Композиція зиботентану, що містить маніт та мікрокристалічну целюлозу

Реферат: Описано фармацевтичну композицію, яка містить N-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)-2-(4-[1,3,4оксадіазол-2-іл]феніл)піридин-3-сульфонамід з манітом та мікрокристалічною целюлозою. UA 98676 C2 (12) UA 98676 C2 UA 98676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дана заявка стосується нової фармацевтичної композиції N-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іл)2-(4-[1,3,4-оксадіазол-2-іл]феніл)піридин-3-сульфонаміду (далі в даному винаході "Сполука (І)). Більш специфічно, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить Сполуку (І) з манітом та/або мікрокристалічною целюлозою, і приготування лікарського засобу для застосування для лікування злоякісного новоутворення й способів лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина, з використанням цієї композиції. Сполука (І) є антагоністом ендотеліну. Ендотеліни являють собою сімейство ендогенних пептидів, які складаються з 21 амінокислоти, що включає три ізоформи, ендотелій-1 (ТЕТ-1), ендотелін-2 і ендотелін-3. Ендотеліни утворюються шляхом розщеплення 21 22 ендотелінперетворюючим ферментом зв'язку Trp -Val їх відповідних проендотелінів. Ендотеліни є одними з найбільш ефективних відомих судинозвужувальних засобів і характеризуються значною тривалістю дії. Також вони мають безліч інших дій, включаючи проліферацію клітин і мітоз, транссудацію й хемотаксис, а також взаємодіють із багатьма іншими засобами, які впливають на судини. Ендотеліни секретуються багатьма тканинами й клітинами, включаючи ендотелій судин, гладенькі м'язи судин, нирки, печінку, матку, дихальні шляхи, кишечник і лейкоцити. Секреція може стимулюватися гіпоксією, вібраційним стресом, фізичною травмою й багатьма гормонами й цитокінами. Підвищені рівні ендотеліну були виявлені при багатьох хворобливих станах у людей, включаючи злоякісні новоутворення. Останнім часом, антагоністи рецептора ендотеліну А були ідентифіковані як ефективні засоби при лікуванні злоякісного новоутворення (Cancer Research, 56, 663-668, 15 лютого 1996 і Nature Medicine, том 1, № 9, вересень 1999, 944-949). Від злоякісних новоутворень, за приблизними підрахунками, страждають 10 млн. людей в усьому світі. Ці дані включають захворюваність, поширення й смертність. В Азії виявлено понад 4,4 млн. випадків злоякісних пухлин, включаючи 2,5 млн. випадків у Східній Азії, що є регіоном світу з найвищим коефіцієнтом захворюваності. Для порівняння, у Європі виявлено 2,8 млн. випадків, у Північній Америці 1,4 млн. випадків і в Африці - 627 тисяч випадків. Наприклад, у Великобританії й у США більш ніж у однієї людини із трьох розвивається злоякісне новоутворення протягом життя. У США злоякісні новоутворення викликають смерть, відповідно до статистики, близько 600 тисяч людей у рік і є причиною смертності в одному із чотирьох випадків, посідаючи друге місце за рівнем смертності після серцевих захворювань, а також є другою причиною смертності дітей у віці від 1 до 14 років. У цей час у США щорічно виявляється близько 1 млн. 380 тисяч нових випадків захворювань, крім близько 900 тисяч випадків немеланомних новоутворень шкіри (базальних і сквамозних клітин). Рак також є основною причиною захворюваності у Великобританії, і в 1997 році було зареєстровано близько 260 тисяч нових випадків (крім немеланомного раку шкіри). Злоякісні пухлини є захворюванням, що уражає головним чином людей літнього віку, близько 65 % випадків захворювання виявляється в людей, старше 65. Оскільки очікується збільшення середньої тривалості життя у Великобританії майже у два рази в порівнянні із серединою дев'ятнадцятого століття, то ризик захворювання раком населення зростає. Коефіцієнт смертності від інших захворювань, що викликають смерть, таких як захворювання серця, в останні роки знижується, тоді як смертність від злоякісних новоутворень залишається відносно постійною. Це приведе до того, що в однієї людини із трьох протягом життя буде діагностовано злоякісне новоутворення і одна із чотирьох людей помре від раку. У людей до 75 років смертність від злоякісних новоутворень чисельно перевершує смертність від захворювань серцево-судинної системи, включаючи ішемічну хворобу серця й удар. В 2000 році було зареєстровано 151 тисяч 200 смертей від раку. Більше однієї п'ятої (22 %) цих смертей було викликано раком легенів і четверта частина (26 %) - раком ободової кишки, молочної залози й передміхурової залози. В усьому світі захворюваність і смертність внаслідок певних типів злоякісних новоутворень (шлунка, молочної залози, передміхурової залози, шкіри й т.