активна сполуку і щонайменше одну другу активну сполуку, і щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція містить щонайменше одну першу і щонайменше одну додаткову активну сполуку. Активні сполуки тут можуть являти собою будь-які бажані активні сполуки. Перша композиція переважно включає як активну сполуку щонайменше тільки одну першу активну сполуку. Перша, друга і, у відповідних випадках, щонайменше одна додаткова композиції можуть включати першу активну сполуку в ідентичній по суті ваговій концентрації або в різних вагових концентраціях відносно загальної ваги композиції. Переважно, перша фармацевтична композиція, друга фармацевтична композиція і, у відповідних випадках, щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція включають першу активну сполуку по суті в однакових вагових концентраціях в порівнянні із загальною вагою композиції. Таким чином, можна гарантувати, що може бути використане будь-яке бажане співвідношення першої і другої композиції і, у відповідних випадках, будь-яке бажане співвідношення першої і щонайменше однієї додаткової композиції, дозування першого активної сполуки відбувається через загальне число композицій, що вводяться. За допомогою співвідношення двох композицій можливо безступеневе збільшення кількості активної сполуки, яка представлена тільки у другій композиції і, у відповідних випадках, щонайменше в одній додатковій композиції. Таким чином, внаслідок вищесказаного, можна легко дозувати будь-яку бажану кількість і будь-яке бажане співвідношення першої і другої активних сполук і, у відповідних випадках, першої активної сполуки і додаткової активної сполуки, без зміни концентрації першої активної сполуки. Перша активна сполука може являти собою щонайменше один інсулін. Друга активна сполука може являти собою щонайменше один агоніст GLP-1. Перевага віддається лікарському засобу, який включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, перша фармацевтична композиція включає щонайменше один інсулін і друга фармацевтична композиція включає щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1, і щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція включає щонайменше один інсулін і щонайменше одну додаткову активну сполуку. Перша композиція переважно включає як активну сполуку щонайменше тільки один інсулін. Додаткова активна сполука може являти собою будь-яку бажану активну сполуку. Більш детально, додаткова активна сполука являє собою активну сполуку, яку використовують для лікування пацієнтів з цукровим діабетом (1 типу і/або 2 типу), включаючи також активні сполуки для лікування супутніх діабету порушень. Перша, друга і, у відповідних випадках, щонайменше одна додаткова композиція можуть включати інсулін по суті в однаковій ваговій концентрації або в різних вагових концентраціях в порівнянні із загальною вагою композиції. Переважно, перша фармацевтична композиція, друга фармацевтична композиція і, у відповідних випадках, щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція включають інсулін по суті в однакових вагових концентраціях відносно загальної ваги композиції. Таким чином можна забезпечити, що будь-яке бажане співвідношення першої і другої композицій і, у відповідних випадках, будь-яке бажане співвідношення першої і щонайменше однієї додаткової композиції може бути використане, дозування інсуліну проходить за допомогою загальної кількості композицій, що вводяться. За допомогою співвідношення двох композицій можна 8 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 безступенево збільшити кількість активної сполуки, яка представлена тільки у другій композиції і, у відповідних випадках, щонайменше в одній додатковій композиції. Отже, таким чином, можна легко дозувати будь-яку бажану кількість і будь-яке бажане співвідношення інсуліну і агоніста GLP-1 і, у відповідних випадках, інсуліну і додаткової активної сполуки, без зміни концентрації щонайменше одного інсуліну. У даному винаході термін "по суті однакові вагові концентрації" активної сполуки в двох композиціях означає, що одна з двох композицій містить активну сполуку у ваговій концентрації, яка є, наприклад, не більше ніж на 10 %, не більше ніж на 5 %, не більше ніж на 1 % або не більше ніж на 0,1 % вище, ніж її вагова концентрація в іншій композиції. Перша активна сполука також може являти собою щонайменше один агоніст GLP-1. Друга активна сполука може являти собою щонайменше один інсулін. Перевага віддається лікарському засобу, який включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, перша фармацевтична композиція містить щонайменше один агоніст GLP-1 і друга фармацевтична композиція містить щонайменше однин агоніст GLP-1 і щонайменше один інсулін, і щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція містить щонайменше один агоніст GLP-1 і щонайменше одну додаткову активну сполуку. Перша композиція переважно включає як активну сполуку щонайменше тільки один агоніст GLP-1. Перша, друга і, у відповідних випадках, щонайменше одна додаткова композиції можуть включати агоніст GLP-1 по суті в однаковій ваговій концентрації або в різних вагових концентраціях відносно загальної ваги композиції. Переважно перша фармацевтична композиція, друга фармацевтична композиція і, у відповідних випадках, щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція включають щонайменше один агоніст GLP-1 по суті в однакових вагових концентраціях відносно загальної ваги композиції. Відповідно, даний винахід надає лікарський засіб, який демонструє ряд переваг в порівнянні з композиціями відомого рівня техніки, включаючи окремі композиції, кожна з яких містить одну активну сполуку, більш конкретно інсулін або агоніст GLP-1, вказані переваги включають наступне: - Відношення першого активної сполуки до другого активної сполуки і, у відповідних випадках, першого активної сполуки щонайменше до однієї додаткової активної сполуки може бути вільно вибране споживачем. - Оскільки перша активна сполука представлена у всіх композиціях, більш конкретно в однакових вагових концентраціях, вказана активна сполука не розбавляється, якщо першу композицію змішують з другою і, у відповідних випадках, з подальшими композиціями. Даний факт є важливим для активних сполук, таких як інсулін, якщо, наприклад, фармакокінетика залежить від концентрації/розведення. - Об'єм ін'єкції зменшується (див. Приклад 12), тому є зменшення розведення другого активної сполуки (наприклад, агоніста GLP-1) і, у відповідних випадках, додаткової активної сполуки. Винахід додатково надає набір, який включає лікарський засіб згідно з винаходом. Набір згідно з винаходом може бути призначений для використання медичним персоналом або суб'єктами без спеціальної медичної підготовки, більш конкретно самими пацієнтами або помічниками, наприклад їх родичами. У наборі згідно з винаходом окремі фармацевтичні композиції, що містять лікарський засіб згідно з винаходом, зібрані в окремих упаковках, і таким чином пацієнт може вибрати композицію, відповідну поточній потребі, і ввести кількість відповідно до потреби. Набір згідно з винаходом включає, наприклад, лікарський засіб згідно з винаходом у формі набору шприців, скляних ампул і/або шприців-ручок, які містять композицію згідно з винаходом. Існує ряд способів, за допомогою яких може бути введений лікарський засіб згідно з винаходом. Лікарський засіб може бути введений парентерально. Лікарський засіб може бути ін'єктований, з можливим застосуванням ін'єкційних систем з голками або без голок. Крім того, лікарський засіб може бути введений за допомогою інгаляції. У такому випадку для рідких композицій можливе інгалювання, або композиції можуть бути інгальовані в формі порошку. Крім того, лікарський засіб згідно з винаходом може бути введений у вигляді спрею, більш конкретно у вигляді назального спрею. Крім того, лікарський засіб згідно з винаходом може бути введений за допомогою трансдермальної