Спосіб одержання морфолінію 3-метил-1,2,4-тріазоліл- 5-тіоацетату, який виявляє гепатозахисну, ранозагоюючу та противірусну активність

Способ получения морфолиния 3-метил-1,2.4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность. Изобретение относится к технологии производства гетероциклических веществ, в частности к технологии производства медицинской субстанции морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-aтиоацетата, используемой в медицине и ветеринарии. Известный способ получения а, с. №1623145 кл. А 61 К 31/41,1986 г., при котором морфолиний 3-метнл-1,2,4-триазолил-3-Фтиомасляной кислоты получают посредством растворения в кипящем этаноле 3-метил-1,2,4-триааолил-5-a-омгио-масляной кислоты, к полученному раствору прибавляют морфолин и раствор упаривают на кипящей водяной бане. Выделенный продукт перекристаллизовывают из бутолзна, получая белое кристаллическое вещество с температурой плавления 146-147°С, растворимое в воде и этаноле. Выход готового продукта составляет 70%. Недостатком такого способа является большая трудоемкость изготовления продукта и низкий процент его выхода в готовом виде. Кроме того, для получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-а-тиомасля-ной кислоты требуется 3-метил-1,2,4-три-азолил-5-а-тиомасляная кислота, содержание которой в готовом продукте составляет 70%. Известен способ по авт.св. № 1269472, кл. А 61/31635, при котором к горячему раствору Зфенил-1,2,4-триазолил-Бтиоуксус-ной кислоты в бутоноле прибавляют морфолин. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат, получая 88% целевого продукта. Недостаток - повышенные затраты на производство, дорогостоящие компоненты, низкий процент выхода готовой продукции. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому те хническому результату к заявляемому является способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триа-золил-5-тиоацетэта, проявляющего гепато-защитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, приведенный в описании к патенту Украины № 1988 от 22.12,86, опубл. 20.12.94 г, М.Кл.4 А 61 К 31/41, включающий смешивание тиозаме-щенного 3-метил-1,2,4-триазола с морфоли-ном, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение целевого продукта в виде кристаллического порошка. В качестве тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5тиоацетат, который смешивают с морфолином в молярном соотношении 1:1. Получение морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-тиоацетата известным способом сопровождается загрязнением целевого продукта непрорезгировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил5-тиоуксусной кислотой, что обусловлено летучестью морфолина, образованием ассоциатов. Использование загрязненного препарата может вызвать при пероральном приеме образование язвы желудка и двенадцатиперстной кишки за счет того, что 3-метил-1,2,4-триазолил-5~тиоуксусная кислота обладает ульцирогенным действием. В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тио-ацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, в котором путем использования новой совокупности исходных веществ в новом соотношении исключается загрязнение целевого продукта 3-метил-1,2,4-триазолил-Б-тиоукеуеной кислотой и за счет этого обес-печивается повышение чистоты и активности целевого продукта, а также повышается выход целевого продукта. Поставленная задача решается тем, что в известном способе получения морфолиния Зметил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность, включающем смешивание тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола c морфолином, нагрев реакционной смеси в среде органического растворителя и выделение целевого продукта в виде кристаллического порошка, согласно предлагаемому изобретению, новым является то, что в реакционную смесь дополнительно вводят хлорацетат щелочного металла, а в качестве замещенного 3-метил-1,2,4-триазола используют 3-метил-1,2,4-триазолин5-ти-он, при этом З-метил-1,2,4-триазолин-5-ти-он, хлорацетат щелочного металла и морфолин смешивают в молярном соотношении 1:1 :(1,0-1,1), соответственно. Между совокупностью существенных о тличительных признаков заявляемого изобретения и достигаемым техническим результатом существует следующая причинно-следственная связь. Использование в качестве тиозамещенного 3-метил-1,2,4-триазола 3-метил-1,2,4-триазолин5-тиона и дополнительное введение в реакционную смесь хлорацетате щелочного металла при заявляемом соотношении компонентов в реакционной смеси обеспечивает создание условий