Спосіб отримання таблеток з фармацевтично активних речовин, що мають несприятливі властивості для таблетування, з використанням гранулюючої рідини, що містить мікрокристалічну целюлозу
Номер патенту: 75831
Опубліковано: 15.05.2006
Автори: Славіне Селль Жужа, Ямбор Іштван, Пальфі Зольтанне, Фекете Паль, Гора Ласлоне, Кіраліне Ігнац Марія
Формула / Реферат
1. Спосіб отримання таблеток, які можуть добре пресуватися і мають хорошу механічну міцність, з фармацевтично активних інгредієнтів, що мають несприятливі властивості для таблетування, який включає змішування фармацевтично активного(их) інгредієнта(ів) із загальноприйнятими носіями, що використовуються при таблетуванні, переважно зв'язувальним(и) агентом(ами) і/або наповнювальним(ими) агентом(ами) і/або розпушувальним(ими) агентом(ами) і/або сурфактантом(ами), грануляцію цієї суміші у присутності гранулюючої рідини методом замісу або розпилення в псевдозріджений шар, і таблетування отриманих гранул з використанням додаткових носіїв, звичайно застосовуваних при таблетуванні, переважно змащувального(их) агента(ів) і/або розпушувального(их) агента(ів) і/або гліданта(ів), в якому гранулююча рідина є суспензією 5-30 % мікрокристалічної целюлози, 90% якої має розмір частинок менше 50 мкм, причому кількість мікрокристалічної целюлози відноситься до кінцевої маси таблетки, у воді і/або етанолі, і/або ізопропанолі, причому вказана суспензія також може містити частину інгредієнтів гранул в розчиненій формі.
2. Спосіб за п. 1, в якому 90 % мікрокристалічної целюлози, суспендованої в гранулюючій рідині, має розмір частинок менше 25 мкм.
3. Спосіб за п. 1 або 2, в якому гранулююча рідина містить на додаток до мікрокристалічної целюлози полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, етилцелюлозу і/або желатин як зв'язувальний агент в розчиненій формі.
4. Спосіб за п. 1 або 2, в якому гранулююча рідина містить на додаток до мікрокристалічної целюлози лактозу, маніт і/або глюкозу як наповнювальний агент в розчиненій формі.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому активним інгредієнтом є дерамциклан або його фармацевтично прийнятна кислотна адитивна сіль.
6. Таблетка, яка відрізняється тим, що отримана способом за п. 5.
7. Таблетка за п. 6, що має значення опору руйнуванню вище 90 Н.
8. Таблетка за п. 6, що має значення часу розпаду 5-9 хвилин.
Текст
1. Спосіб отримання таблеток, які можуть добре пресуватися і мають хорошу механічну міцність, з фармацевтично активних інгредієнтів, що мають несприятливі властивості для таблетування, який включає змішування фармацевтично активного(их) інгредієнта(ів) із загальноприйнятими носіями, що використовуються при таблетуванні, переважно зв'язувальним(и) агентом(ами) і/або наповнювальним(ими) агентом(ами) і/або розпушувальним(ими) агентом(ами) і/або сурфактантом(ами), грануляцію цієї суміші у присутності гранулюючої рідини методом замісу або розпилення в псевдозріджений шар, і таблетування отриманих гранул з використанням додаткових носіїв, звичайно застосовуваних при таблетуванні, переважно змащувального(их) агента(ів) і/або розпушувального(их) агента(ів) і/або гліданта(ів), в якому C2 2 75831 1 3 75831 4 ванням того, що продуктивність сучасної таблетрозмір частинок 0,1-1,0 мм. Хоча технологію волокової машини складає приблизно 500000 штук в гої грануляції Можна здійснювати на різному устагодину. В той же час для цих таблеткових машин ткуванні, останнім часом виключно використовувисокої роздільної здатності потрібні гранули, які ють технологію грануляції в потоці, що можна таблетувати без будь-яких проблем, оскільобертається, або грануляції розпилення в псевдоки великого збитку можна завдати за рахунок зріджений шар. отримання недопресованої продукції при незаплаАпарат грануляції в потоці, що обертається, нованій зупинці машини, або за рахунок утворення містіть міксер, керований двома окремими мотовеличезної кількості відходів, коли виробляються рами. Головний міксер приводить матеріал, який таблетки незадовільної якості. Отже, перед табленеобхідно гранулювати, в обертальний рух, що туванням активні інгредієнти слід переводити в відповідає назві апарату, замішує і агрегує тверді гранули, які придатні для таблетування. Як правипорошки з гранулюючою рідиною, доданою в цей ло, такі гранули є частинками, що мають розмір апарат. Так звана ріяіуча головка, яка обертається 0,1-1,0 мм, і їх отримують під час різних так званих з високою швидкістю, перемелює агрегати, утвопідготовчих операцій. рені під час замісу. Отримані в результаті вологі Докладний опис цих операцій можна знайти у гранули можна висушувати в окремій сушарці або відповідних підручниках [таких як Racz, I. and Selв саЦому гранулюючому апараті. meczi, В.: Gyogyszertechnologia (Pharmaceutical У разі технології грануляції шляхом розпиленTechnology), Vol. 1-3, Medicina, Budapest, 1994]. ня в псевдозріджений шар частинки, які слід граГоловним чином використовують три види піднулювати, знаходяться в рідкому стані в колонці готовчих операцій: для флюідизації потоком повітря, і гранулюючу - технологія, при якій змішують порошки, рідину розпиляють на ці частинки. Зволожені час- технологія сухої грануляції, тинки агрегують, причому гранули можна висуши- технологія вологої грануляції. ти в апараті, коли додаткову кількість гранулюючоУ випадку технології, при якій змішують порого розчину більше не розпиляють. шки, активний інгредієнт гомогенізують з носіями, Перед грануляцією до активного інгредієнта які можна легко таблетувати. Дану технологію тадодають різні носії для отримання бажаних власкож називають прямим таблетуванням. Недоліком тивостей таблетки. Виходячи з функції, яка вплицього способу є те, що він застосовний тільки до ває на властивості таблетки, ці носії можна кланевеликої частини активних інгредієнтів, які можна сифікувати