Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат формулы

проявляющий гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность.

Текст

ЛЛЯ СЛУЖЕБНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ JK> СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТЖЕСНИХ РЕОПУБЛИН ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (19) SU,,,, 1410482 А1 (50 4 С 0 7 D 4 1 3 / 1 2 , А 6 1 к 3 1 / 4 1 , 3 1 / 5 3 5 // (С 0 7 D 4 1 3 / 1 2 , 2 4 9 : 1 2 , 295:18) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ "(21) 4167912/28-04 (22) 22.12.86 (71) Запорожский медицинский институт (72) И.А.Маэур, Е.Г.Кныш, В.Р.Стец, С.М,Дроговоэ, А.Н.Карамытев, Л.А»Порохняк, Т.Ф.СарОаш, Л.В.Лоэюк, В.П.Георгиевский, А,И.Гризодуб, В.А.Головкин и О.В.Дуева (53) 5 4 7 . 7 9 2 . 7 ' 8 6 7 . 4 . 0 3 ( 0 8 8 . 8 ) (56) Авторское свидетельство СССР * 1356419, кл. С 07 D 413/12, 13.03.86 Машковскнй М.Д. Лекарственные средс т в а . М.: Медицина, 1985, ч . 1,с;516. Там же, ч . 2, с . 138. Там же, ч . 2, с. 380. Там же, ч , 2 , с . 384. (54) М Р О И И З-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗООФ Л Н Й ЛИЛ-5-ТИОАІІЕТАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГЕПАТОЗАШИТНУЮ, РАНОЧАЖИВЛЯЩУЮ И ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности морфолиний З-метил-1,2,4-трнаэолил-'5-тиоацетата, имеющего гепатозящнтное, рянозаживляющее и противовирусное действие, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание активного в широком спектре и малотоксичного вещества указанного класса. Его синтез ведут нэ морфолина и З-метил-1,2,4—грназолил-5-тиоацетата в среде этанола. Выход 96%, т.шт. 149-150°С, брутто фла CaH-.N4.O3S, Эффективная раноэаживляющая доза ЭД^0 • 10 мг/кг', при дозе 25 мг/кг понижается активность АлАТ (тетрахлорметановое отравление) н обеспечивается 100%-ный эффект иницирования гриппозных вирусов при токсичности ЛД 5 0 - 1630 мг/кг (мышн, внутрибрюшинно). 5 табл. (Л С 00 го 26-88 1 И * ґ ^ Р Є Т Є КН Є Э 141048 2 ПТНПСИТСЯ К НОВЫМ б И О ЛОЇИЧРСКИ активным химическим соедиНГНИНч, т ИМРННП К Мпр^ОЛИННЙ 1-МЄТИ.П 1,2,4-триазолил-5-тиоацетату, прояв- , лякхнему г епа то за щи т кую, рано заживляющую и противовирусную активность. Указанное свойство позволяет использовать это соединеівде в медицине и ветеринарии, • )о Целью изобретения является выявление новых свойств в ряду производных 1, 2,4- гри.a Jола н создание соединения, сочетающего гелатоэащитное, ранозажнваяющее и противовирусное действие J5 при низкой токсичности. П р и м е р 1. Получение норфолиний 3-метил-1 , 2,4-триазолил-5-тио-г ацетата (соединение I ) . К кипящей смеси 3,44 г (2 ммоль) 20 3-метил-1,2,к-триалолші-Ь-тиоацитата и 15 мл этанола прибавляют 1,84 г (2 ммоль) морфолина, нагревают до пастворения, фильтруют, охлаждают, "^разевавшийся осадок отфнльтровыва- 25 ч^т, промывают эфиром и сушат. Получают 5,02 г (96%) вещества с т.гтл. 149-150°С. Белый кристаллический порошок, л е г к о растворим Б воле, растворим в спирте, не растворим в 30 эфире. Найдено, Z: С 4 1 , 6 , Н6,1, N 21,6; S 12,0. В ы ч и с л е н о , X: С 4 1 , 5 , Н 6 , 2 , V ?i,S, S 12,3. . К - с г . е к т р , с ; - - 1 : J 3 0 0 (N11); 1650 ICOG); 2500 (,+NH2). П р и м е р 2 . Изучение гепато ,_ понижал на 47,7% активность АлАТ в сыворотке крови затравленных тетрахлорметаном животных, т . е . эта доза соотьетст иоиала е г о 3/1,0 . Предлагаемое вещество и енлибор вводили в желудок за 2 ч до затравки животных и затем в течение всего