3-ціан-5,4′-біпіридін-1′-оксиди та їх фізіологічно сумісні солі приєднання кислот, які мають кардіотонічну та судинорозширювальну активність

Изобретение относится к 3-циан-5,4'бипиридин-1'-оксидам, общей формулы где R - обозначает амино, C1-4-моноалкиламино, C1-4-диалкиламино, амино-C1-4-алкиламино, ди/C1-4-алкил/-амино-C1-4-алкиламино, морфолиноC1-4-алкиламино, окси-C2-4-алкиламино, ди-/оксиC2-4-алкил/-амино, C1-4-алкокси-C2-4-алкиламино, морфолино, C1-4-алкокси, -окси-C2-4-алкокси, диокси-C3-4-алкокси, C1-4-алкокси-C2-4алкоксигруппу или хлор и их физиологически совместимым солям присоединения кислот, обладающие кардиотонической и сосудорасширяющей активностью. Известен кардиотоника-Милринова [1]. Однако его активность недостаточно высока (см. пример 12). Целью изобретения является создание новых производных пиридина, обладающих более высокой активностью и низкой токсичностью. Поставленная цель достигается соединениями формулы I. Соединения формулы I получают следующим образом: а) 3-циан-5,4'-бипиридины общей формулы: где R имеет вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с пригодными для получения пиридин-N-оксидов реагентами, предпочтительно с надкислотами или пероксидом водорода, либо б) 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксиды, общей формулы: вводят во взаимодействие с соединением общей формулы IV: где R - имеет вышеуказанное значение, и полученные соединения общей формулы I, в желаемом случае, с помощью физиологически совместимых неорганических или органических кислот переводят в соли присоединения кислот. Предпочтительный вариант а) осуществления изобретения состоит в том, что процесс ведут в присутствии инертного органического растворителя, как ледяная уксусная кислота или хлороформ, и при температурах 10 - 100°C, предпочтительно 10 60°C, причем может быть предпочтительным более полное осуществление взаимодействия за счет дальнейшего нагревания, например, до 70 100°C. В качестве надкислот, которые пригодны для осуществления способа согласно а), являются надуксусная кислота, надмуравьиная кислота, надбензойная кислота, м-хлор-надбензойная кислота или надфталевая кислота. Предпочтительный вариант б) осуществления изобретения состоит в том, что процесс ведут в инертных органических растворителях, как третичные амины, пиридин, метилгликоль, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или смеси этих растворителей, или в избытке используемых аминов. Если взаимодействие осуществляется, согласно способу б), в инертных органических растворителях, то особый вариант осуществления изобретения состоит в том, что взаимодействие осуществляется в присутствии акцепторов кислот, как KOH, NaOH или KaCO3. Изобретение поясняется подробнее следующими ниже примерами осуществления. Пример 1. 3-циан-2-морфолино-5,4'бипиридин-1-оксид. К раствору 1,3г 3-циан-2-морфолино-5(пиридил-4)-пиридина в 20мл хлороформа при перемешивании и при комнатной температуре добавляют 1,1н м-хлор-надбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 48 часов при комнатной температуре. Затем экстрагируют раствором бикарбоната и хлороформную фазу концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с водой, отсасывают, высушивают при 110°C и перекристаллизуют из смеси изопропанола с этанолом. Выход: 1,0г (73%) от теории, Т.пл. 233 235°C. Пример 2. 