таким чином: також пресувати без носіїв або застосовувати їх в - наповнюючі або розбавляючі агенти, низькій дозі. - зв'язуючі агенти. У випадку технології сухої грануляції активний - розпушуючі агенти, які сприяють розчиненню інгредієнт гомогенізують з носіями, які можна легко активного інгредієнта. таблетувати, отриману суміш пресуйть (утворюють Наповнюючі або розбавляючі агенти викорисбрикети або заздалегідь таблетують), цей пресотовують у випадку отримання таблеток низької ваний матеріал розмелюють, пропускають через дози, кожна з яких містить менш ніж 100 мг активрешето, змішують з додатковими носіями і табленого інгредієнта, для збільшення маси таблетки, а тують. Ця технологія, знову ж таки, застосовна в інших випадках і для поліпшення властивостей тільки до невеликої частини активних інгредієнтів, таблетування активного інгредієнта. Найчастіше звичайно тих, які чутливі до сушки, оскільки власвикористовують наступні наповнюючі або розбавтивості таблетування активних інгредієнтів неможляючі агенти: моногідрат лактози, маніт, целюлозу, ливо відповідним чином поліпшити за допомогою мікрокристалічну целюлозу, гідрофосфат кальцію даного способу. (безводний або дигідрат). У випадку технології вологої грануляції активЗв'язуючі агенти використовують, з одного боний інгредієнт або, якщо бажано, суміш активного ку, для утворення зв'язку між дрібними частинками інгредієнта і носіїв, що використовуються при табактивних інгредієнтів і носіїв при отриманні ірранул летуванні, зволожують з так званим гранулюючим і, з другого боку, для поліпшення механічної міцагентом. В даному випадку поверхня твердих часності готових таблеток. Зв'язуючі агенти, що викотинок буде покрита плівкою, яка утворюється з ристовуються при вологій грануляції, слід розчиречовин, розчинених в гранулюючому агенті, і ця няти в гранулюючій рідині. Як правило, зв'язуючі плівка висихатиме на поверхні на стадії висушуагенти є натуральними або штучними високомолевання, яка слідує за зволоженням. Таким чином, кулярними речонинами, наприклад, желатин, мапри такій технології поверхневі властивості частильтодекстрин, гуміарабік, полівінилпіролідон, нок, що складається з активного інгредієнта і інших складні і прості ефіри целюлози (метилцелюлоза, твердих носіїв, доданих до активного інгредієнта етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюіюза), переі грануляцією, можуть значно і сприятливо сополімери акрилату, полі(вінилацетат), позмінитися з погляду таблетування. Останнім часом лі(вінилбутират) і т.д. Проте зв'язок між частинкав більшості випадків технологію вологої грануляції ми може бути також утворений з розчинами низьвикористовують як підготовчий процес для таблекомолекулярних агентів (таких як лактоза, маніт, тування. сахароза, глюкоза) або навіть з активними інгредіВ процесі вологої грануляції з активного(их) інєнтами, розчиненими з гранулюючій рідині. В цьогредієнта(ів) або, якщо бажано, з суміші активному випадку зв'язок між первинними частинками го(их) інгредієнта(ів) і носіїв, які мають початковий гранул утворює активний інгредієнт або носій, що розмір частинок, головним чином, менше ніж 0,1 кристалізується серед цих частинок. мм, одержують гранули, з яких 70 мас.% мають Розпушуючі агенти і допоміжні агенти, які 5 75831 6 сприяють розчиненню активного інгредієнта, віднти (агенти, перешкоджаючі тертю, і антиадгезивні повідно, являють собою гідрофільні агенти, які агенти) з гранулами, отриманими, як описано винабухають у водному середовищі, забезпечуючи, ще, для поліпшення таблетування. Гліданти спритаким чином, розкладання таблеток до гранул і яють більш рівномірному заповненню гранулами розкладання гранул до первинних частинок у водматриці таблеткової машини, зменшуючи, таї сим ному середовищі. З другого боку, даний клас носіїв чином, відхилення маси таблеток. Агенти, перешвключає сурфактанти, які сприяють зволоженню коджаючі тертю, зменшують тертя між речовиною, таблеток і гранул, і підвищують розчинність активяку слід таблетувати, або готовою таблеткою і ного інгредієнта. Найважливішими розпуіігуючими стінкою матриці, тоді як антиадгезивні агенти усуагентами є наступні: різні крохмалі (кукурудзяний, вають злипання між таблетковими штампами і картопляний, пшеничний), натрієва або кальцієва поверхнею таблеток і забезпечують блискучу посіль карбоксиметилкрохмалю, натрієва або кальціверхню таблеток. єва сіль карбоксиметил целюлози, гідроксипропілНайчастіше колоїдний кремнезем і тальк викоцелюлоза, полі(вінилпіролідон) і т.д. Слід зазначиристовують в якості гліданта, стеарат магнію, стети, що крохмаль і прості ефіри целюлози, що аринову кислоту і гідрогенізовані харчові жири вивикористовуються в якості розпушуючих агентів, користовують в якості агента, перешкоджаючого містять низьку кількість функціональних груп в тертю, а стеарат магнію і тальк використовують в порівнянні з тими, що використовуються в якості якості антиадгезивного агента. При розробці табзв'язуючого агента, отже, крохмаль і прості ефіри леткової технології фармацевти1 ио активного целюлози, що підходять в якості розпушуючого агента ступінь очищення і кількість вищезгаданих агента, тільки набухають у воді, тоді як, викорисносіїв і технологію грануляції слід вибирати таким товані в якості зв'язуючого агента, вони утворюють чином, щоб отримати таблетки, які задовольняють колоїдний розчин у воді. вимогам якості. На практиці розчин зв'язуючого(их) агента(ів), Якість таблеток визначається, по суті, вимоганизькомолекулярного(их) носія(ів) або активноми фармакопеї. Хоча ці вимоги ще не повністю го(их) інгредієнта(ів) використовують в якості грауніфіковані, проте, перш за все в якості стандарту нулюючої рідини, проте можна також використовудля міжнародної фармацевтичної промисловості вати розчинник або суміш розчинників, які розглядають Європейську