п е риода интоксикации - один раз в д е н ь . Гепатоэащитные свойства соединения I и силибора оценивали по нормализации активности АлАТ в сыворотке крови Результаты исследований приведены в табл. 1. Из приведенных данных следует, что описываемое соединение обладает выраженной гепатозашитной активностью и может быть субстанцией для создания перспенктивного синтетического гепатозащитного препарата. Пример 3 . Ичучекие влияния соединения I на прочность послеоперационного рубца резаной раны кожи. Исследования проводили на белых крысах-самцах линии Вистар массой 180-200 г . После удаления волосяного покрова на спинке крысы кожу обрабатывали 70%-ным спиртом. На этом участке наносили линейную рану длиной 5 см на глубину до нижележащих мышц. Рану ушивали шелковыми швами с тщательной адаптацией к р а е в . Спустя 5 дней после снятия швов определяли прочность рубца методом ранотензиометрии,' прикладываемое усилие выражали в граммах. Раноэажнеляющую активность соединении І срашшііали с активностью ичвестного стимулятора регенерации метилурацила. ЗЗЩИТНОЙ акТИВНОСТИ СОеДИНеННЯ I, дд Для выявления эффективной дозы Гепатопротекторнъге свойства вещеЕД 50 и широты терапевтического дейстства определяли на 90 крысах массойвия (индекса) исследовали разные доэы 120-220 г . Для этого использовали мосоединения I н метилурацила, которые дельный гепатотоксин - тетрахлорметан. вводили внутрь один раз в неделю. Тетрахлорметан вводили крысам одно- 45 Результаты исследований приведены кратно внутригжелудпчно (50%-ный раств т а б л . 2. вор) по 1 мл на 100 г массы. Как видно из таблицы, прочность Предварительно устанавливали ЭД 5 о послеоперационного рубца нелеченных ,;ля СІУЄШІЧСІІИН 1 по активности марживотных (получивших адекватное колиhер ного фермента - аланинаминотрзнс- ,« чество физиологического раствора) феразы (ЛлАТ) , Активность последнего составляла 249118,9 г . р Р "і К О у В РЛ ИЧИ ТІ А ЄТ С Я II рИ ЦИТ ОЛИ З Є Г Є пл гоцитоБ. Д.-іиное вещество в дизе 22 мг/кг понижало активность АлАТ на 50% у затравленных тетрахлорметанo^f крыс. В качестве стандартного препарата служил отечественный гепатопротектор— силибор. Последний в дозе 25 мг/кг Соединение Т пгікл-ілло лучшее рянозаживлягощее действие в д о з е 10 мг/кг, увеличивая прочность послеоперационного рубца на 121? по сравнению с н е леченными животными. Метнлурацил у в е личивал прочность рубца только на 71% при эффективной дозе 100 м г / к г . . з О І ф ЄД ЄЛ ti HI! t t}.l SQ И I tip d ІІ Є H T И Ч Є CK ОГ О и н д е к с а с в и д е т е л ь с т в у е т о преимуществах описываемого с о е д и н е н и я по с р а в нению с метилурацилом как с р е д с т в а , с стимулирующего процессы заживления р а н , ч т о может быть и с п о л ь з о в а н о в практической медицине. соединение 1 в адекватных концентрациях выгодно отличается по активности, превосходя показатели ремантадина, в з я т о г о в к а ч е с т в е контроля. Результаты исследований приведены в табл. 3. П р и м е р 4 . Изучение п р о т и в о При изучении активности исследуевирусной а к т и в н о с т и с о е д и н е н и я I . (О мых соединений на модели гриппозной И с с л е д о в а н и е вирусингибирующей а к пневмонии отмечается сходное по нат и в н о с т и соединения I проводили на правленности д е й с т в и е . Это объясняетк у л ь т у р е к л е т о к куриных ф и б р о б л а с т о в ся положительным влиянием соединения в отношении вируса гриппа типа А и I на микроорганизм со стимуляцией в развивающихся куриньк эмбрионах, инН5 факторов защиты, снижением воспалифицнропаиммх ипрусом типа Л и A j . тельной реакции индукции интерферона Инфекционная а к т и в н о с т ь при этом с о с и т.