системи. Фахівцю в даній галузі техніки відомі вказані способи введення і він може виготовити лікарський засіб згідно з винаходом таким чином, що він може бути ефективно введений за допомогою одного зі способів введення. Композиції 9 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікарського засобу згідно з винаходом переважно є рідкими. Переважно, крім того, лікарський засіб згідно з винаходом вводять парентерально, більш конкретно, за допомогою ін'єкції. Даний винахід далі надає пристрій для введення лікарського засобу згідно з винаходом. Вказаний пристрій включає фармацевтичні композиції, які охоплюються лікарським засобом згідно з винаходом, в окремих контейнерах, і надає фармацевтичні композиції, які повинні бути дозовані незалежно одна від одної. Пристрій згідно з винаходом може бути пристроєм для парентерального введення. Пристрій згідно з винаходом може бути пристроєм для ін'єкції із застосуванням або без застосування голок. Крім того, пристрій може бути пристроєм для інгаляції, і в такому випадку рідкі композиції інгалюють, або композиції можуть бути інгальовані в формі порошку. Крім того, пристрій може бути пристроєм для введення спрею, більш конкретно назального спрею. Крім того, пристрій може являти собою систему для трансдермального введення. Переважно, пристрій згідно з винаходом є пристроєм для парентерального введення, більш конкретно пристроєм для ін'єкцій. "Виготовлення" є терміном, який відомий фахівцю в даній галузі техніки і який означає в фармакології заключну обробку,таку як, наприклад, розподіл на частини і упаковування лікарських засобів для застосування кінцевим споживачем. У даному описі "виготовлений" або "виготовлення" означає, більш конкретно, що фармацевтичні композиції згідно з винаходом упаковують відповідним чином в терапевтично ефективній кількості, щоб забезпечити описаний тут вибір щонайменше однієї з композицій лікарського засобу згідно з винаходом для бажаного дозування щонайменше одного інсуліну і щонайменше одного агоніста GLP-1. Більш детально, мається на увазі парентеральне введення, переважно ін'єкція, більш переважно підшкірна ін'єкція. Придатна упаковка являє собою, наприклад, шприц або скляну посудину з придатною пробкою, з якої, при необхідності можуть бути взяті індивідуальні терапевтично активні дози. Аналогічним чином, придатними є шприци-ручки для введення інсуліну, що містять контейнер (наприклад, картридж), який включає фармацевтичну композицію згідно з винаходом. "Виготовлення препаративної форми" або "препаративна форма" є терміном, який відомий фахівцю в даній галузі техніки і який в сфері фармакології стосується виробництва лікарських засобів і лікарських композицій, і їх виготовлення з допоміжними речовинами. У даному описі "виготовлення препаративної форми" або "препаративна форма" означає, більш конкретно, що композиція згідно з винаходом надається у придатній формі, яка забезпечує введення терапевтично ефективної кількості активних сполук. Більш детально, препаративна форма призначена для парентерального введення, переважно для ін'єкції, більш переважно для підшкірної ін'єкції. У даному винаході термін "агоніст GLP-1" включає GLP-1, його аналоги і похідні, ексендин-3 і його аналоги і похідні і ексендин-4 і його аналоги і похідні. Композиції згідно з винаходом включають одну або більше речовин, вибраних незалежно одна від одної з групи, що включає глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1), аналоги і похідні GLP-1, ексендин-3, аналоги і похідні ексендину-3, ексендин-4, аналоги і похідні ексендину-4 і їх фармакологічно переносимі солі. Також включені субстанції, які демонструють біологічну активність GLP-1. Аналоги і похідні GLP-1 описані в WO 98/08871, наприклад, ексендин-3, аналоги і похідні ексендину-3 і ексендин-4 і аналоги і похідні ексендину-4 можуть бути знайдені в WO 01/04156, WO 98/30231, US 5424286, в заявці EP 99610043.4, в WO 2004/005342 і WO 04/035623. Вказані документи включені в опис за допомогою посилання. Ексендин-3 і ексендин-4, описані у вказаних документах, і їх аналоги і похідні, які описані там, можуть бути використані в композиціях даного винаходу як агоністи GLP-1. Можливе також застосування будь-яких бажаних комбінацій ексендину-3 і ексендину-4, описаних у вказаних документах, і аналогів і похідних, описаних в них, як агоністів GLP-1, щонайменше один агоніст GLP-1 переважно незалежно вибирають з групи, що складається з ексендину-4, аналогів і похідних ексендину-4 і їх фармакологічно переносимих солей. Інший переважний агоніст GLP-1 являє собою аналог ексендину-4, вибраний з групи, що складається з: 36 H-desPro -ексендин-4-Lys6-NH2, 36,37 H-des(Pro )-ексендин-4-Lys4-NH2, 36,37 H-des(Pro )-ексендин-4-Lys5-NH2 і їх фармакологічно переносимих солей. Інший переважний агоніст GLP-1 являє собою аналог ексендину-4, вибраний з групи, що складається з: 36 28 desPro [Asp ]ексендин-4 (1-39), 36 28 desPro [IsoAsp ]ексендин-4 (1-39), 36 14 28 desPro [Met(O) ,Asp ]ексендин-4 (1-39), 36 14 28 desPro [Met(O) ,IsoAsp ]ексендин-4 (1-39), 10 UA 106478 C2 36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 25 28 desPro [Trp(O2) ,Asp ]ексендин-2 (1-39), 36 25 28 desPro [Trp(O2) ,IsoAsp ]ексендин-2 (1-39), 36 14 25 28 desPro [Met(O) Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4 (1-39), 36 14 25 28 desPro [Met(O) Trp(O2) ,IsoAsp ]ексендин-4 (1-39) і їх фармакологічно переносимих солей. Інший переважний агоніст GLP-1 являє собою аналог ексендину-4, вибраний з групи, як описано в параграфі вище, в якому пептид -Lys6-NH2 приєднаний до С-кінців аналогів ексендину-4. Інший переважний агоніст GLP-1 являє собою аналог ексендину-4, вибраний з групи, що складається з: 36 28 H-(Lys)6-desPro [Asp ]ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2 28 36 37 desAsp Pro ,Pro ,Pro38ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 28 H-(Lys)6-desPro ,Pro ,Pro [Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 28 H-Asn-(Glu)5-desPro , Pro ,Pro [Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 28 desPro ,Pro ,Pro [Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 28 H-(Lys)6-desPro ,Pro ,Pro [Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 28 H-Asn-(Glu)5-desPro ,Pro ,Pro [Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 25 28 H-(Lys)6-desPro [Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2, 28 36 37 38 25 H-desAsp Pro ,Pro ,Pro [Trp(O2) ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 25 28 H-(Lys)6-desPro ,Pro ,Pro [Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 25 28 H-Asn-(Glu)5-desPro ,Pro ,Pro [Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 25 28 desPro ,Pro ,Pro [Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 25 28 H-(Lys)6-desPro ,Pro ,Pro [Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-Lys)6-NH2, 36 37 38 25 28 H-Asn-(Glu)5-desPro ,Pro ,Pro [Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 14 28 H-(Lys)6-desPro [Met(O) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2, 14 28 36 37 38 desMet(O) Asp ,Pro ,Pro ,Pro ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 28 H-(Lys)6-desPro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 28 H-Asn-(Glu)5-desPro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 28 desPro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 14 28 H-(Lys)6-desPro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2, 36 37 38 14 28 H-Asn-(Glu)5-desPro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 14 25 28 H-(Lys)6-desPro [Met(O) ,Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2, 28 36 37 38 14 25 desAsp ,Pro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Trp(O2) ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 25 28 H-(Lys)6-desPro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 28 H-Asn-(Glu)5-desPro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-NH2, 36 37 38 14 25 28 desPro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 14 25 28 H-(Lys)6-desPro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, 36 37 38 14 25 28 H-Asn-(Glu)5-desPro ,Pro ,Pro [Met(O) ,Trp(O2) ,Asp ]ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2 і їх фармакологічно переносимих солей. 