Фармакопею (Ph. Eur.) і розчиняють частину компонентів або всі компонеФармакопею США (USP). нти порошкоподібної суміші, яку слід гранулювати. В даний час найстрогішими вимогами, що відНа додаток до згаданих вище носіїв, звичайно носяться до параметрів таблетки, які є критичними при використовуванні технології, при якій змішують з погляду таблетування, є наступні: порошки, також змішують гліданти і змащуючі агеПараметр таблетки Відхилення маси таблетки Вимоги Ph. Eur. Вимоги USP менше 80 мг± 10% 80-250 мг Немає ± 7,5% більше 250 мг ± 5 % Вміст активного інгредієнта таб- номінальне значення ± 5 °Л номінальне значення ± 10 % летки Відхилення вмісту активного інг- середнє значення ± 15 % номінальне значення ±15% відносне редієнта відхилення: не більше ніж 1% Час розпаду не більше ніж 15 хв залежить від конкретного препарату Розчинення активного інгредієн- немає загальної вимоги 75-85% за 30-60 хв залежить від конкта ретного препарату Втрати за рахунок тертя не більше ніж 1% не більше ніж 1% Міцність таблетких вимоги немає Вимоги немає х Стосовно міцності таблетки значення 1 МПа рекомендується в літературі для міцності на розрив. (Міцність на розрив є відношенням прикладеної сили розриву до площі поверхні розриву). Проте у випадку декількох активних інгредієнтів ,туже важко добитися значень, рекомендованих для критичних параметрів таблетки, у зв'язку з несприятливими властивостями таблетування активних інгредієнтів. Наведені нижче властивості активних інгредієнтів несприятливо впливають на виробництво таблеток: - сильна адгезія, - слаба когезія, - слаба розчинність у воді. У випадку речовин з сильною адгезією під час пресування виникають відносно великі сили тертя, що може викликати пошкодження таблетки, коли її виймають з штампу, таблетки частково прилипають до поверхні штампу, отже, виходить нерівна поверхня таблетки. У принципі, останню проблему можна усунути шляхом додавання великої кількості агента, перешкоджаючого тертю, проте великі кількості агентів, перешкоджаючих тертю, зменшуватимуть міцність таблетки, будуть продовжувати розпад таблеток у водному середовищі (завдяки гідрофобному характеру агентів, перешкоджаючих тертю) і уповільнюватимуть розчинення активного інгредієнта, отже, отримані таблетки не відповідатимуть вимогам якості. У випадку речовин, що володіють слабою когезією, необхідної міцності таблетки неможливо досягти шляхом пресування. У принципі, цю проблему можна усунути шляхом додавання великої кількості зв'язуючого агента, проте великі кількості зв'язуючих агентів будуть неприйнятно продовжу 7 75831 8 вати розпад таблеток у водному середовищі і упоючого агента на основі ікрокристалічної целюлози, вільнювати розчинення активного інгредієнта, отрозпушуючого агента на основі крохмалю, гліданже, знову ж таки, отримані таблетки не відповідата, додаткового розпушуючого агента на основі тимуть вимогам якості. похідного целюлози і/або полівінилпіролідон і Якщо активний інгредієнт має слабу розчиннізмащуючого агента. В прикладах, використаних стю у воді, його сильна адгезія або слаба когезія для порівняння в описі, швидке розчинення ципстворюють ще більш серйозні проблеми, оскільки рофлоксацину забезпечено присутністю розпушувикористовування великих кількостей як агентів, ючих агентів, кукурудзяного крохмалю і полівінилперешкоджаючих тертю, так і зв'язуючих агентів піролідону. робить неможливим досягнення швидкого розчиЗгідно з останніми чотирма документами технення активного інгредієнта. нологію грануляції здійснювали шляхом грануляції У зв'язку з вищезгаданими труднощами розропорошкоподібної суміші активного інгредієнта, блено декілька патентованих способів отримання зв'язуючого(их) агента(ів) і, можливо, розпушуючотаблеток з деяких активних інгредієнтів, що мають го(их) агента(ів) з розчином зв'язуючого агента [Uнесприятливі властивості таблетування. P № 191384, US-P № 5281421, HU-P №196710] В UK-P №1445983 описано отримання таблеабо тільки з гранулюючим розчинником [U-P ток алопуринолу. Для зменшення розмірів табле№196710] ток, що містять 55-79 мас.% активного інгредієнта, Таким чином, аж до теперішнього часу в сповикористовують 15-35 мас.% інертного наповнююсобах поліпшення таблетування фармацевтично чого агента (такого як маніт, двузаміщений фосактивних інгредієнтів рекомендовано використовуфат кальцію, мікрокристалічна целюлоза або, певання все більш ефективних зв'язуючих агентів і реважно, лактоза), 5-15.мас.% розпушуючого збільшення кількості зв'язуючих агентів і агентів, агента (такого як альгінова кислота, крохмаль гліперешкоджаючих тертю, відповідно. В той же час колят натрію, гуарова смола, кальційкарбоксимеці стадії роблять несприятливий вплив на розпутилцелюлоза або, переважно, крохмаль) і 1-10 шування таблеток і швидкість розчинення активномас.% гранулюю чого агента (такого як крохмальго інгредієнта, відповідно. Щоб нейтралізувати цей на паста, желатин, метилцелюлоза або, переважвплив, запропоновано використовування поверхно, полі(вінилпіролідон)). нево-активних агентів. Проте вони також можуть В DE-P №342774 описано отримання таблебути шкідливі, оскільки можуть сприяти всмоктуток, що містять 80-90 мас.% алопуринолу. Ці табванню токсичних агентів, які, можливо, присутні в летки містять на додаток до активного інгредієнта шлунково-кишковій системі. Тому з погляду вироб5-8 мас.% мікрокристалічної целюлози, 3,5-7 ництва фармацевтичних таблеток високо перевамас.