3-циан-2-морфолино-5,4'бипиридин-1'-оксид. Смесь из 10г 2-хлор-3-циано-5,4'-бипиридин1'-оксида и 40мл морфолина нагревают 10 минут при 70 - 80°C. Затем концентрируют в вакууме при температуре бани 80°C досуха, собирают остаток, промывают тщательно водой и высушивают при 110°C. Этот продукт кипятят вместе со 150мл дихлорметана в течение часа с обратным холодильником, отсасывают, суша т при 110°C и перекристаллизуют из н-бутилацетата. Выход: 9,27г (75% от теории). Т.пл. 234 236°C. Пример 3. 2-циан-2-морфолино-5,4'бипиридин-1'-оксидгидрохлорид. 1г 3-циан-2-морфолин-5,4'-бипиридин-1'оксида растворяют в 5мл 2Н HCl и раствор при охлаждении смешивают с изопропанолом и эфиром, отсасывают и высушивают при 100°C. Выход: 0,9г (79,8% от теории). Т.пл. 222 223°C. Пример 4. 3-циан-2-/3-диэтиламино-1пропиламино/-5,4'-бипиридин-1'-оксид. В течение 4 часов кипятят с обратным холодильником смесь из 1г 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксида и 1,35г 3-диэтиламино-1-пропиламина в 50мл этанола. Затем концентрируют реакционную смесь в вакууме и кристаллизуют остающееся масло сначала из смеси этанола с диэтиловым эфиром и затем перекристаллизуют полученные при этом кристаллы из метанола. Выход: 1,3г (90,9% от теории). Т.пл. 132 133°C. Пример 5. 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'оксид. Смесь из 32,3г 2-хлор-3-циан-5-/пиридил-4/пиридина и 245мл ледяной уксусной кислоты нагревают на водяной бане при перемешивании при температуре 70°C и осторожно прикапывают 42мл 40% - ной надуксусной кислоты. Образуется светло-желтый прозрачный раствор. После прикапывания температуру водяной бани повышают до 80°C при непрерывном перемешивании. Затем за интервал 1час прикапывают еще раз 25мп 40% - ной надуксусной кислоты порциями по 5мл (5 ´ 5мл) в смесь. Спустя 6 часов реакционную смесь встряхивают со льдом. Осадок отсасывают, интенсивно промывают водой, затем осадок кипятят с обратным холодильником в 500мл этанола, отсасывают и высушивают. Выход: 33г (95% от теории), т.пл. 261 - 263°C. Пример 6. 3-циан-2-диметиламино-5,4'бипиридин-1'-оксид. 3г 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксида и 3г N,N-диметиламмоний-N,N-диметилкарбамата в 50мл диметилформамида нагревают 2 часа на кипящей водяной бане. Затем охлаждают и после стояния в течение ночи в холодильнике отсасывают образовавшийся кристаллический осадок, перекристаллизуют его из диметилформамида и высушивают при 110°C. Выход: 2,9г (93,2% от теории). Т.пл. 282 284°C. Пример 7. 3-циан-2-/оксиэтиламино/-5,4'бипиридин-1'-оксид. 5г 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксида и 8мл этаноламина кипятят с обратным холодильником в 50мл этанола в течение 4 - х часов. После концентрирования смеси в вакууме остаток обрабатывают водой; отсасывают, промывают водой, высушивают при 110°C и перекристаллизуют из смеси этанола с ледяной уксусной кислотой при добавке активированного угля. Вы ход: 4,5г (81,3% от теории). Т.пл. 229 231°C. Пример 8. Гидрат 3-циан-2-/3оксипропиламино/-5,4'-бипиридин-1'-оксида. Аналогично примеру, из 5г 2-хлор-3-циан-5,4'бипиридин-1'-оксида и 8мл 3-аминопропанола-/1/ и перекристаллизации из этанола с водой получают целевое соединение. Выход: 4,87г (78,4% от теории). Т.пл. 141 - 143°C. Пример 9. 3-циан-2-морфолино-5,4'бипиридин-1'-оксидметансульфонат. 0,3г 3-циан-2-морфолино-5,4'-бипиридин-1'оксида при нагревании растворяют в ацетоне, оставляют охлаждаться, раствор смешивают с 0,1мл метансульфокислоты, концентрируют в вакууме на ротационном испарителе, растворяют маслянистый остаток в ацетоне и раствор смешивают с эфиром вплоть до кристаллизации, охлаждают, отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и высушивают. Выход: 0,3г (74,0% от теории). Т.