34 26 ε Інший переважний агоніст GLP-1 вибирають з групи, що складається з Arg ,Lys (N (γα глутаміл(N -гексадеканоїл)))GLP-1(7-37) [ліраглутид] і його фармакологічно переносимої солі. Інший переважний агоніст GLP-1 являє собою AVE0010. AVE0010 має послідовність 36 Pro ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2. Дана речовина опублікована як SEQ ID NО:93 в WO 01/04156. Перевага також віддається фармакологічно переносимим солям AVE0010. Термін "щонайменше один агоніст GLP-1" включає комбінації описаних тут агоністів GLP-1, які використовуються в композиціях згідно з винаходом, приклади являють собою будь-які описані комбінації двох або більше агоністів GLP-1, вибраних з агоністів GLP-1, описаних в цьому документі. Далі незалежно вибирають щонайменше один агоніст GLP-1, переважно, з ексендину-4, 36 34 26 ε α Pro ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2 і Arg ,Lys (N (γ-глутаміл(N -гексадеканоїл)))GLP-1(7-37) [ліраглутиду], і їх фармакологічно переносимих солей. Композиції згідно з винаходом включають агоніст GLP-1 в кількості 10 мкг/мл - 20 мг/мл, переважно, 25 мкг/мл - 15 мг/мл. Для агоністів GLP-1, розчинних в кислих і нейтральних середовищах, значення становлять, переважно, 20 мкг/мл - 300 мкг/мл, і для агоністів, розчинних в нейтральних і лужних середовищах, вони становлять, переважно, 500 мкг/мл - 10 мг/мл. Для аналогів ексендину-4 переважними є значення 20 мкг/мл - 150 мкг/мл. У даному описі термін "інсулін" включає не тільки немодифіковані інсуліни, але також аналоги інсуліну, похідні інсуліну і метаболіти інсуліну. Композиції згідно з винаходом включають одну або більше незалежно вибраних речовини з групи, що складається з інсулінів 11 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (наприклад, немодифікованих інсулінів), аналогів інсуліну, похідних інсуліну і метаболітів інсуліну, і будь-яких бажаних їх комбінацій. Щонайменше один інсулін може бути незалежно вибраний з групи, що включає бичачі інсуліни, їх аналоги, похідні і метаболіти, свинячі інсуліни, їх аналоги, похідні і метаболіти, і інсулін людини, його аналоги, похідні і метаболіти. Переважно, щонайменше один інсулін вибирають незалежно з інсуліну людини, його аналогів, похідних і метаболітів. Крім того, інсулін згідно з винаходом може бути вибраний незалежно з немодифікованих інсулінів, більш конкретно з бичачих інсулінів, свинячих інсулінів і інсулінів людини. Щонайменше один інсулін може бути незалежно вибраний з групи, що включає бичачі інсуліни, свинячі інсуліни і інсуліни людини. Більш переважно, щонайменше один інсулін незалежно вибирають з інсулінів людини. Інсулін згідно з винаходом може бути вибраний з немодифікованих інсулінів, більш конкретно з бичачих інсулінів, свинячих інсулінів і інсулінів людини. Похідні інсуліну згідно з винаходом являють собою похідні інсуліну, що зустрічається в природі, і/або аналога інсуліну, які одержують за допомогою хімічної модифікації. Хімічна модифікація може полягати, наприклад, в додаванні однієї або більше певних хімічних груп до однієї або більше амінокислот. Аналоги інсуліну, які описані в EP 0214826, EP 0375437, EP 0678522, EP 0885961, EP 0419504, WO 92/00321, патентних заявках Німеччини 102008003568.8 і 102008003566.1 і EP-A0368187, можуть бути частиною композицій згідно з винаходом. Документи EP 0214826, EP 0375437, EP 0678522, EP 0419504, WO 92/00321 і EP-A-0368187 включені в опис за допомогою посилання. Один переважний аналог інсуліну згідно з винаходом може бути вибраний з групи, що складається з Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини (інсулін гларгін, Лантус); Arg(A0)His(A8)-Glu(A15)-Asp(A18)-Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) амід інсуліну людини, Lys(B3)-Glu(B29) B28 B29 інсулін людини; Lys Pro інсулін людини (інсулін ліспро), B28Asp інсулін людини (інсулін аспарт), інсулін людини, в якому пролін в положенні B28 заміщений на Asp, Lys, Leu, Val або Ala і де Lys в положенні B29 може бути заміщений на Pro; AlaB26 інсулін людини; des(B28-B30) інсулін людини; des(B27) інсулін людини або B29Lys(ε-тетрадеканоїл),des(B30) інсулін людини (інсулін детемір). Переважне похідне інсуліну згідно з винаходом може бути вибране з групи, що складається з B29-N-міристоїл-des(B30) інсулін людини, B29-N-пальмітоїл-des(B30) інсулін людини, B29-NB28 B29 міристоїл інсулін людини, B29-N-пальмітоїл інсулін людини, B28-N-міристоїл Lys Pro інсулін B28 B29 B29 B30 людини, B28-N-пальмітоїл-Lys Pro інсулін людини, B30-N-міристоїл-Thr Lys інсулін B29 B30 людини, B30-N-пальмітоїл-Thr Lys інсулін людини, B29-N-(N-пальмітоїл-Y-глутаміл)des(B30) інсулін людини, B29-N-(N-літохоліл-Y-глутаміл)-des(B30) інсулін людини, B29-N-(ωкарбоксигептадеканоїл)-des(B30) інсулін людини і B29-N-(ω-карбоксигептадеканоїл) інсулін людини. Найбільш переважне похідне інсуліну згідно з винаходом вибирають з групи, що B28 B29 складається з Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини, Lys Pro інсулін людини (інсулін лізпро), B28Asp інсулін людини (інсулін аспарт), B29Lys(ε-тетрадеканоїл),desB30 інсулін людини (інсулін детемір). Термін "щонайменше один інсулін" включає комбінації описаних тут інсулінів, їх аналогів, похідних і метаболітів, які використовуються в композиціях згідно з винаходом, наприклад будьякі бажані комбінації двох або більше вибраних з описаних тут інсулінів, аналогів, похідних і метаболітів. Композиції згідно з винаходом містять 60-6000 нмоль/мл, переважно, 240-3000 нмоль/мл інсуліну, як указано в цьому документі. Залежно від використовуваного інсуліну, концентрація 240-3000 нмоль/мл відповідає приблизно концентрації 1,4-35 мг/мл або 40-500 одиниць/мл. У системі "шприци-ручки покривають все" з використанням 2-10, переважно, 3-5 шприцівручок, композиції знаходяться в діапазоні від 20 мкг/мл агоніста GLP-1 і від 100 Од./мл інсуліну до 300 мкг/мл агоніста GLP-1 і 500 Од./мл інсуліну. Перевага віддається наступним діапазонам концентрацій: 25 мкг/мл і 100 Од./мл, 33 мкг/мл і 100 Од./мл, 40 мкг/мл і 100 Од./мл, 66 мкг/мл і 100 Од./мл і 75 мкг/мл і 100 Од./мл. Бажаний діапазон доз інсуліну являє собою, зокрема, дозування з синергічним ефектом. При цьому значення складають від 5 до 100 Од., переважно, від 15 до 80 Од. Для агоніста GLP1 значення діапазону доз становлять 5 мкг - 2 мг, переважно 10 мкг - 1,8 мг, більш переважно 10 мкг - 30 мкг. [Уточнені подробиці про використані кількості і дози] 12 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважною формою представлення фармацевтичних композицій даного винаходу є рідкі композиції, придатні, зокрема, для парентерального введення, більш переважно для ін'єкції, найбільш переважно для підшкірної ін'єкції. Зокрема, фармацевтична композиція даного винаходу придатна для однократної щоденної ін'єкції. Фармацевтична композиція даного винаходу може характеризуватися кислим або фізіологічним значенням pH. Діапазон кислих значень pH відповідає переважно діапазону значень pH 1-6,8, більш переважно pH 3,5-6,8, ще більш переважними є значення pH 3,5-4,5, найбільш переважні значення pH 4,0-4,5. Фізіологічне значення pH заходиться, переважно, в діапазоні значень pH 4,0-8,5, більш переважно pH 5,0-8,5, ще більш переважно pH 6,0-8,5. Композиція згідно з винаходом може включати придатні консерванти. Приклади придатних консервантів включають фенол, m-крезол, бензиловий спирт і/або ефіри п-оксибензойної кислоти. Композиція згідно з винаходом далі може включати придатний буфер. Буферні речовини, які можуть бути використані, зокрема, для встановлення рівня pH між 4,0 і 8,5, включають, наприклад, ацетат натрію, цитрат натрію, фосфат натрію і т. д. В інших випадках