% розпушуючого агента на основі крохмалю, жним буде спосіб, який дасть можливість викорисдодатковий зв'язуючий агент (такий як потовувати настільки меншу кількість зв'язуючих лі(вінилпіролідон)) і глідант (такий як колоїдний агентів (абсолютно необхідних для механічної міцкремнезем). ності таблеток) і агентів, перешкоджаючих тертю Згідно з обома документами, згаданими вище, (істотних для пресування), наскільки можливо, і активний інгредієнт гранулюють таким чином: акодночасно поліпшити розпад таблеток і швидкість тивний інгредієнт, наповнюючий агент і розпушуюрозчинення активного інгредієнта. чий агент змішують в порошкоподібній формі, При вивченні технології таблетування різних отриману суміш гранулюють, використовуючи водфармацевтично активних інгредієнтів встановили, ний розчин зв'язуючого агента (полівінилпіролідон) що навіть з активних інгредієнтів, що мають неі після висушування :і просівання додають глідансприятливі властивості таблетування, можна вити, а потім таблетують. робляти таблетки, що мають добру механічну міцВ HU-P №191384 описано отримання швидконість, і використовувати тільки невелику кількість розчинних таблеток, що містять, щонайменше, 80 високомолекулярних зв'язуючих агентів і гідрофомас.% альфа-метилдофу. В цьому способі викорибних агентів, перешкоджаючих тертю, одержуючи, стовують 5-15 мас.% мікрокристалічної целюлози таким чином, таблетки, що швидко розпадаються, в якості наповнюючого агента, 1-3 мас.% натрійказ яких активний інгредієнт легко розчиняється, рбоксиметилцелюлози в якості розпушуючого агеколи грануляцію здійснюють з гранулюючою рідинта і, крім того, суміш 0,5-5 мас.% полівінилбутиною, яка є суспензією 5-30 % мікрокристалічної ралю і 0,5-5 мас.% сополімера акрилату в якості целюлози, 90% якої має розмір частинок менше 50 зв'язуючого агента. мкм (ця кількість мікрокристалічної целюлози відЗгідно з US-P №5281421, для отримання швиноситься до кінцевої маси таблетки). дкорозчинних таблеток, що містять гемфіброзил, У виробництві таблеток приблизно з 1970 року використовують 1-4 мас.% поверхнево-активного використовують декілька типів мікрокристалічної агента, що має значення ГЛБ (гідрофільний ліпоцелюлози, в основному в якості наповнюючого фільний баланс) 10-50. агента. По-перше, їх використовували, перш за Для отримання швидкорозчинних таблеток, все, у разі технологій пресування, проте в даний що містять гемфіброзил, в HU-P 212428 описано час їх також широко використовують в процесах використання 0,05-5 мас.% діотілана [біс(2-етилвологої грануляції. Для різної мети є у продажу гексил)-натрій-сульфосукцинат] в якості поверхнерізні типи мікрокристалічної целюлози, які відрізво-активного агента. няються один від одного за розміром частинок, Згідно з HU-P №196710, швидкорозчинні табгустиною і змістом вологи [Wade, A. and Weller, P. летки або капсули ципрофлоксацину можуть бути J.: Handbaok Pharmaceutical Excipients, Pharmaотримані шляхом використовування сухого зв'язуceutical Press, London, 1994]. 9 75831 10 Різні типи мікрокристалічної целюлози розрізкожного типа і область застосування, що рекоменняють за кодовими номерами. На підставі цих кодується виробниками, представлені в наведеній дових номерів характеристичні фізичні параметри нижче таблиці. Тип Середній розмір частинок Вміст вологи в% в мм Густина в г/см3 101 50 макс. 5 приблизно 0,30 102 100 макс. 5 приблизно 0,33 103 50 макс. 3 приблизно 0,30 105 25 макс. 5 приблизно 0,23 112 100 макс. 3 приблизно 0,33 200 180 макс. 5 приблизно 0,38 301 50 макс. 5 приблизно 0,40 302 100 макс. 5 приблизно 0,40 12 160 макс. 5 приблизно 0,39 20 30 макс. 5 приблизно 0,21 Згідно з рівнем техніки різні типи мікрокристалічної целюлози, описані вище, використовують шляхом змішування мікрокристалічної целюлози з активним інгредієнтом і, якщо бажано, з іншими носіями BjiiopoiiiKonofli6Hifi формі і, у разі прямого таблетування, цю порошкоподібну суміш таблетуюті^ Якщо ковзаючі і/або пресуючі властивості цієї порошкоподібної суміші недостатні, здійснюють вологу грану, іяцію. При останній операції порошкоподібну суміш гранулюють з розчином зв'язуючого агента і/або з відповідним розчинником, отримані гранули висушують, просівають, змішують з глідантом і таблетують. Таким чином, можливе застосування мікрокристалічної целюлози у водних або водно-спиртових суспензіях для поліпшення технологій таблетування активних інгредієнтів, що мають несприятливі властивості таблетування, невідомо з рівня техніки. Винахід відноситься до способу отримання таблеток, :ікі можуть добре пресуватися і мають добру механічну міцність, з фармацевтично актинних інгредієнтів, що мають несприятливі властивості для таблетування, включаючому змішування фармацевтично активного(их) інгредієнта(ів) із загальноприйнятими носіями, що використовують Область застосування Даний тип частіше за все використовують для вологої грануляції і прямого пресування аб о сферонізаціі. Кращі ковзаючі властивості, ніж у типу 101, в основному, для прямого пресування. Подібно типу 101, рекомендується для речовин з низьким вмістом вологи, які чутливі до вогкості. Інертний носій для матеріалів, які не кристалізуються. Агент седіментації для дисперсії і виготовлення супозиторіїв. Подібно типу 102, рекомендується для речовин з низьким вмістом вологи, які чутливі до вогкості. Даний тип має кращі ковзаючі властивості, він рекомендується для прямого пресування таблеток. Даний тип подібний до типу 101, алг має більш високу густину і кращі ковзаючі властивості, він ре шмендується для прямого пресування таблеток. Даний тип подібний типу 102, але має більш високу густину і кращі ковїзаючі властивості, він рекомендується для прямого пресування таблеток. Добрі ковзаючі властивості, рекомендується для прямого пресування таблеток. Подібна якість і застосування, як для типу 105. ся при таблетуванні, переважно зв'язуючим(и) агентом(ами) і/або наповнюючим(ими) агентом(ами) і/або розпушуючим(ими) агентом(ами) і/або сурфактантом(ами), грануляція цієї суміші у присутності гранулюючої рідини методом замісу або розпилення в псевдозріджений шар, і таблетування отриманих гранул з використанням додаткових носіїв, звичайно вживаних при таблетуванні, переважно змащуючого(их) агента(а) і/або розпушуючого(их) агента(ів) і/або гліданта(ів), в якому гранулююча рідина є суспензією 5-30% мікрокристалічної целюлози, 90% якої має розмір частинок менше 50 мкм, причому кількість мікрокристалічної целюлози відноситься до кінцевої маси таблетки, у воді і/або етанолі і/або ізопропанолі, і вказана суспензія також може містити частину інгредієнтів гранул в розчиненій формі. При отриманні гранул застосовують загальноприйняті носії, які використовують при таблетуванні. Переважно такі носії включають один або більш ніж один зв'язуючий агент (його сумарна кількість, як правило, складає 1-10% кінцевої маси таблетки) і, можливо, один або більш ніж один сурфактант (якщо його використовують, його сумарна кількість, як правило, не вище, ніж 5% кінцевої маси таблетки). 