п. тавляла 6 lg ТЦД j- c д л я к л е т о к к у р и Исходя из приведенных данных видных ф и б р о б л а с т о в и 6-7 l g ЗИД 5 в ( э м но, что соединение I заслуживает внибрион инфицирующая д о з а ) д л я к л е т о к 20 мания как потенциальный противогрипэмбрионов к у р . Соединение І в концентпозный препарат, обладающий вирусинрациях 1/4-1/10 от максимально п е р е гибирующим и вирусостатическим дейстносимых ( 2 5 0 , 0 - 1 0 0 , О ' м к г / м л ) вносили в вием. Сравнительное изучение соединеисследуемую систему ч е р е з 3 0 - 6 0 мин ния I на фоне противооспенного и анпосле заражения вирусом в д о з а х , вы- 25 тигерпетического препаратов показыэывающгас 100%-ный эффект инфицирования в а е т , что оно выгодно отличается от указанных м о д е л е й . сравниваемых агентов и может быть внедрено в медицинскую и ветеринарную Инкубацию вирусрепродуцирующей с и с практику. Препарат вводили по следуютемы проводили при 37°С на протяжении 4 8 ч . Опыты учитывали при с о о т в е т с т - і ЗО щей схеме: за 6, 12, 24 ч до заражения и спустя 6, 12, 24 ч после заравующих к о н т р о л я * по снижению инфекжения вирусом в д о з е , обеспечивающей ционных и гемаглютинационных т и т р о в 100% инфицирования. Испытаны различв и р у с а . Эффективность а н т и г р н п п о з н о ные концентрации препаратов. Критериго д е й с т в и я оценивали по с т е п е н и и н ями эффективности (при соблюдении согибнции репродукции вируса в и з у ч а е 35 ответствующих контролей) служили промых биологических системах по с р а в цент снижения инфицированности бнонению с а к т и в н о с т ь ю р е м а н т а д и н а , Кросистемы или отсутствие бляшек на х о ме т о г о , п р о в е д е н о испытание защитрионаллантоисной оболочке эмбрионов ного д е й с т в и я при г р и п п о з н о й п н е в м о нии, вызванной вирусом г р и п п а , а д а п - д« кур (ХАО). тированным к л е г о ч н о й ткани мышей. Результаты исследований приведеПрепараты вводили в т е р а п е в т и ч е с ны в табл. 4 . ких концентрациях п я т и к р а т н о , подкожП р и м е р 5, Определение токсич н о , с и н т е р в а л о м 24 ч , а также и н т е р ности соединения I . а н а з а л ь н о два р а з а в д е н ь , курс при ^5 ?том г о с т а илил 10 иыедомпн. О защитВеличины ЛД уо соединения определяном действии с в и д е т е л ь с т в о в а л и общее ли по методам Прозоровского Б . Б . на с о с т о я н и й мьпзей, симптомы инфекции белых мышах и Кербера на белых крыи с т е п е н ь выраженности пневмонии, и н сах. т е н с и в н о с т ь поражения л е г о ч н о й т к а н и . 50 Полученные результаты приведены Вирусингибирующее д е й с т в и е с о е д и в т а б л . 5, нения І в с и с т е м е к л е т о ч н о й культуры выражалось снижением выхода вируса гриппа A (WSN) на 3 , 3 1 g , а р е п р о д у к ция вируса штамм А (Англия) 4 2/72 и н - г и б и р о в а л а с ь на 4 1 g . В опытах на р а з - 55 вивающихся куриных эмбрионах о т м е ч е ны некоторые р а з л и ч и я в в и р у с о с т а т и ческом эффекте сравниваемых а г е н т о в : Таким образом, соединение I облад а е т низкой токсичностью, выраженным гепатотропным, ранозаживляющим и противовирусным действием и может быть использовано для создания л е к а р с т венного вещества, эффективного при 5 токсических