фізіологічно прийнятні розбавлені кислоти (звичайно HCl) або луги (звичайно NaOH) застосовні для встановлення рівня pH. Переважні концентрації буферів і також відповідних солей знаходяться в діапазоні 5-250 мМ, більш переважно в діапазоні 10-100 мМ. Композиція згідно з винаходом може включати іони цинку. Концентрація іонів цинку знаходиться переважно в діапазоні від 0 мкг/мл до 500 мкг/мл, більш переважно від 5 мкг до 200 мкг цинку/мл. Композиція згідно з винаходом далі може включати придатні ізотонічні агенти. Відповідні приклади включають гліцерин, декстрозу, лактозу, сорбіт, маніт, глюкозу, NaCl, сполуки кальцію або сполуки магнію, такі як CaCl2 і т. д. Гліцерин, декстроза, лактоза, сорбіт, маніт і глюкоза представлені звичайно в діапазоні 100-250 мМ, NaCl представлений в концентрації до 150 мМ. Композиція згідно з винаходом далі може включати сурфактант. Сурфактант може значно збільшити стабільність кислих композицій інсуліну. Використовуючи сурфактант можна навіть виготовити композиції, які забезпечують чудову стабільність з урахуванням гідрофобної агрегації ядер, протягом ряду місяців, при температурному впливі. Сурфактант переважно вибирають з групи, що включає неповні складні ефіри і ефіри жирних кислот і прості ефіри багатоатомних спиртів, таких як гліцерин і сорбіт, і поліоли, неповні складні ефіри і ефіри жирних кислот і прості гліцерину і сорбіту вибирають з групи, що складається з Span®, Tween®, Myrj®, Brij® і Cremophor®; і поліоли вибирають з групи поліпропіленгліколів, поліетиленгліколів, полоксамерів, полісорбатів, плуроніків і тетроніків. Переважні концентрації сурфактантів знаходяться в діапазоні 5-200 мкг/мл, переважно 5-120 мкг/мл і ще переважно 20-75 мкг/мл. Композиція згідно з винаходом далі може включати інші добавки, такі як, наприклад, солі, які сповільнюють вивільнення щонайменше одного інсуліну. Один особливо переважний об'єкт згідно з винаходом являє собою лікарський засіб, як описано в цьому документі, який включає щонайменше один інсулін, незалежно вибраний з B28 B29 Lys Pro інсулін людини (інсулін ліспро), B28Asp інсулін людини (інсулін аспарт), B29Lys(εтетрадеканоїл),desB30 інсулін людини (інсулін детемір), і інсулін гларгін (Gly(A21)-Arg(B31)Arg(B32) інсулін людини), і включає AVE0010 і/або її фармакологічно переносиму сіль. Іншим особливо переважним об'єктом є лікарський засіб, описаний в цьому документі, який включає 36 інсулін гларгін (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини) і AVE0010 (desPro ексендин-4(1-39)Lys6-NH2) і/або його фармакологічно переносиму сіль. Композиції вказаних особливо переважних лікарських засобів переважно характеризуються кислим значенням pH 1,0-6,8, більш переважно значенням pH 3,5-6,8, ще більш переважно значенням pH 3,5-5,0, найбільш переважним є значення pH приблизно 4,0-4,5. Крім того, композиції вказаних особливо переважних лікарських засобів можуть включати сурфактант, як описано тут. Іншим об'єктом згідно з винаходом є комбінація інсуліну гларгін (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 36 інсулін людини) і AVE0010 (desPro ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2) і/або їх фармакологічно переносимих солей. Винахід далі надає спосіб лікування пацієнта за допомогою набору або лікарського засобу згідно з винаходом, як описано тут. Спосіб згідно з винаходом для лікування пацієнта включає введення лікарського засобу згідно з винаходом, що включає щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1, лікарський засіб одержують і/або виготовляють так, що він містить інсулін і агоніст GLP-1, кожний в попередньо визначеній кількості, і може бути введений в дозі, адаптованій до індивідуальної потреби пацієнта. 13 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Більш детально, спосіб включає введення лікарського засобу, що містить першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, кожна включає щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1 і включає щонайменше один інсулін і/або щонайменше один агоніст GLP-1 в різних вагових концентраціях відносно загальної ваги композиції, вказаний спосіб включає: (a) вибір дози щонайменше одного інсуліну, який потрібно ввести, (b) вибір дози щонайменше одного агоніста GLP-1, який потрібно ввести, (с) вибір композиції, з першої, другої і, у відповідних випадках, щонайменше однієї додаткової композиції лікарського засобу, які включають дози з (a) і (b) в такій концентрації, що дози з (a) і (b) представлені в однаковому об'ємі, і (d) визначення і введення кількості, яка відповідає дозам з (a) і (b). Дозу згідно зі стадією (a) і/або стадією (b) визначають залежно від індивідуальних потреб пацієнтів. Стадія (с) способу лікування згідно з винаходом може бути здійснена на основі таблиці. Вказана таблиця може бути частиною лікарського засобу згідно з винаходом. Приклад 11 включає приклад таблиці згідно з винаходом. Більш детально, спосіб лікування пацієнта може включати введення лікарського засобу, лікарський засіб включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, перша фармацевтична композиція включає щонайменше одну першу активну сполуку і друга фармацевтична композиція включає щонайменше одну першу активну сполуку і щонайменше одну другу активну сполуку, щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція включає щонайменше одну першу активну сполуку і щонайменше одну додаткову активну сполуку, і спосіб включає наступні стадії: (i) вибір дози щонайменше однієї першої активної сполуки, яку потрібно ввести, і визначення загальної кількості першої, другої і, у відповідних випадках, щонайменше однієї додаткової композиції так, що вибрана доза щонайменше однієї першої активної сполуки представлена в загальній кількості, (ii) вибір дози щонайменше однієї другої активної сполуки, яку потрібно ввести, і визначення кількості другої композиції так, що вибрана доза щонайменше однієї другого активної сполуки представлена в кількості другої композиції, (iii) у відповідних випадках, вибір дози щонайменше однієї додаткової активної сполуки, яку потрібно ввести, і визначення кількості щонайменше однієї додаткової композиції так, що вибрана доза щонайменше однієї додаткової активної сполуки представлена в кількості щонайменше однієї додаткової композиції, (iv) введення кількості першої композиції пацієнту, введена кількість відповідає загальній кількості згідно зі стадією (i) мінус кількість другої композиції згідно зі стадією (ii) і, у відповідних випадках, мінус кількість щонайменше однієї додаткової композиції згідно зі стадією (iii), і (v) введення кількості другої композиції, яку визначили на стадії (ii), і, у відповідних випадках, кількості щонайменше однієї додаткової композиції, яку визначили на стадії (iii), пацієнту. Перша активна сполука може являти собою інсулін і друга активна сполука може являти собою агоніст GLP-1. Таким чином, спосіб лікування пацієнта може включати, більш конкретно, введення лікарського засобу, лікарський засіб включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, перша фармацевтична композиція включає щонайменше один інсулін і друга фармацевтична композиція включає щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1, і щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція включає щонайменше один інсулін і щонайменше одну додаткову активну сполуку, і спосіб включає стадії: (i) вибір дози щонайменше одного інсуліну, який потрібно ввести, і визначення загальної кількості першої, другої і, у відповідних випадках, щонайменше однієї додаткової композиції так, що вибрана доза щонайменше одного інсуліну представлена в загальній кількості, (ii) вибір дози щонайменше одного агоніста GLP-1, який потрібно ввести, і визначення кількості другої композиції так, що вибрана доза щонайменше одного агоніста GLP-1 представлена в кількості другої композиції, (iii) у відповідних випадках, вибір дози щонайменше однієї іншої активної