Спосіб аміноалкілування сполук, що містять зв’язок гетероатом-гідрогеніум

1. Спосіб аміноалкілування сполук, що включає зв'язок гетероатом-гідрогеніум, що передбачає взаємодію їх з аміноалкілхлоридами, який відрізняється тим, що реакцію ведуть у двофазному 3 17744 4 b]indoles and indolo[2,3-b]-quinoxaline // наступному співвідношенні реагентів на 1 мольну Heterocycles. - 2001. - Vol.55, №5. - P.925-940], частку сполуки, що містить зв'язок гетероатомтощо. гідрогеніум, моль. ч.: Сполуки, що містять у своїй структурі N,Nгідрохлорид діалкіламіно- - 1.5-6.0 на кожний дизаміщенний аміноетильний фрагмент, займають алкілхлориду атом гідрогеніуму, чільне місце серед лікарських препаратів. Звичайщо заміщується; ним методом їхнього одержання є аміноалкілуванхлороорганічний розчиння субстрату, що містить фенольні гідроксильні ник - не менше за 6; групи, гетероциклічний атом азоту, тощо. вода - 15-30; Ця реакція проводиться в присутності таких калію карбонат - 3-10. основ, як гідриди, алкоголяти або безводні гідрокЯк хлорорганічний розчинник використовують, сиди лужних металів у середовищі різних абсолюнаприклад, хлороформ, або дихлорометан, або тних органічних розчинників [Burke Н.М., Joullie хлоробензол, або дихлороетан, тощо М.М. New synthetic routes to tilorone dihydrochloride Заявлений спосіб дозволяє одержати сполуки and some of its analogues. // J. Med. Chem.. - 1978. загальної формули Vol.21, №10. - P.1084 – 1086] або суміші органічних X(CH2CH2Z)q розчинників з концентрованими водяними розчиде нами лугів. В останньому випадку часто викорисq=l,2; товують каталізатори, у якості яких найбільшою Х - фенол, дифенол, тіофенол, гетероцикл, а популярністю користуються краун-етери й солі саме: чотирьохзаміщениного амонію [Литвинова Л.А., O Андронати С.А., Лемпарт Г.В., Димитришук Г.В., Денисенко Р.В., Беленькая И.А., Ляхов С.А., ЯсинN O ская О.Г. 3,6 - Дизамещенные флуореноны-9 и их N противовирусная активность // Хим.-фарм. журн. O O; ; 1983. - Т.17, №10. - С.1177-1180]. У більшості виO O N O падків реакція проводиться при нагріванні, часто N при кип'ятінні реакційної суміші. Найближчим до способу, що заявляється, є O ; ; спосіб аміноалкілування 2,7-діоксифлуорено-ну-9 N O дією надлишку 2-(діетиламіно)етилхлориду в присутності гідроксиду калію та тетрабутіл-амонію Br N іодиду у водно-толуольній суміші при 80 С протяO A гом 3 годин [Редер А.С., Андронаті С.А., Варава Т.А., Єрко O.K., Литвинова Л.О., Лук'яненко М.Г., B Мальцев Г.В. Спосіб одержання 2,7-біс-[2; ; (діетиламіно)етокси]флуоренона-9 дігідрохлориду O // Патент України на винахід №41432 МПК 7 O O С07С225/18, С07С221/00, 17.09,2001]. 2 1 Даний спосіб обрано найближчим аналогом. Z= R N R , Але, як найближчий аналог, так і перелічені аналоги мають такі недоліки: m - застосування легкозаймистих органічних роQ N n зчинників; або - використання основ чутливих до вологи й вуде R1, R2=СрН2р+1(р=1-6); m, n=2, 3 (усі однакоглекислого газу, що міститься у повітрі; ві, або різні); - нестійкість органічних субстратів при нагріА, В = Н, О, F, Сl, Вr, І, (однакові, або різні); ванні й у сильно лужному середовищі; Реакцію ведуть за схемою: - застосування каталізаторів, відділення яких CH CH від продуктів реакції вимагає, найчастіше, додатCH + _ HN Cl Cl ; K CO кові витрати праці. CH N XH X Таким чином, розробка зручних, ефективних, CHCl /H O q м'яких і безпечних методів аміноалкілування усе -KCl, - KHCO ще залишається актуальним завданням. Новим у корисній моделі є застосування у В основу корисної моделі поставлено задачу двофазному середовищі