и вирусчых поражениях*' г -ієни. • Формула 1410482 И и з о б р е т е н и я и проявляющий гепатозащитнутр, ранозаМорфолиний З-метил-1,2,4-триазоягнвляющую и противовирусную активлил-5-тноацетат формулы ность. * Т а б л и ц а ! Гепатозашнтная активность морфолиний З-мегнл-t,2,4-трназолил-5-тиоацетата (соединение I) Соадине- Доза, мг/кг ние Гелатозащнтная активность АлАТ, мкмолк/ч. мл Соединение I 2,6610,01 ' 25 54 2,57-2,75 3,2610,01 24 2,89-3,62 Интактные животные Понижение активности, X 1,37*0,14 100 1,12-1,62 Нелеченные животные 4,16+0,19 3,96-4,36 Силибор 25 ' 2,83+0,11 47,7 2,60-3,06 Mm* со«дия*ккя І m прочяосгь восл •«*•!>« two*» его * рубці ргзіяой Kdvsoft рамы CPWT иг/кг Доз», ї • вот еимі CTWrpma 5 дне*, г 249*18.9 Korrpon» Сс«сся«««(« I 551153 25,0 5I315A 5,0 246187 25,0 33O16U 50,0 374*78 too.o 426t28 200,0 41**39 « t e n t mm 324+4 1 10,0 3200 '.о •г/кг 254* Г5 J.3 10020 X ж жо«трап» * 121 71 1І79 32,5 98^5 Т а б л и ц а 3 Вирусингибирующее действие in ovo и химиотерапевткческий эффект in vivo соединения I J Соединение Штамм ни- Концентра- in ovo руса ция препараті, через мг/эмбри- 30 мин он после заражения через 60 мин после заражения Вирус Гриппа А 2,5 Ремантадин Контроль инфекции Соединение I Вирус гриппа А 5,0 0,001 20,0 5,5** 3,6 3,0 0 0 2 ,0 6,0 2• 5 степень защиты,! Р* степень защиты, % 200 J00 0,001 100 0,001 35 70111,7 0,001 21,9+9,34 0,1 0 0 0 0 0 200 100 , о, 001 100 0 ,001 35,0 61,9+11,3 о, 001 10,0*6,9 0 .50 0,05 0,001 Ремантадин интраназально подкожно 0,001 0,05 Соединение I i n vivo 100 ЛД$О Концентрация, мкг/кг • 0 6,0 ' 0,001 3,0 2,2 0,05 0,Э о» Контроль инфекции Контроль (интакт ные мыли) о еоо го 100 0,001 *Р - достоверность различия между показателями защиты группы опыта н контроля. * * - Разница логарифмов средних геометрических титров между опытами с препаратом и контролем (растворитель вместо препарата). ТНлщ 4 " Ср«»нит«лышА швлпяз ігротя во «ярусной активноети соецииеии* І • «вялого* i n v i v o ( 1 / 2 от НШС) а отновеюш ДНК-садефлжшсс «ярусов Пом эат ель эаарггы • * Соелктяке вирус осяоважда вярус щиЬекдао иного паркет o r p « « f r a после заражения До до заряжения паса* эар«жеяня 6 ч 12 ч 24 ч 6 ч 12.4 24 ч 6 ч 12 ч 24 ч 6 ч 12 ч 24 * 92,5 95,0 9в,0 86,6 82,0 82,0 75,0 78,0 85,0 75,0 72,0 56,0 0,001 0.001 0,001 О.ООТ 0,00» 0,001 0.0О1 0,001 0,001 0,001 0,001 0,01 №-квткл-*м- 6 7-, 8 тия-тмазогагвои-4 0,001 62,0 &4.0 5в,0 42,0 25,0 7Ї.0 »4,0 £0,0 67,0 52;О 39,0 0,001 0,001 0,001 0,01 0,10 0,001 0,001 0,01 . 0,001 e f oi 0,05 . Кетвсаюи 62,0 6в,0 73,0 60,0 55,0 40,0 69,0 75.0 77,0 • 56,0 52,0 4в,0 0,001 0,001 0.001 0,001 0,01 0,05 0 # 001 0,001 0,001 о,о: 0,01 Соедмяекие I П р ш н * ч « > к * . Кетяслзон - контроль ва «мівяеян* прстшооспвяшоА OJCTVBHOCTV, - контроль для «мявленші протквогероеткчвсжой « ж т і о с п оаяеываемого со** дхмхп. а 00 о M0482 12 Т а б л и ц а Острая токсичность соединения I . _•____ х ~ — _ - . _ _ _ _ _ _ _ ВиД животных Путь введения Мыши Внутрибрюшинно 1630 (1300-2000) мкг/кг Крысы Виутрижелудочно 10,0211,53 г/кг Внутримышечно 5,15+0,77 -" Внутрибрюшинно А,1+0,61 -" Внутривенно 6,89+0,17 -" • ЛД$о г/кг г/кг г/кг Редактор Н.Корченко Составитель З.Латыпова Техред М.Ходанич Корректор Э.Лончакова Заказ 639/ДСП Тираж 210 Подписное Б И П Государственного комитета СССР Н И И по" делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д , 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г . Ужгород, ул. Проектная, А