протекания реакции образования целевого продукта, исключающих образование избыточной 3метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. Взаимодействие хлорацетата щелочного металла с 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тионом протекает только в присутствии щелочного агента и 3-метил-1,2,4-триазо-лил-5-тиоуксусная кислота образуется в эквивалентном по отношению к щелочному агенту количестве. Морфолин является щелочным агентом и, взаимодействуя с образовавшейся 3-метил-1,2,4-триазолил75тиоуксусной кислотой, образует целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолилІРгиоацетат, не загрязненный 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислотой, Образование морфолиния 3-метил- , 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата из заявляємых исходных веществ идет по реакции: Заявляемое соотношение компонентов в реакционной смеси установлено экспериментально и обеспечивает максимальный выход целевого продукта, не загрязненного примесями побочных продуктов реакции. Способ осуществляют следующим образом. Заявляемое количество 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона смешивают с заявляемым количеством хлорацетате щелочного металла, смесь растворяют в этаноле при нагревании до кипения. К раствору прибавляют заявляемое количество морфолина, продолжая кипятить в течение 20-30 мин. Затем горячий раствор фильтруют, удаляя выпавший в осадок хлорид щелочного металла. Отфильтрованный раствор охлаждают до температуры +10°С, выпавший осадок отфильтровывают и сушат, получая целевой продукт - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазо-лил-5тиозцетат - в виде белого кристаллического порошка с температурой плавления 148-150°С, растворимого в воде и в спирте. Заявляемый способ был испытан в лабораторных условиях. В качестве исходных ве ществ для реализации способа использовали: - 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тион (ТУ 6-09-12-2227-86); - морфолин СГУ 6-09-649-76); - этанол; - хлорацетат натрия; - хлорацетат калия; - хлорацетат лития. В двухгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, помещали 116,2 г (1 моль) З-метил-1,2,4-триазолин-5-тиона, 117,5 г (1 моль) хлорацетате натрия и 440 мл этанола. Смесь нагревали до кипения и добавляли 78,4-104,5 г (0,9-1,2 моля) морфолина. Кипятили 20-30 мин и фильтровали в горячем состоянии для отделения выпавшего в осадок хлорида натрия. Отфильтрованный раствор охлаждали до 10°С, выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получая целевой продуют - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5тиоацетат - в виде белого кристаллического порошка. В опытах контролировали следующие показатели: - выход целевого продукта {в % от теоретически возможного определяли путем взвешивания на весах Мора с последующим расчетом); - количество примесей (в %). Наличие примеси 3-метил-1,2,4-триалолил-5-тиоацетата контролировали хроматографическим методом в тонком слое сорбента на пластинах "Sllufol" в системе растворителей этанол-гексан (5:1), Rf=0,5. Количественное определение проводили титриметрическим методом. Результаты опытов приведены в таблице. В опытах №№ 2-4 исходные вещества смешивали в заявляемом соотношении, а в опытах № 1,5 - в соотношениях, вы ходящи х за заявляемые пределы. Были проведены также опыты по использованию в качестве хлорацетата щелочного металла хлорацетата калия и хлорацетата лития. Результаты этих опытов (вы ход целевого продукта и количество в нем примесей)аналогичны примерам, представленным в таблице для хлорацетата натрия, потому в таблице не приведены. Был также проведен опыт по получению морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тио-ацетата способом по прототипу (опыт № 6). Из таблицы видно, что наилучшие результаты получены при заявляемом соотношении компонентов в реакционной смеси (см. опыты №№ 2-4), достигается максимальный выход целевого продукта (98 %) с минимальным содержанием примесей (0,0-0,5%), что обеспечивает высокую активность целевого продукта. Снижение количества морфолина ниже заявляемого приводит к снижению выхода целевого продукта и увеличению содержания примесей в нем (опыт № 1). Увеличение количества морфолина выше заявляемого нецелесообразно, так как не приводит к повышению выхода целевого продукта (опыт №5). По сравнению с известным способом (опыт № 6) заявляемый способ обеспечивает получение морфолиния 3-метил-1,2,4-триа-золил-5-тиоацетата с минимальным содержанием примесей, при этом обеспечивается высокий выход целевого продукта,