д.) характеризуються значними територіальними відмінностями, якіприписують расовим, культурним впливам і, особливо, впливу навколишнього середовища. Виявлено понад 200 різних типів злоякісних новоутворень, але чотири основних типи, а саме легенів, молочної залози, передміхурової залози й прямої кишки, становлять більше половини всіх діагностованих випадків раку у Великобританії й США. Рак передміхурової залози посідає четверте місце серед злоякісних захворювань у чоловіків в усьому світі й щорічно діагностується 400 тисяч нових випадків захворюваності, що становить 3,9 % всіх нових виявлених випадків раку. Зараз для лікування злоякісних новоутворень застосовують хірургічне видалення, зовнішню променеву терапію та / або системну хіміотерапію. При одних видах раку вони є значно 1 UA 98676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ефективними, однак при інших видах вони не ефективні. Існує очевидна потреба в нових терапевтичних лікуваннях. Сполука (І) ілюструється й описана в WO96/40681 у вигляді прикладу 36. В WO96/40681 заявляються рецептори ендотеліну, описані в цій заявці, для лікування серцево-судинних захворювань. Застосування Сполуки (І) для лікування злоякісних новоутворень і болю описане в WO04/018044. Сполука (І) має наступну структуру: і також відома як зиботентан. В WO04/018044 описане дослідження зв'язування рецептора ендотеліну людини. pIС 50 (негативний логарифм концентрації сполуки, необхідної для витиснення 50 % ліганду) для Сполуки (І) в ЕТA рецепторі становить 8,27 [8,23-8,32] (n=4). Таким чином, Сполука (І) є прекрасним антагоністом ендотеліну. В WO96/40681 описано, загалом, певні фармацевтичні композиції, які можуть використовуватися для приготування препаратів сполук за винаходом, розкритих у цій заявці (наприклад, див. Приклад 71). В WO04/018044 описаний препарат лактози Сполуки (І): Сполука (І); Моногідрат лактози (наповнювач); Кроскармелоза натрію (агент, що викликає дезінтеграцію); Повідон (сполучне); Стеарат магнію (змащувальна речовина); Гіпромелоза (компонент плівкового покриття); Поліетиленгліколь 300 (компонент плівкового покриття); і Діоксид титану (компонент плівкового покриття). Цей препарат у вигляді таблетки, на основі наповнювача моногідрату лактози й з білим плівковим покриттям, був розроблений для використання у Фазі І і II клінічних досліджень, але доведено є непридатним для застосування на пізній стадії розробки, оскільки: • таблетки схильні до розшаровування й ушкодження крайок; • активний компонент піддається гідролітичному розкладанню; • активний компонент піддається розкладанню під впливом світла; і • моногідрат лактози необхідно піддавати строгому контролю для мінімізації ризику передачі TSE (транмісійні губчаті енцефалопатії), як описано в ЕМЕА/410/01 перегляд. 2 Примітки для Посібника щодо мінімізації ризику передачі збудників губчатих енцефалопатій тварин через медичні продукти для людей і у ветеринарії, (адаптовано за допомогою CPMP/CVMP, жовтень 2003). Термін 'розшаровування' означає повне або часткове відділення блюдцеподібного диска від верхньої або нижньої поверхні таблетки при здійсненні пресування матеріалу з утворенням таблетки або при здійсненні наступних обробок та/або маніпулювання. Розшаровування описане в Carstensen, J. Т., Solid pharmaceutics: mechanical properties and rate phenomena, Academic press, New York (1980) і в Sheth і ін., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, том 1., ред. Liebermann і Lachmann, Pub. Marcel Dekker, New York (1980). Термін 'ушкодження крайки' означає втрату матеріалу з ділянок, де поверхні таблетки перехрещуються, при здійсненні пресування матеріалу з утворенням таблетки або при здійсненні наступних обробок та/або маніпулювання. Сполука (І) зазнає гідролітичного розкладання при низьких і високих значеннях рН, основним продуктом розкладання є форміл гідразид Сполуки (І): 2 UA 98676 C2 Згодом, форміл гідразид Сполуки (І) може надалі розкладатися з утворенням гідразиду Сполуки (І): 5 10 15 20 25 30 Форміл гідразид Сполуки (І) і гідразид Сполуки (І) також утворюються в гідролітичних умовах під впливом світла. У твердому стані, основним продуктом розкладання після впливу світла є дес-піразин Сполуки (І): В одному аспекті забезпечується форміл гідразид Сполуки (І). В одному аспекті забезпечується гідразид Сполуки (І). В одному аспекті забезпечується дес-піразин Сполуки (І). Додатково до вказаного вище, таблетки повинні мати достатню твердість або достатню механічну силу, що буде запобігати руйнуванню спресованої формі при наступній обробці або транспортуванні. Це стосується розміру таблетки й при вимірюванні в кілопондах (кп) звичайно становить