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate morpholinium exhibiting hepatoprotective, wound healing and antiviral activity

Автори англійською

Mazur Ivan Antonovych, Knysh Yevhen Hryhorovych, Stets Vitalii Romanovych, Drohovoz Svitlana Mefodiivna, Karamyshev Anatolii Mykolaiovych, Porozhniak Liudmyla Andriivna, Sarbash Tetiana Fedorivna, Loziuk Liubov Vasylivna, Heorhiievskyi Viktor Petrovych, Hryzodub Oleksandr Ivanovych, Holovkin Viacheslav Oleksandrovych, Duieva Olha Volodymirivna

Назва патенту російською

Морфолиний метил-1,2, 5-тиоацетат, который имеет гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность

Автори російською

Мазур Иван Антонович, Кныш Евгений Григорьевич, Стец Виталий Романович, Дроговоз Светлана Мефодиевна, Карамишев Анатолий Николаевич, Порожняк Людмила Андреевна, Сарбаш Татьяна Федоровна, Лозюк Любовь Васильевна, Георгиевский Виктор Петрович, Гризодуб Александр Иванович, Головкин Вячеслав Александрович, Дуева Ольга Владимировна

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/535, A61P 17/02, A61K 31/4196, A61P 31/12, C07D 413/12

Мітки: активність, морфоліній, має, ранозагоюваючу, 3-метил-1,2,4-тріазоліл-5-тіоацетат, гепатозахисну, противірусну

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/8-1988-morfolinijj-3-metil-124-triazolil-5-tioacetat-yakijj-maeh-gepatozakhisnu-ranozagoyuvayuchu-ta-protivirusnu-aktivnist.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Морфоліній 3-метил-1,2,4-тріазоліл-5-тіоацетат, який має гепатозахисну, ранозагоюваючу та противірусну активність</a>

Подібні патенти