сполуки, яку потрібно ввести, і визначення кількості щонайменше однієї додаткової композиції так, що вибрана доза щонайменше однієї додаткової активної сполуки представлена в кількості щонайменше однієї додаткової композиції, 14 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (iv) введення кількості першої композиції пацієнту, введена кількість відповідає загальній кількості згідно зі стадією (i) мінус кількість другої композиції згідно зі стадією (ii) і, у відповідних випадках, мінус кількість щонайменше однієї додаткової композиції згідно зі стадією (iii), і (v) введення кількості другої композиції, яку визначили на стадії (ii), і у відповідних випадках, кількості щонайменше однієї додаткової композиції, яку визначили на стадії (iii), пацієнту. Перша активна сполука може являти собою агоніст GLP-1 і друга активна сполука може являти собою інсулін. Таким чином, спосіб лікування пацієнта може включати, більш конкретно, введення лікарського засобу, лікарський засіб містить першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, перша фармацевтична композиція містить щонайменше один агоніст GLP-1 і друга фармацевтична композиція містить щонайменше один агоніст GLP-1 і щонайменше один інсулін, і щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція містить щонайменше один агоніст GLP-1 і щонайменше одну додаткову активну сполуку, і спосіб включає стадії: (i) вибір дози щонайменше одного агоніста GLP-1, який потрібно ввести, і визначення загальної кількості першої, другої і, у відповідних випадках, щонайменше однієї додаткової композиції так, що вибрана доза щонайменше одного агоніста GLP-1 представлена в загальній кількості, (ii) вибір дози щонайменше одного інсуліну, який потрібно ввести, і визначення кількості другої композиції так, що вибрана доза щонайменше одного інсуліну представлена в кількості другої композиції, (iii) у відповідних випадках, вибір дози щонайменше однієї додаткової активної сполуки, яку потрібно ввести, і визначення кількості щонайменше однієї додаткової композиції так, що вибрана доза щонайменше однієї додаткової активної сполуки представлена в кількості щонайменше однієї додаткової композиції, (iv) введення кількості першої композиції пацієнту, введена кількість відповідає загальній кількості згідно зі стадією (i) мінус кількість другої композиції згідно зі стадією (ii) і, у відповідних випадках, мінус кількість щонайменше однієї додаткової композиції згідно зі стадією (iii), і (v) введення кількості другої композиції, яку визначили на стадії (ii), і, у відповідних випадках, кількості щонайменше однієї додаткової композиції, яку визначили на стадії (iii), пацієнту. Стадії (i), (ii) і/або (iii) можуть бути здійснені на основі щонайменше однієї таблиці, яка може бути частиною лікарського засобу. Таблиця може бути надана для кожної зі стадій (i), (ii) і (iii) незалежна одна від одної. Спосіб лікування згідно з винаходом може бути використаний, більш конкретно, для лікування пацієнтів з діабетом, більш конкретно з діабетом I типу або II типу. Переважно, спосіб використовують для регулювання концентрації глюкози в крові натщесерце, після прийому їжі і/або після всмоктування, для поліпшення толерантності до глюкози, для попередження гіпоглікемії, для попередження втрати функції панкреатичних β-клітин, втрати ваги і/або для попередження збільшення ваги. Винахід далі надає спосіб створення лікарського засобу згідно з винаходом, який включає складання і/або виготовлення так, що лікарський засіб містить інсулін і агоніст GLP-1, кожний в попередньо визначеній кількості, і може бути введений в дозі, адаптованій до індивідуальної потреби пацієнта. У способі створення лікарський засіб переважно одержують і виготовляють так, що може бути одержаний один з описаних тут лікарських засобів згідно з винаходом, як, наприклад, лікарський засіб згідно з винаходом, що включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, кожна з яких містить щонайменше один інсулін і щонайменше один агоніст GLP-1 і містить щонайменше один інсулін і/або щонайменше один агоніст GLP-1 в різних вагових концентраціях відносно загальної ваги композиції. Винахід проілюстрований за допомогою представлених далі креслень і прикладів, які не обмежують винахід будь-яким чином. Перелік креслень Фіг. 1: Дизайн дослідження перорального тесту на толерантність до глюкози. Фіг. 2: OGTT у собаки: ефект інсуліну гларгін в порівнянні з плацебо. Фіг. 3: OGTT у собаки: ефект AVE0010 в порівнянні з плацебо. Фіг. 4: OGTT у собаки: ефект комбінації AVE0010/інсулін гларгін на рівень глюкози в крові. Фіг. 5: OGTT у собаки: ефект комбінації AVE0010/інсулін гларгін на рівні інсуліну в плазмі крові і с-пептиду. Фіг. 6: OGTT у собаки: ефект зменшення дози AVE0010 при різних співвідношеннях відносно інсуліну гларгін в комбінованій препаративній формі. 15 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг. 7: Ефект комбінації AVE0010/інсулін гларгін на концентрацію глюкози в крові у діабетичних мишей лінії db/db. Фіг. 8: Ефект комбінації AVE0010/інсулін гларгін в пероральному тесті на толерантність до глюкози у діабетичних мишей лінії db/db. Фіг. 9: Ефект комбінації AVE0010/інсулін гларгін на апоптоз β-клітин, індукований цитокінами і ліпотоксичним ефектом, in vitro. Фіг. 10: Система "3 шприци-ручки покривають все". ПРИКЛАДИ Приклад 1 Модель: Пероральний тест на толерантність до глюкози (OGTT) у здорових собак: порівняння комбінації інсуліну гларгін/AVE0010 з двома окремими активними сполуками. Тварини: - нормоглікемічні самці собак породи бігль, - вага тіла ~15 кг, - кількість в групі n=6. Дизайн дослідження (див. фігуру 1) - Індивідуальні підшкірні ін'єкції плацебо або препаративної форми, що перевіряється, в момент часу 0. - 2 пероральних введення глюкози, по 2 г глюкози/кг ваги тіла, в моменти часу 30 хв. і 5 годин. - Одержують зразки крові для визначення рівнів глюкози в крові, інсуліну в плазмі крові і спептиду Розподіл по групах (n=6) - Плацебо (препарат плацебо Лантус без API). - Інсулін гларгін (0,3 МОд./кг п/ш, що відповідає 1,8 нмоль/кг). Інсулін гларгін являє собою Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини. - AVE0010 (10 мкг/кг п/ш в препараті плацебо Лантус, що відповідає 2 нмоль/кг). AVE0010 36 являє собою desPro ексендин-4(1-39)-Lys6-NH2. - Комбінація AVE0010/інсулін гларгін (10 мкг/кг AVE0010/0,3 МОд./кг інсуліну гларгін п/ш). Приклад 2 OGTT у собаки: Ефект інсуліну гларгін в порівнянні з плацебо Експеримент здійснювали відповідно до протоколу, описаного в Прикладі 1: - повторний OGTT (2 г/кг п/о), - самці собак породи бігль, n=6, - середнє значення ± Sem, - плацебо=плацебо Лантус, - інсулін гларгін (0,3 Од./кг п/ш). Результати. Дані представлені на фіг. 2. Однократне введення інсуліну гларгін не запобігає OGTT-індукованому зростанню глюкози в крові. Інсулін гларгін посилює очікуване відстрочене зниження концентрації глюкози в крові у фазі після всмоктування. Приклад 3 OGTT у собаки: Ефект AVE0010 в порівнянні з плацебо Експеримент здійснювали відповідно до протоколу, описаного в Прикладі 1: - повторний OGTT (2 г/кг п/о), - самці собак породи бігль, n=6, - середнє значення ± Sem, - плацебо=Лантус плацебо, - AVE0010 (10 мкг/кг п/ш). Результати. Дані представлені на фіг. 3. AVE0010 майже повністю запобігає OGTTіндукованому збільшенню глюкози в крові після прийому їжі. Відсутній ефект відносно концентрації глюкози у фазі після всмоктування. Даний Приклад показує, що ефект AVE0010 на OGTT-індуковане збільшення глюкози в крові після прийому їжі комплементарний ефекту зниження глюкозу в крові інсуліну гларгін у фазі після всмоктування. Приклад 4 OGTT у собаки: Ефект комбінації AVE0010/інсулін гларгін на рівень глюкози в крові Експеримент здійснювали відповідно до протоколу, описаного в Прикладі 1: - повторний OGTT (2 г/кг п/о), - самці собак породи бігль, n=6, - середнє значення ± Sem, - плацебо=плацебо Лантус, 16 