11 75831 12 Для таблетування готових гранул, як правило, сумарної маси гранулюючої рідини. застосовують додаткові носії, які звичайно викориВикористовування гранулюючої рідини за вистовуються при таблетуванні. Такі носії включають находом, сам процес грануляції і отримання табпереважно один або більш ніж один змащуючий леток з гранул здійснюють способом, який сам по агент (його сумарна кількість, як правило, дкладає собі відомий. 0,1-5% кінцевої маси таблетки), можливо, один Спосіб за винаходом, тобто нове застосування або більш ніж один розпушуючий агент (якщо його мікрокристалічної целюлози згідно з винаходом, є використовують, його сумарна кількість, як правизначним прогресом в області технологій грануляло, не вище, ніж 20% кінцевої маси таблетки) і, ції, оскільки частинки мікрокристалічної целюлози, можливо, один або більш ніж один глідант (якщо нанесені на поверхню частинок речовин, які потрійого використовують, його сумарна кількість, як бно гранулювати з суспензії, утворюють на ній правило, не вище, ніж 3% кінцевої маси таблетки). шар, покращуючи, таким чином, властивості преВ способі за винаходом вміст мікрокристалічсування і змащення (тертя) цих частинок. Отже, ної целюлози кінцевої таблетки повністю або часткількість зв'язуючих агентів і глідантів в складі моково суспендують в гранулюючій рідині, і цю сужна зменшити і отримати як відповідну міцність спензію використовують для грануляції. таблетки, так і швидке розчинення активного інгГранулююча рідина являти собою воду, етанол, редієнта. ізопропанол або будь-яку їх суміш, або розчин Таким чином, спосіб за винаходом перш за все зв'язуючих агентів або будь-якої(их) іншоіїих) резастосовний для активних інгредієнтів, які «приличовини(ин), які присутні в готовій таблетці, у воді, пають» при таблетуванні, або швидкість розчиетанолі, ізопропанолі або будь-яких їх сумішах. нення яких значно зменшується при використовуДля отримання суспензії використовують тільки ванні полімерних зв'язуючих агентів. Перша група мікрокристалічну целюлозу, що має малий розмір включає активні інгредієнти, подібні тартрату мечастинок, так щоб 90% целюлозних частинок були топрололу [1-[4-(2-метоксиметил)фенокси]-3-[(1менше 50 мкм (тлкі як типи 20, 105, 101, 103), пеметилетил)аміно]-2-пропанолу тартрату] і фумарареважно щоб 90% целюлозних частинок були ту бенциклану [Ы,Ы-диметил-3-[1менш ніж 25 мкм (такі як типи 20, 105), оскільки (фенилметил)циклогептилокси]-1-пропанаміну мікрокристалічна целюлоза з частинок більшого фумарату]. При отриманні таблеток з гранул, розміру або більш високої густини непридатна для отриманих загальноприйнятим способом гранулясуспендування. ції, регулярно стикаються як з проблемами «приПри отриманні суспензії мікрокристалічної целипання» на поверхні таблетки, так і з проблемалюлози зв'язуючі агенти, які потрібно розчиняти в ми «витягання» на бічній стороні таблетки. Друга розчиннику або в суміші розчинників, включають група включає, наприклад, гідрохлортіазид [6зв'язуючі агенти, що звичайно використовуються хлор-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7при отриманні таблеток, або наповнюючі агенти. сульфонаміда 1,1-діоксид], ранітидин [М-2-[5Наприклад, можна розчиняти гідрофільні поліме(диметиламінометил)-2-фураніл-метилтіоетил] -Ν' ри, такі як полівінилпіролідон або сополімер вінил-метил-2-нітро-1,1 -етендіамін], парацетамол [папіролідону і вінилацетату, полівіниловий спирт, ра-гідроксиацетанилід], дерамциклан [К,Ыполіетиленгліколь, ефіри целюлози, такі . як етилдшетил-2-[(1К,28,4К)-2-фенш-2целюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілборнілокси]етиламін] і т.д. У разі використовуванметилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, ня зв'язуючих агентів в кількості, яка необхідна для гідролізати крохмалю, такі як Мальто декстрин, отримання необхідної міцності таблетки, розчибілкові гідролізати, такі як желатин, і т.д. З наповнення наведених вище активних інгредієнтів віднюючих агентів можна розчиняти перш за все цубувається дуже повільно. кор і цукрові спирти, такі як лактоза, глюкоза, саДалі винахід пояснюється наведеними нижче хароза, маніт, сорбіт і т.д. прикладами. Таким чином, згідно зі способом за винаходом Приклад 1 вміст мікрокристалічної целюлози готової таблетОтримання таблеток, що містять дерамциклан ки, яку потрібно отримати, повністю або частково Для отримання гранулюючої рідини 45 г гідросуспендують у воді і/або в етанолі і/або в ізопроксипропілметилцелюлози розчиняють в 900 мл панолі. В отриманій таким чином грішулюючій ріводи і в отриманому розчині диспергують 48 г мікдині можна також розчиняти частину компонентів рокристалічної целюлози тип 105 (90% якої має гранул, як правило, максимум 30 мас.