Молекулярний комплекс, що має протипухлинні властивості

Молекулярний комплекс загального зображення: Bacillus polymyxa 102 х 2 . N N Cl C . . C Br N N , 12265 (11) UA хворювань. За останній час значно зросла кількість досліджень щодо синтезу нових похідних бензімідазолу та вивчення їх біологічної активності. Так, для піридо[1,2-а]-бензімідазолів описана їх анксиолітична активність, а нові 2-піперазинілбензімідазоли проявили властивості антагоністів 5-НТ3 рецепторів [1,2]. Для ефірів 1-оксиметил- та 1-(2-оксиетил)бензімідазолів був відкритий їх вплив на центральну нервову систему (слабка деприміруюча дія), на артеріальний тиск, вегетативні реакції[З]. Армянські вчені виявили, що сам бензімідазол є інгібітором пуринів, має протисудомну дію. Бензімідазол гальмує рост бактерій, дріжджей, мікробів кишково-тифозної групи [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [5]. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими (19) Корисна модель відноситься до медицини, а саме до онкофармакології. Молекулярний комплекс: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU - 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) (далі молекулярний комплекс) має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання отриманого молекулярного комплексу в практичній медицині, а саме, в онкології. Структурні аналоги (молекулярні комплекси бактеріальних лектинів з біциклічними адуктами), які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, один із складових молекулярного комплексу - біциклічний адукт 1,1’-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) має молекулу, яка містить у собі два залишка молекул бензімідазолу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1трифтор-2-хлоретан), які застосовуються у якості лікарських засобів при лікуванні онкологічних за (13) U що має протипухлинні властивості. 3 12265 у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. .Для створення молекулярного комплексу було відібрано один з найбільш активних продуцентів позаклітинних пектинів: сапрофітна культура Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU. Раніше з культуральної рідини одержано препарати позаклітинних пектинів з високою питомою активністю (1323216845 ГАО), виходом по активності до 97% та ступеню очистки від 20,7 до 28,8 раз. Препарати пектинів уявляють собою глікопротеїни з характерним N-глікозидним типом зв'язку в молекулі, в якій білкова частина зв'язується з вуглеводною через аспарагін [8]. Препарати позаклітинних сіалоспецифічних пектинів сапрофітних культур бацил з високою гемаглютинуючою активністю, вузькою вуглеводною специфічністю та здатністю розпізнають не тільки типи і форми сіалових кислот, але й їх ізомери та зв'язки з субтермінальним вуглеводом, що дозволяє використовувати їх в якості базисних речовин для конструювання медикобіологічних препаратів направленої дії. В основу винаходу поставлено дослідження протипухлинної активності молекулярного комплексу: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU - 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Молекулярний комплекс: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU-1,1'-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) отримували простим механічним перемішуванням двох компонентів у співвідношенні 1:1. Експерименти проведені на білих нелінійних мишах та щурах з масою тіла 22±2 та 160±20г відповідно. Зазначений молекулярний комплекс, розчинений у фізіологічному розчині, вводився одноразово, підшкірне. Критерієм оціни вважався відсоток гальмування зросту пух пини. Вивчення параметрів гострої токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних мишах. 4 Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровському та ін. [9], (табл.1). Експерименти показали, що молекулярний комплекс відноситься до середньо-токсичних сполук, ЛД50 її становить 235мг/кг. Оскільки структурних аналогів молекулярного комплексу в літературі не описано, препаратом порівняння став відомий протипухлинний лікарський засіб 5-фторурацил. 5-Фторурацил характеризується наступними значеннями зросту пухлин: - гальмування росту Лімфосаркоми Пліса 55%; - гальмування росту Саркоми 45 - 18,4%; - ЛД50 5-фторурацилу складає 372мг/кг (підшкірне) [9]. Прийнятий критерій значення для досліджуваної речовини з протипухлинною активністю - гальмування зросту пухлини - понад 50% [10]. Як показали досліди (табл.2) молекулярний комплекс має виражену здатність гальмувати експериментальний пухлинний ріст, перевищуючи за протипухлинною дією у проведених дослідах препарат порівняння - 5-фторурацил. Виражена протипухлинна активність молекулярного комплексу та високий відсоток первинного вилікування тварин (82,01%) зареєстровані на Лімфосаркомі Пліса. Таким чином, можна зробити висновок, що молекулярний комплекс має високу протипухлинну активність на деяких штамах пухлинної хвороби, яка значно перевищує протипухлинну активність препарату порівняння 5-фторурацилу на вказаних штамах пухлин, що дозволяє розглядати молекулярний комплекс як фізіологічне активний з перспективою подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Таблиця 1 - Параметри токсичності молекулярного комплексу: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU - 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), загального зображення: Bacillus polymyxa 102 х . N N Cl C . . C Br N N в порівнянні з 5-фторурацилом: Назва сполуки, препарат порівняння Молекулярний комплекс: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU-1,1’-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімі-дазол) 5-Фторурацил Спосіб введення ЛД50 (миші, мг/кг) Підшкірно 235 Підшкірно 372 5 12265 6 Таблиця 2 - Протипухлинна активність молекулярного комплексу: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU -1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) (далі молекулярний комплекс) на Лімфосаркомі Пліса, загального зображення: . Bacillus polymyxa 102 x N N Cl C . . Br N N Назва речовини Доза, мг/кг Середня вага пухлин, контроль, г Середня вага пухлин, дослід, г молекулярний комплекс 35 13,9±1,93 2,5±1,3 Таким чином, відповідність молекулярного комплексу, який заявляється, вимогам до сполук з вираженою протипухлинною активністю, що перевищує активність 5-фторурацилу (препарату порівняння), дозволяє розглядати молекулярний комплекс як фізіологічне активний та перспективний для поглибленого вивчення його специфічної активності з метою розробки лікарського засобу для лікування онкологічних захворювань людини. Завданням винаходу є дослідження протипухлинної активності молекулярного комплексу: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU-1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Вивчення протипухлинної активності молекулярного комплексу: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU-1,1’-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) проводилося у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. Література: 1. Вruсе Е. Mar., Winston Но. // J. Med. Chem. 1995. - 38. - P.16-20. 2. Aurelio Orjales, Ramon M. // J. Med. Chem. 1997. - 40. - P.586-593. Комп’ютерна верстка А. Попік C Гальмування Індекс ефективросту пухлин, % ності 82,01 Селезінковий коефіцієнт 5,56 0,71 3. Печенина В.М., Мухина Н.А. // Хим.-фарм. журн. - 1971. - №10. - Т.5. - С.10-13. 4. Мнджоян А.Л., Тер-Захарян Ю.З. // Биологические свойства химических соединений. - Ереван: Изд. АН Арм.ССР, 1962. - Вып.1. - С.235-246. 5. Барлоу P. // Введение в химическую фармакологию. - M.: Изд. ин. лит., 1959. - С.107. 6. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н. Исикава. - M.: Мир, 1990. - Гл.5. С.183-265. 7. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. С.90-105. 8. Welchinskaya Helena V., Kuzmenko Ivan I., Kudryavtseva Irine G.,Sharykina Nadezda I., Kovalenko Emma A., Podgorsky V.S. // Intern. J. ofBiolog. Macromol. - 1999. - 26. - P.243-248. 9. Прозоровський В.Б., Прозоровський В.П., Демченко В.М. Експрес метод визначення середньої ефективності дози та її помилки. // Фармакол. та токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - С.407 -509. 10. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США (под ред. З.П.Софьиной, А.Б.Сыркина (СССР); А.Голдина, А.Кляйна (США). - М.: Медицина, 1979. - 296с. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601