пл. 151 - 154°C. Пример 10. 3-циан-2-/2,3-диоксипропокси/5,4'-дипиридин-1'-оксид. 300мг KOH растворяют при нагревании в 15мл глицерина, затем добавляют 1г 2-хлор-3циан-5,4'-бипиридин-1'-оксида, перемешивают 3 часа при 80 - 90°C, оставляют охлаждаться, смешивают с водой и полученный осадок отсасывают. Выход: 2г (89,5% теории). Т.пл. 194 196°C. Пример 11. Изолированное, спонтанно бьющееся предсердие морской свинки. Замещенные 3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксиды обладают отчетливым и зависящим от концентрации положительным инотропным действием. Например, соединения примеров 1, 4 и 8 показывают 30% - ное увеличение инотропии при концентрациях 2,9 ´ 10-5, 4,3 ´ 10-4, соответственно, 3,1 ´ 10-4моль/л. Поразительны незначительные влияния частоты. Соединения примера 4 показывает даже отрицательную хронотропию, что можно рассматривать как особенно выгодное. Положительное инотропное действие Амриона, для сравнения, находится при ЭД30 в области 7,6 ´ 10-4моль/л. 1'-оксид милринона при концентрациях 1,0 ´ 10-5, 1,0 ´ 10-4 соответственно, 1,0 ´ 10-3моль/л показывает повышение инотропии лишь 2,9%, 8,4%, соответственно 6,5%. Острая токсичность на крысах (LD50) для соединений по примеру 1 составляет 2,1 ´ 103 мол/кг = 583мг/кг. Для известного кардиотоника Милринона значение LD50 р.о. составляет 99мг/кг для самца крысы и 135мг/кг для самки крысы. Пример 12. Наркотизированная собака, внутривенно. Под влиянием замещенных 3-циан-5,4'бипиридин-1'-оксидов наблюдается зависящее от дозы отчетливое повышение силы сокращения сердца, а также значительное снижение общего периферического сопротивления. Так, например, соединения примеров 1 и 8 показывают 50% - ное повышение параметра сократимости dp/dtmax при дозе 1,56 ´ 10-7, соответственно 8,9 ´ 10-6моль/кг. Соединение примера 1 показывает 10% - ное понижение диастолического кровяного давления при дозе 3 ´ 10-6моль/кг. Взятое для сравнения стандартное фармакологическое средство Амринон, в противоположность этому, показывает положительное инотропное действие с ЭД50 = 6,1 ´ 10-6моль/кг. ЭД30 соединения 3-циан-2морфолино-5-(пиридил-4)-пиридина на этой модели составляет 1,6 ´ 10-6моль/кг. 1'-оксид Милринона при дозах 4,4 ´ 10-7, 2,2 ´ -6 10 , соответственно, 2,2 ´ 10-5моль/кг показывает лишь повышение параметра сократимости dp/dtmax = 4%, 17%, соответственно, 39%. Пример 13. Наркотизированная карликовая свинья, внутривенно. Исследование проводилось на 6 самцах карликовых свиней (Mini-Lewe) среднего веса 50кг. Животных торакотомировали при N2O-O2 дыхании (3 : 1) и мышечной релаксации (d тубокурарин). Кровяное давление в Aorta oscendens измеряли с помощью Transducer, а давление в левом желудочке сердца (ZVP)с помощью обычного манометра. Из LVP сигнала через интегратор определяли объем сердце-удар (биение). Некоторые из 2-замещенных 3-циан-5,4'бипиридин-1'-оксидов формулы I на этой модели показывают сильное и зависящее от дозы повышение сократимости сердца (dp/dtmax), а также частично значительное снижение общего периферического сопротивления. Так, например, в случае соединения примера 1 при дозе 2,8 ´ 107 моль/кг найдено 50% - ное повышение параметра сократимости dp/dtmax. В противоположность этому, под действием Амринона или Милринона параметр сократимости dp/dtmax на этой модели незначительно зависит от дозы и только вплоть до максимального значения 31,4%, соответственно, 40,8%, достигает при дозе 8,5 ´ 10-6моль/кг.