%. Ці компорозмір частинок нижче, ніж 25 мкм). ненти розчиняють або поодинці у будь-якому поДля отримання гранул 126 г дерамциклану рядку послідовності, або одночасно. Можна також фумаріту, 180 г маніту і 300 г мікрокристалічної розчиняти активний інгредієнт або його частину в целюлози тип 101 (90% якої має розмір частинок гранулюючій рідині. нижче, ніж 50 мкм) переносять в контейнер апараСклад гранулюючої суспензії відповідним читу для флюідизаціі типу Glatt GPCG 1, здійснюють ном регулюють, щоб отримати рідину, яку ще мопсевдозрідження шляхом введення повітря при жна наливати у випадку грануляції в обертальному 40°С, і отриману вище гранулюючу рідину розпипотоці або задовільно розпиляти у випадку грануляють на псевдозріджений порошок приблизно ляції розпиленням в псевдозріджений шар і, подіпротягом 20 хвилин. Отримані частинки висушубно гранулюючим розчинникам. Що стосується ють і пропускають через решето, що має розмір концентрації зв'язуючих агентів, фахівці по виробпір 1 мм. До отриманих гранул додають 54 г наництву таблеток мають відповідний досвід. Кільтрійкарбоксиметилцелюлози (розпушуючий агент), кість мікрокристалічної целюлози складає 5-30% 18 г тальку (змащуючий агент) і 9 г стеарату маг 13 75831 14 нію (змащуючий агент), і цю суміш таблетують з поверхні таблеток. отриманням таблеток чечевицеподібної форми Критичні параметри таблеток, визначені віддіаметром 9 мм. Кожна таблетка має масу 260 мг. повідно до вимог Європейської Фармакопеї, є таВ процесі таблетування не було знайдено ознак, кими, як наведені нижче: вказуючих на прилипання, ні на штампах, ні на Сила пресування Знос Час розпаду Опір руйнуванню Висота Маса в кН 8 10 12 14 16 % 0,23 0,19 0,19 0,19 0,19 в хв 3,97 6,6 7,33 8,4 8,55 Η 66,7 81,24 93,31 97,74* 106,5 мм 4,35 4,23 4,18 4,16 4,13 в мг 260 260 262 263,1 265,5 20 0,26 9,31 110,17 4,10 265,9 Розчинення в %** через 5хв 15хв 30хв 41,65 86,15 92,34 * Значення міцності на розрив: 2,61 МПа. ** Швидкість розчинення не вказана Європейською Фармакопеєю. Беручи до уваги вимоги, наведені на с. 10, якість отриманих таблеток дерамциклану вельми задовільна. Приклад порівняння пресувального штампу став; їла тьмяною, що вкаДля порівняння таблетки дерамциклану отризувало на прилипання тонкого шару, отже, на мали шляхом використовування гранулюючої ріклейкість композиції. дини, яка зовсім не містила мікрокристалічну цеКритичні параметри таблеток, визначені відлюлозу, тоді як кількість мікрокристалічної повідно до вимог Європейської Фармакопеї, є тацелюлози в порошкоподібній суміші, відповідно, кими, як наведені нижче: збільшували. При таблетуванні поверхня нижнього Сила пресування Знос Час розпаду Опір руйнуванню Висо та Маса в кН 8 10 12 14 16 % 0,19 0,15 0,23 0,19 0,19 в хв 1,55 2,30 2,82 3,53 3,73 Η 46,7 59,4 67,0 74,6* 79,5 MM 4,5с 4,3: 4,21 4,2: 4,і: в мг 264,9 263,6 263,4 265,4 261,0 20 0,27 4,10 86,4 4,1( 262,8 * Значення міцності на розрив: 1,96 МПа. ** Швидкість розчинення не вказана Європейською Фармакопеєю. Що стосується фізичних параметрів отриманих таблеток, опір руйнуванню і час розпушування є більш низькими і, відповідно, швидкість розчинення дещо вища, ніж для таблеток, отриманих в прикладі 1. Проте зовнішній вигляд дих таблеток непридатний через прилипання до штампів. Приклад 2 Отримання таблеток, що містять гідрохлортіазид 1,5 кг лактози розчиняють в 6000 мл води, нагрітої до 60-70°С, і в отриманому розчині суспендують 1,5 кг мікрокристалічної целюлози тип 105. Під час використовування температуру суспензії підтримують при 60-70°С. 7,5 кг гідрохлортіазиду піддають псевдозрідженню в апараті для флюідизаціі типу Aeromatic STE 15, використовуючи потік повітря при 60±5°С, і отриману вище гранулюючу рідину розпиляють на активний інгредієнт із швидкістю 20 0 мл/хв і під тиском розпилення 1,5 Бар. Потім гранули вису Розчинення в %** через 5хв 15хв 30хв 73,71 95,89 98,79 шують до тих пір, поки вміст пологи стає не більше 1 мас.%, і пропускають через решето, що має розмір пір 1 мм. Отримані гранули можна розбавляти носіями, загальноприйнятими для прямого таблетування, і/або з активними інгредієнтами, що мають ефект зниження кров'яного тиску, або з їх гранулами, потім пресувати з отриманням таблеток, що містять один або більше активний інгредієнт. Для отримання комбінованої композиції, де кожна таблетка містить 15 мг гиідрохлортіазиду і 50 мг каптоприлу [(8)-1-(3-меркапто-2метил-1оксопропіл)-Ь-проліну], 1,05 кг вказаних вище гранул, додатково 2,50 кг каптоприлу, 4,85 кг моногідрату лактози, висушеного розпиленням, 4,85 кг мікрокристалічної целюлози тип 102, 1,50 кг кукурудзяного крохмалю, 0,15 кг стеарину і 0,05 кг стеарату магнію переносять в гравітаційний змішувач місткістю 50 літрів, гомогенізують протягом 25 хвилин, потім пресують в таблетки 300 мг за допомогою роторної таблеткової машини Manesty Betapress, використовуючи пресувальні штампи з плоскими фланцями діаметром 10 мм. Кожна 15 75831 16 отримана таблетка містить 15 мг гідрохлортиазиду плоскими фланцями діаметром 8 мм або чечевиі 50 мг каїїтоприлу. цеподібні і гравіровані або розділені штампи. КожДля отримання комбінованої композиції, де на отримана таблетка містить 25 мг гідрохлортіакожна таблетка містить 25 мг гідрохлортіазиду і 25 зиду і 25 мг каптоприлу. мг каптоприлу, 1,750 кг вказаних вище гранул, доЗ кожної з наведених вище композицій табледатково 1,250 кг каптоприлу, 2,425 кг моногідрату ток було вироблено 3 додаткової партії, критичні лактози, висушешго розпиленням, 2,425 кг мікрокпараметри отриманих таблеток були такими, як ристалічної целюлози тип 102, 0,750 кг кукурудзянаведені нижче. Параметри таблеток визначали ного крохмалю, 0,075 кг стеаринуі 0,025 кг стеаразгідно вимогам Фармакопеї США. ту магнію переносять в гравітаційний змішувач Вимоги Фармакопеї США для розчинення: місткістю 30 літрів, гомогенізують протягом 25 Розчинення активних інгредієнтів при викорисхвилин, потім пресують в таблетки 174 мг за дотовуванні 6 таблеток для визначення: помогою роторної таблеткової машини Manesty Каптоприл через 20 хв не менше 85% Betapress, використовуючи пресувальні штампи з Гідрохлортіазид через 20 хв не менше 