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - AVE0010 (10 мкг/кг п/ш), - інсулін гларгін (0,3 Од./кг п/ш), - AVE+Lan (= попередньо виготовлена суміш 10 мкг/кг AVE0010 і 0,3 Од./кг інсуліну гларгін в одній препаративній формі). Результат. Дані представлені на фіг. 4. Комбінація надає таку ж дію на збільшення глюкози після прийому їжі, як AVE0010 (див. Приклад 3). Гіпоглікемічний ефект інсуліну гларгін у фазі після всмоктування є аналогічним представленому, але ослабленим (див. Приклад 2). Даний ефект є синергічним ефектом інсуліну гларгін і AVE0010, оскільки тільки один AVE0010 не надає ефекту на рівень глюкози, який опускається знову після введення глюкози, і окремо інсулін гларгін не надає ефекту на рівень глюкози після прийому їжі. Приклад 5 OGTT у собаки: Ефект комбінації AVE0010/інсулін гларгін на рівні інсуліну і с-пептиду в плазмі крові Експеримент здійснювали відповідно до протоколу, описаного в Прикладі 1: - повторний OGTT (2 г/кг п/о), - самці собак породи бігль, n=6, - середнє значення ± Sem, - плацебо=Лантус плацебо, - AVE0010 (10 мкг/кг п/ш), - інсулін гларгін (0,3 Од./кг п/ш), - AVE+Lan (= попередньо виготовлена суміш 10 мкг/кг AVE0010 і 0,3 Од./кг інсуліну гларгін в одній препаративній формі). С-пептид вивільняється в процесі перетворення проінсуліну в інсулін і служить як секреція інсуліну панкреатичними β-клітинами. У тесті навантаження глюкозою с-пептид може бути використаний для визначення здатності підшлункової залози реагувати. Результати. Дані представлені на фігурах 5a і 5b. У групі, що одержувала комбінацію препаратів, постпрандіальне зменшення інсуліну супроводжується збільшеним рівнем інсуліну гларгін після всмоктування. Рівні с-пептиду для комбінації відповідають інсуліновій кривій AVE0010 під час фаз прандіальної відповіді інсуліну, і інсуліну гларгін під час фази всмоктування. Приклад 6 OGTT у собаки: Ефект зменшення дози AVE0010 при різних співвідношеннях з інсуліном гларгін в комбінованому препараті Експеримент здійснювали відповідно до протоколу, описаного в Прикладі 1: - повторний OGTT (2 г/кг п/о), - самці собак породи бігль, n=11/6/6/6, - середнє значення ± Sem, - контроль=Лантус плацебо, - AVE+Lan (= попередньо виготовлена суміш 0,15-1,0 мкг/кг AVE0010 і 0,3 Од./кг інсуліну гларгін в одній препаративній формі). У Прикладах 2-5 використовували AVE0010 в концентрації 10 мкг/кг. Результати. Дані представлені на фіг. 6. Зменшення дози AVE0010 від 10 мкг/кг (див., зокрема, Приклад 4) до 1 мкг/кг (тобто, на порядок) і результуюче збільшення співвідношення інсуліну гларгін і AVE0010 не надає ефекту на синергічну активність комбінації AVE0010 і інсуліну гларгін (див., зокрема, Приклад 4). Тільки при суттєво менших дозах AVE0010 ефект комбінації наближається до ефекту інсуліну гларгін в чистому вигляді (див., зокрема, Фіг. 2). Таким чином, доза AVE0010 може бути змінена щонайменше в межах одного порядку значень (тобто, щонайменше на порядок) без втрати синергічного ефекту. Приклад 7 Модель: Діабетичні, інсуліностійкі миші лінії db/db. Порівняння комбінації інсуліну гларгін/AVE0010 з двома окремими активними сполуками. Тварини: - самиці мишей лінії db/db, - вік 10-11 тижнів, - кількість в групі n=10. Дизайн дослідження: - Індивідуальна підшкірна ін'єкція плацебо або препаративної форми, що перевіряється. - Забір зразків крові для визначення глюкози в крові. Розподіл по групах - плацебо (= препарат Лантус плацебо без API), 17 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - AVE0010 (10 мкг/кг п/ш), - інсулін гларгін (5 МОд./кг п/ш), - комбінація AVE0010/інсулін гларгін (попередньо виготовлена суміш 10 мкг/кг AVE0010 плюс 5 МОд./кг інсуліну гларгін п/ш). Приклад 8 Ефект комбінації AVE0010/інсулін гларгін на рівень глюкози в крові у діабетичних мишей лінії db/db Експеримент здійснювали відповідно до протоколу, описаного в Прикладі 7: - самиці мишей лінії db/db у віці 10 тижнів, - n=10, середнє значення ± Sem, - середовище для лікарського засобу=Лантус плацебо, - AVE0010 (10 мкг/кг п/ш), - Лантус (5 Од./кг п/ш), - AVE0010/інсулін гларгін (= попередньо виготовлена суміш AVE0010 10 мкг/кг і інсуліну гларгін 5 Од./кг в одній препаративній формі). Результати. Дані представлені на фіг. 7. У діабетичних мишей лінії db/db комбінація AVE0010/інсулін гларгін викликає більш швидке і більш виражене зниження концентрації глюкози в крові в порівнянні з двома окремими активними сполуками. Отже, комбінація наближає діабетичних мишей лінії db/db ближче до нормоглікемії, ніж будь-яка з двох активних сполук по окремості. Приклад 9 Ефект комбінації AVE0010/інсулін гларгін в пероральному тесті на толерантність до глюкози у діабетичних мишей лінії db/db Експеримент здійснювали відповідно до протоколу, описаного в Прикладі 7. Додатково здійснювали OGTT (2 г/кг п/ш при 30 хв.). - Самиці мишей лінії db/db у віці 11 тижнів, - n=10, середнє значення ± Sem, - контроль=Лантус плацебо, - AVE0010 (10 мкг/кг п/ш), - інсулін гларгін (5 Од./кг п/ш), - AVE0010/інсулін гларгін (= попередньо виготовлена суміш AVE0010, 10 мкг/кг, і інсуліну гларгін, 5 Од./кг, в одній препаративній формі). Результати. Дані представлені на фіг. 8. Комбінація AVE0010/інсулін гларгін приводить до суттєвого поліпшення толерантності до глюкози і зниження рівнів глюкози після всмоктування. Приклад 10 Ефект комбінації AVE0010/інсулін гларгін на апоптоз β-клітин, індукований цитокінами і ліпотоксичним ефектом in vitro - Клітинна лінія інсуліноми INS-1 щурів. - інкубація із сполукою, що перевіряється, протягом 5 годин, - наступна інкубація з сумішшю цитокінів протягом 22 годин (1 нг/мл IFN-γ+4 нг/мл IL-1β), або - наступна інкубація з 0,5 мМ FFA протягом 18 годин (пальмітати:БСА 3:1). Кількісні показники, використовувані для вимірювання апоптозу, являють собою активність каспази-3 і фрагментацію клітинних ядер, яка корелює з апоптозом. Результати. Дані представлені на фіг. 9. AVE0010 або інсулін гларгін (гларгін, Glar) по окремості запобігають апоптозу на ~40-50 %. Комбінація AVE0010 і інсуліну гларгін запобігає апоптозу значно краще. На основі вказаного синергічного ефекту, комбінація викликає збільшення захисту від апоптозу, викликаного цитокінами і ліпотоксичним ефектом. Приклад 11 Система "3 шприца-ручки покривають все" (Фіг. 10) * 3 попередньо виготовлених шприца-ручки з 3 різними попередньо встановленими співвідношеннями: - Суміш А: 100 Од. інсуліну гларгін+66,66 мкг AVE0010 на мл, - Суміш В: 100 Од. інсуліну гларгін+40 мкг AVE0010 на мл, - Суміш С: 100 Од. інсуліну гларгін+25 мкг AVE0010 на мл. * Застосування 3 попередньо виготовлених шприців-ручок: таблиця на фіг. 10, що представляє Приклад, починається з терапевтичного діапазону 15-80 Од. на дозу інсуліну гларгін і 10-20 мкг AVE0010. Для конкретного пацієнта точно визначають або попередньо підраховують дозу інсуліну гларгін, яку потрібно ввести. Попередньо встановлену дозу знаходять в колонці зліва. У випадку, якщо колонки СУМІШ А - СУМІШ С вказують відповідну дозу AVE0010 в діапазоні між 10 і 20 мкг, відповідну СУМІШ вибирають, дозують і вводять. 