водяного розчину карборозробити м'який, універсальний і ефективний нату калію при проведенні реакції при кімнатній спосіб аміноалкілування органічних субстратів, що температурі. містять гетероатом із приєднаним до нього атомом Застосування менших чим зазначене кількосгідрогену (далі - субстрату). тей гідрохлориду діалкіламіноалкілхлориду й/або Поставлена задача вирішена в способі амінокалію карбонату призводить до зменшення виходу алкілування сполук, що містять зв'язок гетероапродукту реакції. Застосування більших чим затом-гідрогеніум, що передбачає взаємодію субзначене кількостей цих реагентів призводить до страту з аміноалкілхлоридами тим, що реакцію утруднень при виділенні продукту. Застосування ведуть у двофазному середовищі при кімнатній карбонату натрію замість карбонату калію призвотемпературі, в суміші хлорорганічного розчинника, дить до катастрофічного зменшення виходів пронасиченого водного розчину карбонату калію при дуктів реакції. 3 3 3 2 3 3 q 3 2 3 5 17744 6 Спосіб, що заявляється, ілюструється наступ3-[2-(Діетиламіно)етил]-3Н-бензо[е]індол-1,2ними прикладами. діон. Синтез проводили як описано у прикладі 1, Приклад 1. виходячи із 1.47г (0.01моль). Вихід 1.92г (78%). 2,2-{4-[2-(діетиламіно)етокси]феніл}пропан. C18H20N2O2; M.W. 296.37. Т пл. = 105-106 С. МасСинтез проводили як описано у прикладі 1, вихоспектр - m/z (I, %): 296 (2) – M+ 86 (100). дячи із 3.424г (0.015моль) 2,2'-[4,4'Приклад 6. дифенілол]пропану. Вихід 3.83г (60%). C27H42N2O2; 6-Бромо-1-[2-(диетиламіно)етил]-4-феніл-3M.W. 426.65. Тпл. 156-157°С (гидрохлорид). Маспіперидин-1-іл-1Н-хінолін-2-он. Синтез проводили спектр - m/z (I, %): 426 (2) – M+ 340 (11); 254 (4); як описано у прикладі 1, виходячи із 0.383г 356 (11); 134 (75); 86 (100). (0.001моль). Вихід 0.482г (100%). C20H19BrN2O; Приклад 2. M.W. 383.29. Т пл. = 187-188 С. 1,4-Біс-[2-(діетиламіно)етокси] бензол. Синтез Приклад 7. проводили як описано у прикладі 1 (але через реа2,7-Біс-[2-(діетиламіно)етокси]флуоренон-9. кційну суміш пропускали аргон), виходячи із 1.1г Синтез проводили як описано у прикладі 1, вихо(0.01моль) гидрохінону. Вихід 2.31г (75%). дячи із 2.12г (0.01моль) 2,7-діоксифлуоренону. C18H32N2O2; M.W. 308.47. Тпл. 220-221 С (гидрохВихід 3.7г (90%). C25H34N2O3; M.W. 410.56. Тпл. 42лорид). Мас-спектр - m/z (1,%): 308 (3) – М+ 222 43 С. (8); 208 (11); 108 (85); 86 (100). Приклад 8. Приклад 3. 2,7-Біс-[2-(діетиламіно)етокси]флуоренон-9. 1,3-Біс-[2-(діетиламіно)етокси]бензол. Синтез Синтез проводили як описано у прикладі 1, вихопроводили як описано у прикладі 1(але через реадячи із 2.12г (0.01моль) 2,7-діоксифлуоренону, але кційну суміш пропускали аргон), виходячи із 5.5г замість карбонату калію використовували карбо(0.05моль) резорцину. Вихід 12.32г (80%). нат натрію у кількості 6.36г (0.06моль). Вихід C18H32N2O2; M.W. 308.47. Тпл. 80-81 С (гидрохло0.410г (10%). C25H34N2O3; M.W. 410.56. Тпл. 42рид). Мас-спектр - m/z (I, %): 308 (5) – M+ 234 (5); 43 С. 222 (22); 208 (3); 133 (18); 108 (17); 86 (100). Таким чином, із наведених прикладів виплиПриклад 4. ває, що запропонований спосіб аміноалкілювання 1-(2-Діетиламіно-етил)-1Н-індол-2,3-діон. Синсубстратів, що містять зв'язок гетероатомтез проводили як описано у прикладі 1, виходячи із гідрогеніум є високоефективним та може бути ви10г (0.068моль) ізатину. Вихід 15.4г (92%). користаний для широкої низки сполук. С14Н18N2O2; M.W. 246.31. Т пл.=25-26 С. Масспектр - m/z (I, %): 246 (2) – М+; 86 (100). Приклад 5. Комп’ютерна верстка М. Мацело Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601