65%. Каптоприл/гідрохлортіазид Таблетка 50/15 мг Середня маса в г Висота в мм Відхилення маси в % Опір руйнуванню в Η Міцність на розрив в МПа Втрата зносу в % Розчинення активного інгредієнта в% Каптоприл через 10 хв Гідрохлортіазид через 10 хв Каптопріл/гідрохлортіазід Таблетка 25/25 мг Середня маса в г Висота в мм Відхилення маси в % Опір руйнуванню в Η Міцність на розрив в МПа Втрата зносу в % Розчинення активного інгредієнта в% Каптопріл через 10 хв Гідрохлортіазид через 10 хв Вимога Партія № 1 Партія № 2 Партія № 3 0,284-0,314 3,10-3,50 ±5 Мін. 35 Мін. 1 1 0,3096 3,30 -2,2;+3,3 51 1,54 0,С1 0,3062 3,32 -1,4; +2,0 43 1,29 0,06 0,3034 3,25 -2,0; +3,4 48 1,47 0,03 103,0-106,1 97,1-98,4 104,4-106,7 88,7-93,0 96,8-101,4 75,0-87,0 Вимога Партія № 1 Партія № 2 Партія № 3 0,161-0,1871 2,73-3,07 ±5 Мін. 30 Мін. 1 Макс. 1 0,17:57 2,96 -1,0;+2,8 33 1,39 0,04 101,7-105,3 94,7 100,3 0,1750 2,94 -4,6; +2,3 36 1,53 0,03 102,3-106,4 99,5-105,3 0,1766 2,93 -2,7; +2,0 42 2,04 0,07 103,7-107,2 102,1107,5 Таким чином, згідно з результатами тесту можуть бути отримані таблетки, що мають добру механічну міцність. З цих отриманих таблеток активні інгредієнти можуть розчинятися значно швидше, ніж вказано Фармакопеєю США. Приклад 3 Отримання таблеток, що містять ранітидин 1,05 кг мікрокристалічної целюлози тип 105 суспендують в суміші 7000 мл 95% об/об етанолу і 1000 мл води. Речовини, які потрібно гранулювати (11,76 кг ранітидина гідрохлориду і 3,08 кг мікрокристалічної целюлози тип 105) гомогенізують в апараті для грануляції в обертальному потоці Diosna місткістю 100 літрів протягом приблизно 3 хвилин. Отриману вище гранулюючу суспензію додають приблизно протягом 5 хвилин при постійному перемішуванні, і операцію грануляції проводять протягом наступних 12 хвилин. Вологі частинки висушують в апараті для грануляції в псшдозрідженому шарі Aeromatic STE 15, сухі гранули повторно гранулюють шляхом пропускання їх через решето, що має розмір пір 0,8 мм, і отримані гранули гомогенізують з 3,50 кг мікрокристалічної целюлози тип 102, 1,05 кг натрійкарбоксиметилцелюлози і суміші 0,14 кг стеарату магнію і 0,07 кг кремнезему в гравітаційному змішувачі місткістю 100 літрів. З цієї гомогенізуючої суміші таблетки 295 мг чечевицеподібної форми діаметром 10 мм одержують, використовуючи роторну таблеткову машину Manesty Betapress, або яйцеподібні таблетки 590 мг 17,5 мм завдовжки і 7,5 мм завширшки одержують за допомогою таблеткової машини Kilian RTS21. Ці отримані таблетки містять 150 мг і 300 мг ранітидина відповідно. Критичні параметри отриманих таблеток були такими, як наведені нижче. Параметри таблеток визначали згідно вимогам Фармакопеї США. Вимоги Фармакопеї США для розчинення: Розчинення активного інгредієнта при використовуванні 6 таблеток для визначення: За 45 хв не менше ніж 85% Таблетка 150 мг ранітидина 150 мг 300 мг 300 мг Визначене Визначене Вимога значення значення Середня 0,28030,56050,2934 0,5870 маса в г 0,3097 0,6195 Відхилення ±5 -2,1;+2,5 -2,0; +3,4 маси в % 1,9;+1,5 Параметр Вимога 17 75831 Продовження табл. Висота в 4,14мм 4,66 Опір руйну- Мін. 60 ванню в Η Η Міцність на розрив в Мін. 1 МПа Втрата зно- Макс. су в % 1 4,50 105 4,795,41 Мін. 100 Н 5,04 159 2,33 Мін. 1 1,80 0,0 Макс. 1 0,0 Таблетки були покриті плівкою на основі 12 мг і 24 мг водо-розчинної гідроксипропілметилцелюлози відповідно, потім швидкість розчинення визначали відповідно до розпоряджень USP. Отримали наступні значення: Розчинення акти- У випадку таб- У випадку табвного інгредієнта летки 150 мг в летки 300 мг в за мас.% мас.% 15 хв 85,5-90,0 76,0-85,4 30 хв 92,9-99,6 94,5-100,9 Таким чином, на підставі даних тесту можна виготовляти таблетки, що мають добру механічну міцність, з яких розчинення активного інгредієнта відбувається значно швидше, ніж вказано Фармакопеєю СІЛА. Приклад 4 Отримання таблеток, що містять метопролол 3,2 кг полі(вінилпіролідону) розчиняють в суміші 17 літрів води і 17 літрів 95% об/об етанолу, і в отриманому розчині суспендують 4,8 кг мікрокристалічної целюлози тип 105. Речовини, які потрібно гранулювати (40,0 кг метопрололу тартрату, 61,60 кг мікрокристалічної целюлози тип 105, 12,0 кг натрійкарбоксиметилкрохмалю, 1,6 кг кремнезему) гомогенізують в апараті для грануляції в обертальному потоці Diosna місткістю 400 літрів протягом приблизно 3 хвилин. Отриману вище гранулюючу суспензію додають приблизно протягом 1-2 хвилин при постійному перемішуванні, і операцію грануляції проводять протягом наступних 10 хвилин. Вологі частинки висушують в апараті для грануляції в псевдозрідженому шарі типу Glatt WSG 120, сухі гранули повторно гранулюють шляхом пропускання їх через решето, що має розмір пір 0,8 мм, і отримані гранули гомогенізують з сумішшю 3,2 кг стеарату магнію і 1,6 кг кремнезему в гравітаційному змішувачі місткістю 450 літрів. З цієї гомогенізуючої суміші можна пресувати таблетки 80, 160 і 320 мг на роторній таблетковій машині (наприклад, Manesty Betapress, Kilian ТЗОО ΑΙ00, Fette Perfecta 300 і т. д.), використовуючи штампи з плоскими фланцями, або чечевицеподібні і гравіровані або розділені штампи діамеіром 6 мм, 8 мм і 10 мм. Ці отримані вище таблетки містять 25 мг, 50 мг і 100 мг метопрололу тартрату відповідно. З кожної наведеної вище композиції таблетки було вироблено 3 додаткові партії, і критичні параметри отриманих таблеток були такими, як наведені нижче. Параметри таблеток визначали згідно вимогам Фармакопеї США. 18 Вимоги Фармакопеї СІЛА для розчинення: Розчинення активного інгредієнта при використовуванні 6 таблеток для визначення: через 30 хв не менше 80% Метопролол Таблетка 25 мг Вимога Партія №1 Партія №2 Партія №3 Середня маса в г Відхилення маси в % 0,0720,088 0,0826 0,0809 0,0812 ±10 -4,6; +5,3 Висота в мм 2,713,19 2,85 2,87 2,86 2,1;+3,4 1,2;+1,7 Опір руйнуМін. 