Моноетаноламоній 3-метил-1,2,4-тріазоліл-5-тіокапронової кислоти, який має антиішемічну, фібрінолітичну і антиоксидантну активність

Изобретение касается гетероцик Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, в частности к моноэтаноламмонию 3-метил 1»2,4-триазолил-5-тиокапроновой кислоты формулы I N-N н СЧН9 •NH 2 CH 2 CH 2 OH, 5-СН-СООН который проявляет антиишемическую, фибринолитическую и антиоксидантную активность. Известен морфолиний З-метил-1,2,4триаэолин-5-б(-тиомасляной кислоты, обладающий антиишемической активностью. 38-91 лических веществ, в частности моноэтаноламмоння З-метил-1,2,4-триазолил-5-тиокапроновой кислоты, обладающего антиишемической, фибринолитичёской и антиоксидантной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель ~ создание нового с иным спектром активностей соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиокапроновой кислоты с моноэтаноламином в среде этанола при кипении. Выход 79%, т.пл. 99-Ю0°С, брутто-ф-ла C^H^I 4 S0 3 , токсичность ЛД5^4100 мг/кг, антиимемическая активность выше эталонного средства (степень смещения сегмента ST на 50% против 33%), фибринолитическая активность лучше, чем у стрептодеказы, антиоксидантний эффект выше, чем Уо/ -токоферола. 3 табл. Известны также морфо ліпкий (3,4дифенил-1,2,4-триазолил-З) тиоацетат, обладающий антиоксидантной и желчегонной активностью и З-пропил-1,2,4триазолил-тио(2,2-оксифенил)этил, обладающий противогипоксическим, нейролептическим, анальгетическим действием. Цель изобретения - получение новых производных 1,2,4-триазола, обладающих' иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги, достигается получением моноэтаноламмоний З-метил-1,2,4-триазолил-5тиокапроновой кислоты приведенной формулы I. С 00 сл о о 1685079 П р и м е р 1. Коноотаноламмоиий 3-мстил-1,2,4-триазолил-5-тиокапроновой кислоты, 4,5 г (0,02 моля) 3—метил-1,2,4 триазолил-5-тиокапроновой кислоты растворяют в 30 мл кипящего э т а н о л а , К полученному раствору прибавляют і 1,2 г ( 0 , 0 2 моля) моноэтаноламина и кипятят в течение 20 мин. Раствор 10 упаривают на кипящей водяной б а н е . Выделенный продукт п е р е к р и с т а л л и з о вывают из бутанола, доосаждая эфиром. Выход 4,6 г (79%). Белое кристаллическое вещество, растворимо в в о д е , 5 спиртах, диметилформамиде, н е р а с т в о р и мо в г е к с а н е и эфире. т . п л . = 99 - tOO tf C. Найдено, %: С 4 5 , 7 , Н 7 , 8 , N 1 9 , 3 , S 11,1 Ю s. 6Q7-612, 8.8.12-821. Данные приведены в табл а 1. Как видно из данных приведенных в табл.1, соединение I проявляет антиишемическую активность, уменычая степень смещения сегмента ST на 50%, а эталонное средство \т 33%. Уровень активности кардиоспедифических изоэнзимов лактатдегидрогеназы составил 38,4%, нитронг же определял снижение этого показателя на 42,6%, т.е. сила действия нового соединения и препарата нитронг по снижению активности кардиоспецифических изоэнзимов лактатдегидрогеназы находятся на одинаковом уровне. П р и м е р 2. Фибринолитическая активность нового соединения. Исследование биологической активности соединения 1 показало, что в экспериментах, на животных данное соеВычислено, %: С 4 5 , 5 , Н 7 , 7 , динение проявляет фибринолитическую N 19,3, S 11,0. активность. ИК-спектр: 4050 см""' (NH), 1700 см"' (СО). 25 Испытания проводились на модели Полученное соединение обладает острого инфаркта миокарда у крыс антиишемической, фибринолитической линии Вистар, которая воспроизводии антиоксидантной активностью. лась с помощью изадрина и питуитрина, как указано выше. ЛД^-ф соединения Ї с о с т а в л я е т 4100 (3300-5000) м г / к г . 30 Исследование влияния соединения \ П р и м е р 1. Антиишемическая на свертывание крови и фибринолиз активность соединения Т. проводилось методом электрокоагулографии на приборе Н-334, с помощью Испытание антиишемической а к т и в которого регистрируются показатели ности соединения 1 проводилось на модели острого инфаркта миокарда у 35 свертывания и изменения электрического сопротивления сгустка крови во крыс линии Вистар, к о т о р а я в о с п р о и з времени, что позволяет количественно водилась с помощью изадрина и питуитоценивать состояние свертывающей рина. Выбор этой модели обусловлен (коагуляционной), фибринолитической тем, что наряду с острой ишемией мио~ карда наблюдается повышение активное- 40 активности. У животных, наркотизироти свертывающей системы крови и угневанных гексеналом (50 мг/кг), забитения фибринолизаL ралась кровь из брюшной аорты и помеПротивоишемичеекая активность оцещалась в ячейку коагулографа. На з а нивалась по торможению суммарного писанной диаграммой ленте определясмещения сегмента ST от изолинии на 45 лись следующие показатели: начало электрокардиограмме, снятой одновресвертывания (Т О , продолжительность менно с 3 стандартных отведений и процесса свертывания (Tg.), начало 21-го прекардиального грудного электретракции и фибринолиза (Т^)# с к о рода (£ST), а также по уровню ферменрость фибринолиза (Vr-). Данные приТЄМИИ КардИОСПеЦИфИЧеСКИХ ИЭОЭНЗИМОВ ел ведены в т а б л , 2 . креатинфосфокиназы (КФК-МВ) и л а к т а т Как видно из данных, приведенных дегидрогеназы (ЛДГ). Выделение кардиов т а б л . 