18 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Діапазони перекриваються: наприклад, у випадку, якщо потрібно 26-30 Од. інсуліну гларгін, може бути вибрана СУМІШ А або СУМІШ В (з більш високою дозою AVE0010). Те ж саме застосовується до СУМІШЕЙ В і C. Якщо, наприклад, передбачається доза 50 Од. інсуліну, то може бути прийнята доза 0,5 мл СУМІШІ В або СУМІШІ С. Вказана доза містить 20 мкг (СУМІШ В) або 12,5 мкг (СУМІШ С) AVE0010. * Висновок. При умові, що передбачуваний ефект AVE0010 одержують в діапазоні між 10 і 15 мкг і терапевтичний ефект одержують в діапазоні між 15 і 22 мкг, майже всі пацієнти, які одержують дози інсуліну гларгін 15-80 Од., також можуть одержати терапевтичні дози AVE0010 в кількості від 10 до 20 мкг, якщо вони застосовують один з трьох попередньо виготовлених шприців-ручок, які містять три різних співвідношення інсулін гларгін:AVE0010 (Суміш А, В або С). Виходячи з широкого діапазону можливих співвідношень інсуліну гларгін і AVE0010 (див. Приклад 6) з синергічним ефектом, співвідношення в шприцах-ручках можуть бути задані так, що для кожної дози інсуліну гларгін існує синергічна доза AVE0010 щонайменше в одному шприці-ручці. Приклад 12 Даний приклад показує, як комбінація двох або більше активних сполук може бути одержана таким чином, що, якщо об'єднують дві або більше композицій, обидві активних сполуки можуть бути введені в будь-яких бажаних кількостях і в будь-яких бажаних співвідношеннях одна до одної. Тут береться до уваги, що щонайменше одна з активних сполук не повинна розводитися внаслідок об'єднання (наприклад, внаслідок змішування безпосередньо перед введенням). У вказаному прикладі позначення "активна А" і "активна В" означають будь-які бажані активні сполуки. Зокрема, активна А являє собою інсулін і активна В являє собою агоніст GLP-1. Активна А також може являти собою агоніст GLP-1 і активна В також може являти собою інсулін. 1. Порівняльний приклад Для комбінованої терапії активною А (наприклад, інсуліном) і активною В (наприклад, агоністом GLP-1) надають контейнер 1 з композицією активної А в концентрації а мг/мл і контейнер 2 з композицією активної В в концентрації b мг/мл. Для введення комбінації двох активних сполук змішують об'єм V1 мл з контейнера 1 і об'єм V2 мл з контейнера 2. Для дозування двох активних сполук в певних концентраціях а і b, об'єми V1 і V2, які потрібно ввести, вибирають залежно від кількостей активних А і В, які потрібно ввести. Об'єми V 1 і V2 двох активних сполук визначають, виходячи з кількості активної сполуки, як указано далі: кількість активної А: V1×а мг, кількість активної В: V2×b мг. Концентрації активних А і В в суміші двох композицій визначають таким чином: активна А: х мг/мл=V1×а/(V1+V2), активна В: у мг/мл=V2×b/(V1+V2). V1+V2 являють собою загальний введений об'єм. Даний факт означає, що дві активних сполуки розбавляють одна одну. Таким чином, за допомогою вказаної системи неможливо зберегти, наприклад, концентрацію активної А (наприклад, інсуліну) на попередньо встановленому рівні у випадку змінних кількостей активної В. 2. Приклад винаходу У вказаному прикладі для комбінованої терапії активною А (наприклад, інсуліном) і активною В (наприклад, агоністом GLP-1), надають контейнер 1 з композицією активної А в концентрації а мг/мл, і контейнер 2 з композицією активної А в концентрації а мг/мл і активної В в концентрації b мг/мл. Концентрація активної А, отже, є однаковою в обох композиціях. Для введення комбінації двох активних сполук змішують об'єм V3 мл з контейнера 1 і об'єм V2 мл з контейнера 2. Для дозування двох активних сполук в певних концентраціях а і b, об'єми V3 і V2, які потрібно ввести, вибирають залежно від кількості активної А і активної В, які потрібно ввести. Об'єми V 3 і V2 двох активних сполук визначають, виходячи з кількості активної сполуки, як указано далі: кількість активної А: (V3×а+V2×а) (мг), кількість активної В: V2×b мг. Концентрації активної А і активної В визначають, як зазначено нижче. Активна А: а мг/мл=(V3×а+V2×a)/(V3+V2), активна В: z мг/мл=V2×b/(V3+V2). V3+V2 являє собою загальний введений об'єм. З наведених вище розрахунків очевидно, що концентрація активної А завжди дорівнює а мг/мл, тобто, є постійною, незалежно від того, яке об'ємне відношення V3/V2 дозують. 19 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 При зіставленні порівняльного прикладу (див. розділ 1) з даним прикладом винаходу, ясно, що, при однаковій дозованій кількості активних А і В, загальний об'єм, передбачений в прикладі винаходу, є меншим. Для певної дози (кількості активної сполуки) активної А, значення в порівняльному прикладі складає: V1×а мг, в прикладі винаходу воно складає: (V3×а+V2×a) мг. Оскільки кількість активної сполуки є однаковою в обох випадках, (V3×а+V2×a)=V1×а, (V3+V2)×а=V1×а, і V3+V2=V1 або V3=V1-V2. Тут об'єм V2, в якому вводять активну В, є однаковим в обох випадках. Загальний об'єм в порівняльному прикладі дорівнює V1+V2. Загальний об'єм в прикладі винаходу дорівнює V3+V2. Відповідно до наведеного вище рівняння, для прикладу винаходу одержуємо, що: V3+V2=V1-V2+V2=V1. Вказаний об'єм V1 менший, ніж об'єм V1+V2 порівняльного прикладу. Внаслідок змішування композиції з активними А і В з композицією з активною А, активна В розбавляється. Вказане розбавлення менше, ніж розбавлення активної В в порівняльному прикладі (тобто, концентрація b> концентрація z> концентрація у): b>z, b>V2×b/(V3+V2), b>b(V2/(V3+V2), де V2/(V3+V2) є у, V2×b/(V3+V2)>V2×b/(V1+V2), 1/(V3+V2)>1/(V1+V2), 1/(V1-V2+V2)>1/(V1+V2), 1/V1>1/(V1+V2). Таким чином, система дозування згідно з винаходом для введення змінних доз активних А (наприклад, інсулін) і В (наприклад, агоніст GLP-1) має три переваги в порівнянні з порівняльною системою: - концентрація активної А (наприклад, інсуліну) може підтримуватися постійною на попередньо встановленому рівні; - у випадку, якщо дози активних А і В, які потрібно ввести, є однаковими, загальний об'єм, який потрібно ввести, є меншим; - розведення активної В (наприклад, агоніста GLP-1) є меншим, ніж в порівняльному експерименті. Відповідно, концентрацію активної В простіше зберегти в межах попередньо визначеного діапазону. Даний приклад може бути легко поширений на лікарські засоби з трьома або більше активними сполуками, перша активна сполука представлена у всіх композиціях (переважно в однакових вагових концентраціях) і присутня щонайменше одна додаткова активна сполука в кожній додатковій композиції. Перша композиція може бути змішана з кожною додатковою композицією в аналогічному співвідношенні, без розведення концентрації активної сполуки в першій композиції. 45 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 55 1. Лікарський засіб для ін'єкції, який включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, кожна з яких включає Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини і 36 desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2 і містить Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини і/або 36 desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2 в різних вагових кількостях відносно загальної ваги композиції, де лікарський засіб складено для дозування в один і той же час від 15 до 80 Од. 36 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсуліну людини і від 10 до 20 мкг desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6NH2. 2. Лікарський засіб за п. 1, де вагові кількості Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсуліну людини і 36 desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2 в першій фармацевтичній композиції, в другій фармацевтичній композиції і, де використано, щонайменше в одній додатковій фармацевтичній композиції вибрані так, що фармацевтичні композиції включають різні відношення Gly(A21) 20 UA 106478 C2 36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Arg(B31)-Arg(B32) інсуліну людини і desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, виходячи з вагової кількості. 3. Лікарський засіб за п. 1 або 2, де перша, друга і, де використані, додаткові композиції включають Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини в по суті ідентичній ваговій кількості і 36 desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2 в різних вагових кількостях. 4. Лікарський засіб за п. 1 або 2, де перша, друга і, у відповідних випадках, додаткові композиції 36 включають desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2 в по суті ідентичних вагових кількостях і Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини в різних вагових кількостях. 