20 ванню в Η Міцність на Мін. 1 розрив в МПа Втрата зносу Макс. 1 в% 35 36 38 2,04 2,09 2,21 0,11 0,12 0,11 Розчинення активного інгредієнта в % через 10хв 98,2104,4 94,8102,3 96,1100,5 Вимога Партія №1 Партія №2 Партія №3 Середня маса в г Відхилення маси в % 0,1480,172 0,1605 0,1605 0,1597 ±10 -2,5; +3,3 Висота в мм 3,103,50 3,27 3,24 3,25 Метопролол Таблетка 50 мг 2,5;+1,6 1,7;+3,2 Опір руйнуМін. 30 ванню в Η Міцність на Мін. 1 розрив в МПа Втрата зносу Макс. 1 в% 40 40 46 1,52 1,54 1,76 0,00 0,00 0,00 Розчинення активного інгредієнта в % через 10 хв 91,7107,1 95,5101,3 88,790,2 Метопролол Партія Партія Партія Таблетка 100 Вимога №1 №2 №3 мг Середня ма- 0,3040,3242 0,321 0,3233 са в г 0,336 Відхилення -1,7; -3,5; ±10 маси в % 2,1;+2,2 +2,2 +3,0 3,95Висота в мм 4,37 4,27 4,28 4,45 Опір руйнуМін. 40 44 45 51 ванню в Η Міцність на Мін. 1 1,01 1,05 1,19 розрив в МПа Втрата зносу Макс. 0,03 0,06 0,06 в% 1,0 Продовження табл. 19 75831 20 нижче, ніж 50 мкм) переносять в контейнер апарату для грануляції в псевдозрідженому шарі типу Розчинення Glatt GPCG 1, здійснюють флюідизацію шляхом активного 91,689,3595,0введення повітря при 40°С, і отриману вище граінгредієнта в 97,6 91,93 101,1 нулюючу рідину розпиляють на псевдозріджений % через 10 хв порошок приблизно за 23 хвилини. Отримані частинки висушують і пропускають через решето, яке має розмір пір 1 мм. До отриманих гранул додають Таким чином, на підставі результатів тесту 120 г натрійкарбоксиметилцелюлози (розпушуюможна ниробляти таблетки, що мають добру мечий агент) і 24 г стеарату магнію (змащуючий ханічну міцність, з яких розчинення активного інгагент), і цю суміш таблетують з отриманням табредієнта відбувається значно швидше, ніж вказано леток чечевицеподібної форми діаметром 7 мм, Фармакопеєю США. використовуючи таблеткову машину Manesty BeПриклад 5 tapress. Кожна таблетка має масу 150 мг ± 5% і Отримання таблеток, що містять дерамциклан містить 30 мг основи дерамциклану. В процесі Для отримання гранулюючої рідини 192 г поліотримання таблеток не було знайдено ознак, вкавінилпіролідон розчиняють в 720 мл води і в отризуючих на прилипання, ні на штампах, ні на поверманому розчині диспергують 120 г мікрокристалічхні таблеток. ної целюлози тип 105 (90% якої має розмір Критичні параметри таблеток, визначені відчастинок менше 25 мкм). повідно до релевантних розпоряджень ЄвропейсьДля отримання гранул 504 г дерамциклану кої Фармакопеї, є такими, як наведені нижче: фумарату, 360 г маніту і 480 г мікрокристалічної целюлози тип 101 (90% якої має розмір частинок Сила пресування Знос Розпад Опір руйнуванню Висота Маса в кН 6 8 10 11 % 0,08 0,10 0,05 0,09 хв 8,2 9,1 9,3 9,2 Η 39,5 49,5 53,6 53,9 Мм 4,48 4,38 4,36 4,34 в мг 148,7 148,3 148,0 148,9 12 0,02 9,8 55,5 4,40 151,5 Тест на розчинення проводили в 900 мл буфера, що має значення рН 6,8, і використовуючи перемішуючий пристрій при 50 об/хв. Беручи до уваги вимоги, наведені на стор. 10, якість отриманих таблеток дерамциклану вельми задовільна. Приклад 6 Отримання таблеток, що містять дерамциклан Для отримання гранулюючої рідини 192 г полівінилпіролідону розчиняють в 700 мл води і в отриманому розчині диспергують 120 г мікрокристаїічної целюлози тип 105 (90% якої має розмір частинок нижче, ніж 25 мкм). Для отримання гранул 504 г дерамциклану фумарату, 360 г маніту і 480 г мікрокристалічної целюлози тип 101 (90% якої має розмір частинок нижче, ніж 50 мкм) переносять в контейнер апарату для грануляції в псевдозріджсному шарі типу Комп’ютерна верстка М. Клюкін Розчинення в %* через . 5 хв 15 хв 30 хв 39,7 82,8 95,6 Glatt GPCG 1, проводять флюідизацію шляхом введення повітря при 40°С, і отриману вище гранулюючу рідину розпиляють на псевдозріджений порошок приблизно за 20 хвилин. Отримані частинки висушують і пропускають через решето, має розмір пір 1 мм. До отриманих гранул додають 120 г натрійкарбоксиметилцелюлози (розпушуючий ггент), 120 г мікрокристалічної целюлози тип 102 (90% якої має розмір частинок нижче, ніж 90 мкм) і 36 г стеарату магнію, і цю суміш таблетують з отриманням таблеток чечевицеподібної форми діаметром 10 мм, використовуючи машину таблетки Manesty B3B. Кожна таблетка має масу 320 мг і містить 60 мг основи дерамциклану. В процесі отримання таблеток не було знайдено ознак, вказуючих на прилипання, ні на штампах, ні на поверхні таблеток. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюProcess for preparation of tablets from pharmaceutically active ingredients having unfavourable tabletting properties with the use of granulating liquid containing microcrystalline cellulose
Автори англійськоюFekete Pal, Slavine Sell Zhuzha, Palfi, Zoltanne
Назва патенту російськоюСпособ получения таблеток из фармацевтически активных ингредиентов с неблагоприятными для таблетирования свойствами с использованием гранулирующей жидкости, содержащей микрокристаллическую целлюлозу
Автори російськоюФекете Паль, Славине Селль Жужа
МПК / Мітки
МПК: A61K 47/38, A61K 9/20
Мітки: мають, целюлозу, використанням, таблетування, фармацевтично, властивості, мікрокристалічну, отримання, активних, таблеток, рідини, речовин, спосіб, містить, несприятливі, гранулюючої
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/10-75831-sposib-otrimannya-tabletok-z-farmacevtichno-aktivnikh-rechovin-shho-mayut-nespriyatlivi-vlastivosti-dlya-tabletuvannya-z-vikoristannyam-granulyuyucho-ridini-shho-mistit-mikrokrista.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб отримання таблеток з фармацевтично активних речовин, що мають несприятливі властивості для таблетування, з використанням гранулюючої рідини, що містить мікрокристалічну целюлозу</a>
Попередній патент: Спосіб безперервного вакуумування рідкого сплаву
Наступний патент: Спосіб одержання термопластичного еластомеру на основі вторинного поліпропілену
Випадковий патент: Ввідна роликова коробка