2 , модельная патология (инспецифических фракций из сыворотки фаркт) вызывает существенное увеличепроводилось методами колоночной хроние времени наступления фибринолизя матографии на ДЕАЕ-сефадексе А-50, с с (Та) и торможение его скорости (V..) . Активность ЛДГ-1 и М К*К определяБ Приведенные данные свидетельствуют л а с ь по оптическому тесту Варбургй. о том, что новое соединение по силе Bergmeyer der етгупм t i s chen A n a l i s e своего действия по сравнению с и з в е Bdc .-Wenheim Verlas'. Cheime. 1974, стным лекарственным препаратом стрептодеказои укорачивает время наступления фибринолиза на 43% (Т*3 (стрептодеказа на 3 3 % ) . Кроме того, соединение Т существенно увеличивает скорость фибринолиза (Vp) на 155% (стрептодеказа на 100%). Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что соединение 1 превосходит по силе фибринолитического эффекта эталонное средство - стрептодеказу. П р и м е р З и Антиоксидантная активность соединения 1. Антиоксидантная активность соединения 1 оценивалась по снижению в гомогенатах ткани сердца начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов - диеновых конъюгатов полиненасыщенных жирных кислот (ДК) и молоновому диальдегиду (МДА). Концентрация диеновых конъюгатов определялась по прямому спектрофотометрированию вытяжки. Концентрация молонового диальдегида оценивалась по интенсивности окраски комплекса с тиобарбитуровой кислотой. Кроме того в процессе определения, антиоксидантная активность соединения 1 оценивалась и по активности антиоксидантного фермента - суперок-. сиддисмутазы (СОД)„ Активность (СОД) определяли по степени ингибирования восстановления нитросинего тетраэолия в присутствии НАД-Н и фєназинметасульфата. Данные приведены в табл.3„ 10 15 20 25 Данные, представленные в табл.З, свидетельствуют о выраженной антиоксидантной активности нового соединения. По силе антиоксидантного эффекта данное соединение по сравнению с эталонным антиоксидантом -(^--токоферолом, снижает уровень промежуточных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) - диеновых конъюгатов (ДК) на 21% (с^-токоферол на- 7,1%), снижает уровень конечного продукта ПОЛ ~ молонового диальдегида (МДА) на 32,3% (ot-токоферол на 7,0%). Реактивирует ключевой фермент антиоксидантной защиты - супероксидлиснутазу (СОД) на 95,2% ([/-токоферол на 30,0%). Таким образом, соединение 1 превосходит по силе антиоксидантного эффекта эталонное средство - оі-токоферол. Таким образом, соединение 1 обладает выраженной антиишемической, фибринолитической и антиоксидантной активностью. . Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Моноэтяноламмонии З-метил-1,2,4триаэолил'5-тиокапроновой кислоты формулы N-N II if I ' NH 2 CH 2 CH 2 OH, H Н обладающий антиишемической, фибрино литической и антиоксидантной а к т и в іностью. Т а б л и ц а 1 Влияние соединения I и препарата нитронг на показатели ишемического повреждения сердечной мышцы при экспериментальном инфаркте миокарДа Соединение ЛДГ-1 Контролі опыт ммоль/л Интактная группа Инфаркт + + нитронг изм, мкв т Контроль Опыт 0,36+0,05 1,52 + 0,12 0.87-v 0.02 -42,6 0,00 ± 0 , 0 1 216 ± 3 , 9 144+9,0 Инфаркт + Контроль соединение I Опыт 3,33±0,32 2,05+0,48 -38,4 185 ±21 152Ц4,8 изм, -33 -50 1685079 Т а 5 л и ц а 2 Влияние соединения 1 на показатели свертывания крови и фибринолиза при экспериментальном инфаркте миокарда Соединение усл.ед. Интактная группа животных Животные с мелкоочаг, инфарктом Стрєптодеказа + 61 + 8,0 293+15 100 100 483*60 1484 + 146 100 0,09±0,03 100 0,29X0,05 50 82 220+24 75 990 ± 162 67 0,18 ±0,08 200 53+ 2,1 87 250 +12 85 801,7 ±132 54 0,23 + 0,01 255 инфаркт Соединение I + инфаркт 241+ Ы) 53 ±5,0 Т а б л и ц а З Влияние соединения Т на перекисное окисление липидов и систему антнокг.идантной защиты Соединение Контроль, С Д усл.ед О % изм. мкмоль/гтк изм. ммоль/гтк изм, опыт Интактная группа 202,2*21,0 Инфаркт+ тока'зерол Контроль Опыт 77+11 Инфаркт+ соединение 7 Контроль Опыт 44,3+2,5 86,5 ±7,1 Редактор М.Самерханова ДК, 4,8510,74 + 30 * g • 1,1510,28 6,8610,8 6,37+0^98 2,14+0,72 1,99+0,88 3,24+0,82 2,56±0,9 Составитель Г.Коннова Техред М.Моргентал '" 0,96±0,02 ' 0,65+0,04 -7,0 -32,3 Корректор М.Демчик Заказ 3856/ДСП Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва,'ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101