5. Лікарський засіб для ін'єкції, що включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, перша фармацевтична композиція включає Gly(A21)-Arg(B31)36 Arg(B32) інсулін людини і друга фармацевтична композиція включає desРrо ексендин-4(1-39)(Lys)6-NH2, лікарський засіб виготовляють і/або складають для незалежного введення першої та другої фармацевтичних композицій, де лікарський засіб складено для дозування в один і той же час від 15 до 80 Од. Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсуліну людини і від 10 до 20 мкг 36 desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2. 6. Лікарський засіб для ін'єкції, який включає першу фармацевтичну композицію і другу фармацевтичну композицію, і, необов'язково, щонайменше одну додаткову фармацевтичну композицію, перша фармацевтична композиція включає Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини і друга фармацевтична композиція включає Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини і 36 desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, і щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція включає Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини і щонайменше одну додаткову активну сполуку, де лікарський засіб складено для дозування в один і той же час від 15 до 80 Од. 36 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулінy людини і від 10 до 20 мкг desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6NH2. 7. Лікарський засіб за п. 6, де перша фармацевтична композиція, друга фармацевтична композиція і, коли використовується, щонайменше одна додаткова композиція включають Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини в по суті ідентичних вагових кількостях відносно загальної ваги композиції. 8. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-7 для лікування пацієнта з діабетом, зокрема з діабетом 1 типу і 2 типу. 9. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-8 для регулювання концентрації глюкози в крові натще, після прийому їжі і/або після всмоктування у пацієнтів з діабетом. 10. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-9 для поліпшення толерантності до глюкози. 11. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-10 для попередження гіпоглікемії. 12. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-11 для попередження втрати функції панкреатичних βклітин. 13. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-12 для втрати ваги і/або для попередження збільшення ваги. 14. Набір для лікування пацієнта з діабетом, конкретніше з діабетом типу 1 або типу 2, для регулювання концентрації глюкози в крові натще, після прийому їжі і/або після всмоктування, для покращення толерантності до глюкози, для попередження гіпоглікемії, для попередження втрати функції панкреатичних β-клітин, втрати ваги і/або для попередження збільшення ваги, який включає лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-13, де перша фармацевтична композиція, друга фармацевтична композиція і, необов'язково, щонайменше одна додаткова фармацевтична композиція представлені у формі набору шприців, скляних ампул і/або ручок. 36 15. Комбінація Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсуліну людини і desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2 і/або її фармацевтично прийнятної солі, де комбінація складена для дозування в один і той же час від 15 до 80 Од. Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсуліну людини і від 10 до 20 мкг 36 desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2. 16. Застосування лікарського засобу, визначеного в будь-якому з пп. 1-13, набору за п. 14 або комбінації за п. 15 для лікування пацієнта з діабетом, конкретніше з діабетом типу 1 або типу 2, для регулювання концентрації глюкози в крові натще, після прийому їжі і/або після всмоктування, для поліпшення толерантності до глюкози, для попередження гіпоглікемії, для попередження втрати функції панкреатичних β-клітин, втрати ваги і/або для попередження збільшення ваги. 17. Спосіб лікування пацієнта з діабетом, конкретніше з діабетом типу 1 або типу 2, для регулювання концентрації глюкози в крові натще, після прийому їжі і/або після всмоктування, для поліпшення толерантності до глюкози, для попередження гіпоглікемії, для попередження втрати функції панкреатичних β-клітин, втрати ваги і/або для попередження збільшення ваги 21 UA 106478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 лікарським засобом, визначеним у будь-якому з пп. 1-4, або набором, який містить вказаний лікарський засіб, що включає: (а) вибір дози від 15 до 80 Од. Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсуліну людини, яку потрібно ввести, 36 (b) вибір дози від 10 до 20 мкг desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, яку потрібно ввести, (c) вибір композиції з першої, другої і, коли використовують, щонайменше однієї додаткової композиції лікарського засобу, яка включає дози із (а) і (b) в такій концентрації, що дози із (а) і (b) присутні в однаковому об'ємі, і (d) визначення і введення кількості, яка відповідає дозам із (а) і (b). 18. Спосіб за п. 17, в якому стадію (с) здійснюють на основі таблиці. 19. Спосіб лікування пацієнта з діабетом, конкретніше з діабетом типу 1 або типу 2, для регулювання концентрації глюкози в крові натще, після прийому їжі і/або після всмоктування, для поліпшення толерантності до глюкози, для попередження гіпоглікемії, для попередження втрати функції панкреатичних β-клітин, втрати ваги і/або для попередження збільшення ваги лікарським засобом, визначеним у п. 7, або набором, який містить вказаний лікарський засіб, що включає: (і) вибір дози від 15 до 80 Од. Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсуліну людини, яку потрібно ввести, і визначення загальної кількості першої, другої і, коли використовують, щонайменше однієї додаткової композиції так, що вибрана доза Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) інсуліну людини присутня в загальній кількості, 36 (іі) вибір дози від 10 до 20 мкг desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, яку потрібно ввести, і 36 визначення кількості другої композиції так, що вибрана доза desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2 присутня в кількості другої композиції, (ііі) у відповідних випадках вибір дози щонайменше однієї іншої активної сполуки, яку потрібно ввести, і визначення кількості щонайменше однієї додаткової композиції так, що вибрана доза щонайменше однієї іншої активної сполуки представлена в кількості щонайменше однієї додаткової композиції, (iv) введення кількості першої композиції пацієнту, введена кількість відповідає загальній кількості згідно зі стадією (і) мінус кількість другої композиції згідно зі стадією (іі) і, у відповідних випадках, мінус кількість щонайменше однієї додаткової композиції згідно зі стадією (ііі), і (v) введення кількості другої композиції, яку визначили на стадії (іі) і, у відповідних випадках, кількості щонайменше однієї додаткової композиції, яку визначили на стадії (ііі), пацієнту. 20. Спосіб за п. 19, де стадії (і), (іі) і/або (ііі) здійснюють на основі таблиці. 21. Спосіб одержання лікарського засобу, визначеного за будь-яким одним із пп. 1-13, який включає виготовлення і/або складання таким чином, що лікарський засіб включає Gly(A21)36 Arg(B31)-Arg(B32) інсулін людини і desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, кожний в попередньо визначеній кількості, і складений для дозування в один і той же час від 15 до 80 Од. Gly(A21)36 Arg(B31)-Arg(B32) інсуліну людини і від 10 до 20 мкг desРrо ексендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, і може бути введений в дозі, адаптованій до індивідуальної потреби пацієнта. 22. Пристрій для ін'єкції, який включає лікарський засіб, визначений за будь-яким з пп. 1-13, або набір за п. 14, або комбінацію за п. 15, де пристрій включає фармацевтичні композиції лікарського засобу в окремих контейнерах і дозволяє дозування фармацевтичних композицій незалежно одна від одної. 22 UA 106478 C2 23 UA 106478 C2 24 UA 106478 C2 25 UA 106478 C2 26 UA 106478 C2 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 27